Газета «Новости медицины и фармации» 3(207) 2007

Оцінювання співвідношення класових ефектів препаратів та їх особливих фармакологічних властивостей — одна з ключових проблем сучасної фармакотерапії. В еру доказової медицини розгляд зазначеного співвідношення залежно від результатів великих досліджень суттєво впливає на розроблення уніфікованих терапевтичних стратегій. Одним із найбільш значущих питань сучасної фармакотерапії серцево-судинних захворювань є вибір оптимального представника групи інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ). У цьому сенсі найважливішим є з'ясування, наскільки значущі фармакологічні відмінності окремих препаратів цієї групи, а також чи поширюються результати клінічних досліджень конкретного препарату на інших представників групи інгібіторів АПФ.

Добре відомо, що до переліку «життєво необхідних» лікарських засобів зазвичай включено лише по одному препарату з кожної групи. Зазначені питання потребують спеціального обговорення у зв'язку зі збільшенням кількості доступних препаратів групи інгібіторів АПФ і публікацією в Україні спеціальних рекомендацій Європейського кардіологічного товариства із застосування препаратів цього класу. Можна передбачити, що всі представники групи інгібіторів АПФ знижують підвищений рівень артеріального тиску, зменшують нейрогуморальну активацію й тому можуть застосовуватися при артеріальній гіпертензії та серцевій недостатності. З іншого боку, у небагатьох контрольованих дослідженнях проводилося порівняння різних представників групи інгібіторів АПФ. Своєрідний парадокс класових ефектів полягає у відсутності переконливих доказів (отриманих у спеціально організованих із цією метою контрольованих дослідженнях), необхідних для екстраполяції результатів дослідження одного препарату на клінічне застосування іншого.

Слід відзначити, що результати контрольованих досліджень із використання різних представників інгібіторів АПФ суттєво відрізняються. Наприклад, у пацієнтів із серцевою недостатністю і/або дисфункцією лівого шлуночка зниження смертності від усіх причин становило 16 % в разі застосування еналаприлу в дослідженні SOLVD-Treatment (1991) і 27 % при вживанні раміприлу в дослідженні AIRE (1993). Ризик повторного інфаркту міокарда зменшувався відповідно на 11 и 25 % при використанні раміприлу в дослідженні AIRE (1993) і каптоприлу в дослідженні SAVE (1992). Доволі суттєвими були відмінності між впливом різних інгібіторів АПФ на прогресування ішемічної хвороби серця: від відсутності вірогідного впливу на прогресування захворювання й імовірність розвитку серцево-судинних подій при застосуванні квінаприлу в дослідженні QUIET (1999) до вірогідного зменшення ризику комбінованої первинної кінцевої точки на 20 % у разі застосування периндоприлу в досліджені EUROPA (2003) і 25 % при вживанні раміприлу в дослідженні НОРЕ (2000) відповідно.

Дискусія стосовно «класовості» ефектів інгібіторів АПФ значно загострилася з 2000 року, після того як у дослідженні НОРЕ вперше було продемонстровано ефективність препарату групи інгібіторів АПФ раміприлу як засобу профілактики атеросклеротичних ускладнень. У цьому масштабному плацебо-контрольованому дослідженні взяли участь більше 9000 пацієнтів віком понад 55 років із додатковими чинниками ризику серцево-судинних подій (ознаки атеросклерозу периферійних судин, цукровий діабет, гіперхолестеринемія тощо), однак неконтрольована артеріальна гіпертензія, дисфункцiя лівого шлуночка й серцева недостатність у них були відсутні. Тривале застосування раміприлу в дозі 10 мг протягом 5 років дало змогу вірогідно зменшити ризик розвитку цукрового діабету, а також частоту випадків інфаркту міокарда, інсульту, коронарної реваскуляризації, зупинки серця, серцевої недостатності, смерті. Отриманий позитивний вплив раміприлу пояснюється перш за все могутньою вазопротекторною дією цього препарату, який у свою чергу пов'язаний із здатністю блокувати тканинну ренін-ангіотензинову систему. У субдослідженні MICