Журнал «Здоровье ребенка» 5(8) 2007

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура довольно часто является причиной развития геморрагического синдрома у детей и подростков. И педиатру в короткие сроки необходимо найти ответ на вопросы: почему он возник? Каков механизм его развития? И главный вопрос: что делать?

В предыдущей лекции мы попытались ответить на вопросы, почему возникает и как развивается геморрагический синдром. В этой лекции нам предстоит решить главный вопрос — что делать?

В терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) или болезни Верльгофа, как и других тромбоцитопений, необходимо соблюдение ряда принципов:

— госпитализация всех больных с геморрагическим синдромом независимо от степени его выраженности или количества тромбоцитов;

— выбор адекватного метода транспортировки больного в ЛПУ (санитарный транспорт, горизонтальное положение), так как при количестве тромбоцитов менее 30 х 10⁹/л (критический уровень) могут развиться спонтанные кровоизлияния и угрожающие жизни кровотечения;

— соблюдение строгого постельного режима до стойкого купирования геморрагического синдрома, в дальнейшем режим предусматривает ограничение травмирующих игр и занятий;

— верификация диагноза;

— строго дифференцированный, индивидуальный подход;

— этиотропная терапия при выявлении этиологически значимого агента.

Терапия идиопатической тромбоцитопенической пурпуры предусматривает 3 этапа:

— консервативный;

— оперативный;

— применение цитостатиков (терапия отчаяния).

Первый этап (консервативный)

Одной из основных задач терапии ИТП является купирование геморрагического синдрома (в том числе и его последствий), довольно часто представляющего угрозу для жизни больного. Купирование геморрагического синдрома, развивающегося при ИТП, проводится в соответствии с теми же принципами, что и при тромбоцитопениях другого генеза. Это достигается с помощью применения гемостатических препаратов:

— ангиопротекторов: 12,5% раствор дицинона (этамзилата натрия) по 1,0–2,0 мл 2–4 раза в/в, в/м либо по 0,5 г 4–6 раз в сутки внутрь; 0,025% раствор адроксона 1,0–2,0 мл 1–2 раза в/м или п/к. Гемостатический эффект этих препаратов связан с уменьшением проницаемости мелких сосудов и капилляров, усилением тромбоцитарно-сосудистой реакции, остановкой кровотечения из мелких и мельчайших сосудов;

— ингибиторов фибринолиза: 5% раствор эпсилон-аминокапроновой кислоты (АКК) в дозе 100–200 мг/кг в/в капельно (у новорожденных 0,05 г/кг в сутки в/в капельно 1 раз в сутки), при остановке кровотечения переход на пероральный прием по 0,1–0,2 г/кг/сут. за 3–4–8 приемов; парааминобензойной кислоты (памба) по 50–100 мг в/в или в тех же дозах внутрь 2–3 раза в сутки. Фармакодинамика ингибиторов фибринолиза заключается в подавлении плазминогена, плазмина, активации фактора XII, кининовой системы. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов. Эти же препараты можно применять местно для остановки наружных кровотечений. Помимо них с этой же целью используют гемостатическую губку, тромбин, фибриноген, криотерапию и т.д.;

— метаболических препаратов: лития карбонат по 0,025–0,3 г внутрь 3 раза в день (7 дней), рибоксин по 0,05–0,2 г 2–3 раза в день (2–3 недели), АТФ со жженой магнезией.

В зависимости от локализации кровотечения лечебная тактика имеет свои особенности:

— при носовом кровотечении в носовые ходы закапывают по 3–5 капель в каждую ноздрю каждые 3–5 мин раствор тромбина и адроксона в эпсилон-аминокапроновой кислоте (20 мг тромбина растворяют в 50 мл 5% раствора АКК и добавляют 2 мл 0,025% раствора адроксона). Можно чередовать закапывание предыдущего раствора с закапыванием сосудосуживающих препаратов (1% эфедрина, разведение адреналина 1 : 10 000). Допускается чередование тампонов с указанной ранее гемостатической смесью в передний носовой ход с тампонами с 1–5% раствором феракрила, гемостатической губкой, фибриновой пленкой. Следует помнить, что передняя тампонада носовых ходов должна быть рыхлой, а задняя противопоказана. Тампоны ставятся в носовые ходы не более чем на 24 часа, при невозможности их замены необходимо назначение антибиотиков с профилактической целью;

— при желудочно-кишечном кровотечении рекомендуется применение охлажденной механически и химически щадящей пищи (стол № 5а), назначается внутрь 50 мл охлажденного 5% раствора эпсилон-аминокапроновой кислоты с добавлением 1 мл 0,025% раствора адроксона и тромбина: по 1 чайной либо столовой ложке 4–6 раз в сутки;

— при маточном кровотечении назначаются средства, усиливающие сократительную способность матки: прегнин по 0,01 г 2 раза в сутки под язык; при нарушении гормонального фона — эстрогены: 0,05% раствор фолликулина по 1,0 мл 1 раз в день в/м или 1% раствор прогестерона по 1,0 мл 1 раз в день в/м.

Следует помнить, что переливание тромбоконцентрата при иммунных тромбоцитопениях противопоказано, так как его использование может усугубить разрушение кровяных пластинок за счет избыточного образования антител. При ИТП к переливанию тромбоцитарной массы прибегают только лишь при жизнеугрожающих кровотечениях.

Этиотропная терапия применяется при выявлении лабораторных маркеров того или иного возбудителя. Внедрение современных иммунологических методов дает возможность выявить этиологически значимых в развитии ИТП возбудителей, и прежде всего цитомегаловирус. В связи с этим целесообразно применение специфических противовирусных препаратов, таких как цимевен, цитотект и др. Включение этих медикаментозных средств в комплекс лечения больных позволяет прервать течение довольно упорных форм этого заболевания.

Патогенетическая терапия направлена на ликвидацию иммунного процесса, что достигается как путем применения традиционных подходов (гормональная терапия), так и использованием современных методов.

В последние годы произведен пересмотр доз глюкокортикоидов при ИТП. Как показал опыт, длительное лечение заболевания в дозе 1 мг/кг/сут. способствует хронизации процесса и ведет к торможению тромбоцитопоэза в костном мозге. Глюкокортикоиды, как малые иммунодепрессанты, назначаются в стартовой дозе 2,0 мг/кг массы тела в сутки внутрь в пересчете на преднизолон, которому и отдается предпочтение. Однако в тяжелых случаях эта доза может оказаться недостаточной, поэтому с целью повышения эффективности лечения в настоящее время отмечается тенденция к увеличению доз преднизолона. Дозы в этих случаях повышают до 4–8 мг/кг/сут. внутрь в течение недели с последующим их снижением. Эффект терапии обычно проявляется в первые дни лечения. Вначале исчезает геморрагический синдром, затем начинается увеличение числа тромбоцитов. Первые порции тромбоцитов почти целиком уходят на «подкормку» эндотелия. Гормональную терапию даже при относительно быстром эффекте рекомендуется проводить в исходной дозе в течение 3–4 недель с последующим постепенным снижением (каждые 5–7 дней по 5 мг) до полной отмены. Однако отмена глюкокортикоидов у части больных приводит к снижению числа кровяных пластинок.

Существуют и другие схемы лечения глюкокортикоидами. При отсутствии эффекта от лечения преднизолоном применяют дексаметазон (0,6 мг/кг/сут. в течение 4 дней каждые 28 дней) прерывистыми курсами (можно провести до 6 таких курсов) с исследованием тромбоцитов на 5, 18, 28-й день от начала лечения.

Длительность лечения кортикостероидами не должна превышать 1 мес. Многомесячное применение глюкокортикоидов неэффективно и приводит к осложнениям: гипокалиемии, артериальной гипертензии, образованию стероидных язв, повышению уровня сахара в крови (риск развития стероидного диабета), гнойно-септическим осложнениям, остеопорозу, формированию «кушингоида», синдрома отмены и др.

Современные направления лечения ИТП на первом этапе сводятся к внутривенному введению иммуноглобулина (ВВИГ), назначению антирезус-D-сыворотки (анти-D-иммуноглобулина), применению интерферон-альфа-2.

ВВИГ — препарат нормального полиспецифического IgG, полученного из пула сывороток нескольких тысяч доноров, с таким же распределением по субклассам, как и в нормальной сыворотке, и периодом полувыведения около 3 недель. Механизм действия ВВИГ основан на подавлении активности антитромбоцитарных антител. Положительный эффект иммуноглобулинов обусловлен блокадой Fc-рецепторов макрофагов, что уменьшает опсонизацию тромбоцитов и предотвращает их разрушение в кровеносном русле. Он также модулирует иммунный ответ путем усиления функции Т-клеток-супрессоров. ВВИГ назначается по схеме 0,4 г/кг в течение 5 дней ежедневно либо 1 г/кг в течение 2 дней.

Важным преимуществом ВВИГ в сравнении с глюкокортикоидами является его эффективность при использовании в ургентных ситуациях, развивающихся при ИТП. Применение ВВИГ позволяет быстро повысить уровень тромбоцитов в крови и тем самым снять угрозу такого опасного осложнения, как внутричерепное кровоизлияние, а также срочно подготовить больного к спленэктомии, остающейся одним из наиболее мощных средств лечения ИТП. Эффект при применении ВВИГ достигается значительно быстрее (через 24–48 часов), чем при использовании глюкокортикоидов. У подавляющего большинства больных, получающих ВВИГ, начиная со 2-го дня, количество тромбоцитов повышается, достигая максимума на 4–11-й день, одновременно прекращается геморрагический синдром. Однако эффект этот кратковременный и длится лишь 3–4 недели. После завершения инфузий ВВИГ число тромбоцитов обычно постепенно снижается, но некоторое время держится на гемостатическом уровне. Тот же результат наблюдается при повторных инфузиях. Возможны повторные курсы введения иммуноглобулина, их сочетание с преднизолоном. 

В целом применение иммуноглобулина приводит к повышению количества тромбоцитов у 75 % пациентов, более чем у половины из них число кровяных пластинок достигает нормальных цифр. Стойкая клинико-гематологическая ремиссия после 1-го курса лечения отмечается у 25–30 % больных.

Аутоиммунная форма ИТП, особенно при тяжелом ее течении, часто является показанием к применению высоких доз ВВИГ. Основной целью при этом является подавление активности антитромбоцитарных антител, снижение уровня тромбоцитассоциированного IgG, ингибирование макрофагальной деятельности клеток ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Все это имеет особое значение при рефрактерности ИТП к терапии кортикостероидами.

Внутривенное введение больших доз иммуноглобулина при лечении больных аутоиммунной формой ИТП успешно применяется в процессе подготовки к различным плановым операциям, в частности перед спленэктомией. В этих случаях назначают по 0,6 г/кг ежедневно в течение 3 дней, что приводит к росту числа тромбоцитов, после чего выполняется операция. Такая подготовка резко снижает риск проведения спленэктомии. Серьезных побочных явлений или осложнений даже при таких дозах, как правило, не наблюдается. Однако следует помнить о возможности развития побочных эффектов, вызываемых иммуноглобулином: головной боли, тошноте, повышении температуры тела, аллергических реакциях.

Несмотря на высокую эффективность рассматриваемого метода лечения, препятствием к более широкому его применению является высокая стоимость препарата. Лекарственные формы иммуноглобулина для внутривенного введения, выпускаемые в разных странах и разными фирмами, принципиально однотипны по своему действию, но имеют различные названия: Gamma-Venin (Германия), Sandoglobulin (Швейцария), Veinoglobuline (Франция), Gammonativ (Швеция), Polyglobin (США), Пентаглобин (Россия).

Из блокаторов клеток РЭС наряду с ВВИГ, применение которого предпочтительнее в угрожающих жизни ситуациях, в лечении больных с ИТП применяется анти-D-иммуноглобулин, использующийся в акушерской практике для профилактики гемолитической болезни новорожденных. Анти-D-иммуноглобулин представляет собой стерильную лиофильно высушенную фракцию IgG, содержащую антитела к Rh (D).

Терапия анти-D-иммуноглобулином — новый метод лечения тромбоцитопений, базирующийся на конкуренции кровяных пластинок с эритроцитами. Известно, что как эритроциты, так и тромбоциты секвестрируются в системе фагоцитирующих макрофагов. Под действием анти-D-иммуноглобулина эритроциты больного активируются и интенсивно разрушаются. Секвестрация же тромбоцитов не происходит, так как макрофаги перегружены активированными эритроцитами. Это приводит к невостребованности кровяных пластинок. Последние остаются циркулировать в крови, что удлиняет продолжительность их жизни и приводит соответственно к увеличению численности тромбоцитов, так как костный мозг находится в состоянии гиперплазии. Сведения об эффективности этого метода противоречивы. В наблюдениях, где отмечался неполный и кратковременный эффект, применялись малые дозы препарата (10 мкг/кг). Оптимальной же признана курсовая доза 50 мкг/кг, причем допускается как однократное в/в введение всей дозы, так и дробное (в/в или в/м) в течение 2–5 дней. Терапия анти-D-иммуноглобулином позволяет достичь полного гематологического ответа у 72 % детей с аутоиммунной формой ИТП. Считается, что повторные введения препарата не менее эффективны, чем первое. Основным побочным эффектом применения анти-D-иммуноглобулина является транзиторная гемолитическая анемия.

В последние годы в терапии больных со стероидорезистентной ИТП успешное применение находит иммунокорригирующая терапия препаратами интерферона. Как известно, при ИТП, помимо активации клеточного звена иммунитета и усиления процессов антителобразования, развивается дефицит продукции как α-, так и γ- интерферона. С этой целью используется интерферон-альфа-2, являющийся активным физиологическим регулятором, в дозе 1 500 000–3 000 000 МЕ 3 раза в неделю п/к или в/м в течение 4 и более недель в зависимости от получаемого эффекта. И хотя механизм действия препарата при ИТП остается пока неясным, очевиден его ингибирующий эффект на продукцию иммуноглобулинов В-клетками за счет уничтожения излишков популяции клональных лимфоцитов, вовлеченных в выработку аутоантител. 

Оценка эффективности первого этапа терапии проводится через 3–6 месяцев после назначения лечения. В тех случаях, когда эффект неполный или нестабильный (а он отсутствует в 10–15 % случаев), возникает необходимость решения вопроса о показанности 2-го (оперативного) этапа лечения.

Второй этап (оперативный)

Второй этап терапии ИТП предусматривает проведение спленэктомии. Удаление селезенки — паллиативный метод, обеспечивающий продление жизни тромбоцитов за счет устранения органа, являющегося местом их разрушения, а также выработки антитромбоцитарных антител. Показаниями к спленэктомии являются:

— неэффективность терапии на протяжении 3–6 месяцев: некупируемый геморрагический синдром или его возобновление на фоне снижения дозы глюкокортикоидов;

— количество тромбоцитов 10 х 10⁹/л без геморрагического синдрома;

— отсутствие тенденции к росту при активном лечении на протяжении 3 месяцев при количестве кровяных пластинок менее 30 х 10⁹/л.

При развитии кровоизлияния в мозг операция проводится экстренно, в первые же часы.

Проведение спленэктомии у 75 % пациентов приводит к практическому выздоровлению. Интересно, что геморрагический синдром исчезает после операции даже при низком уровне кровяных пластинок более чем у половины больных. Количество тромбоцитов периферической крови у большинства прооперированных больных повышается уже через 4–6 часов после операции, достигая максимума на 2–6-е сутки. В последующем происходит некоторое их снижение, что не является основанием для назначения гормональной терапии, так как на протяжении нескольких недель или месяцев происходит нормализация их уровня на фоне применения препаратов, улучшающих функциональное состояние тромбоцитов. У части пациентов наблюдается отсроченный эффект — медленное повышение уровня тромбоцитов в последующие 5–6 месяцев после операции.

Одной из причин неэффективности спленэктомии может быть наличие не удаленных во время операции добавочных селезенок, частота выявления которых варьирует от 10 до 25 %. Потенциальными факторами риска спленэктомии являются технические сложности во время операции у больных с ИТП, как правило, длительно получавших гормональную терапию, развитие кровотечений во время операций и в послеоперационном периоде, а также инфекционно-септические осложнения. Спленэктомию производят, как правило, на фоне глюкокортикоидной терапии. Обычно дозу глюкокортикоидов повышают за 4–5 дней до операции, затем за 2 дня до операции дозу удваивают.

Однако следует помнить, что удаление селезенки отрицательно воздействует на иммунологическую реактивность организма ребенка. Селезенка является единственным источником тафтсина (одной из фракций гамма-глобулинов), который влияет на фагоцитарную активность нейтрофилов и регулирует деятельность Т- и В-лимфоцитов. Дефицит тафтсина приводит к снижению фагоцитарной активности лейкоцитов и депрессии РЭС.

Дети, перенесшие спленэктомию, становятся восприимчивыми к воздействию инфекционных возбудителей, прежде всего менингококков и пневмококков. Особенно опасны пневмококковые инфекции в первые полгода после спленэктомии, поэтому этой категории больных целесообразно проводить бициллинопрофилактику (бициллин-5 по 1 200 000–1 500 000 ЕД ежемесячно).

Многими гематологами при отсутствии тяжелого геморрагического синдрома рекомендуется выжидательная тактика, поскольку довольно часто в течение года у многих больных возникает спонтанная ремиссия.

В настоящее время альтернативой спленэктомии является проведение рентгеноэндоваскулярной окклюзии селезенки. В качестве эмболизирующего материала используются силиконовые сферы или цилиндры. При этом проводится поэтапное «выключение» 90–95 % паренхимы органа. Рентгеноэндоваскулярная окклюзия селезенки не уступает спленэктомии по эффективности и имеет минимальное количество осложнений, особенно у больных с тяжелой ИТП. Этот эффективный метод лечения детей с хронической ИТП позволяет достичь длительной клинико-гематологической ремиссии в 45 % случаев. Использование данного метода в педиатрической практике особенно актуально в связи с его малой травматичностью и относительной безопасностью развития инфекционных осложнений. Кроме того, после эмболизации за счет коллатералей продолжает функционировать 2–5 % селезеночной ткани, выполняющей свою иммунологическую функцию, что крайне важно для организма ребенка.

Третий этап (применение цитостатиков)

Третий этап назван терапией отчаяния. Это обусловлено не только общеизвестными осложнениями при применении цитостатиков, но и их способностью повреждать половые железы, вызывать хромосомные перестройки, снижать противоопухолевый иммунитет. Поэтому назначают эти препараты больным ИТП только при неэффективности спленэктомии. К счастью, в проведении этого этапа нуждаются лишь отдельные пациенты.

Цитостатики (винкристин, винбластин, азатиоприн, циклофосфан, имуран и т.д.) применяются в комбинации с глюкокортикоидами на протяжении 2–3–5 месяцев. Предпочтение отдается винкристину 1,5 мг/м² (в/в струйно 1 раз в неделю, курс лечения 3–6 недель), винбластину (разовая доза в 2 раза выше), азатиоприну (2–3 мг/кг, курс 3–5 мес), циклофосфану (200–400 мг в сутки, парентеральное введение, на курс 6–8 г). Эффект, как правило, наступает через 1,5–2 месяца, после чего кортикостероиды постепенно отменяют.

Довольно перспективным методом лечения ИТП является введение больному тромбоцитов, нагруженных винкристином. При этом введенные кровяные пластинки активно поглощаются макрофагами — клетками, непосредственно отвечающими за разрушение тромбоцитов, что приводит к невостребованности собственных тромбоцитов больного, а следовательно, продлению их жизни.

Диспансеризация больных с ИТП подразумевает:

— санацию хронических очагов инфекции;

— ограничение физических нагрузок, в том числе освобождение от занятий физкультурой. При стойкой ИТП, гормональной терапии школьникам показана учеба на дому;

— освобождение от профилактических прививок в течение 1 года после выздоровления, в дальнейшем вопрос решается индивидуально (в зависимости от эпидемиологических показаний, разрешения иммунолога при нормальном количестве тромбоцитов, проведения до и после прививки 5-дневного курса десенсибилизирующей терапии);

— ограничение инсоляции, физиотерапевтических и тепловых процедур;

— при необходимости оперативного лечения — предварительную подготовку с применением гемостатических препаратов;

— проведение 2-месячных курсов гемостатической терапии 2–3 раза в год с включением фитопрепаратов: крапивы, кукурузных рылец, зверобоя, водяного перца, пастушьей сумки, лесной земляники, тысячелистника, шиповника и т.д.

Таким образом, проблема лечения ИТП в детском возрасте представляет определенные трудности, что требует вдумчивого отношения врача, адекватности проводимых мероприятий в каждом конкретном случае и предопределяет успех терапии, а значит, не только прогноз для жизни больного, но и для ее качества в последующем.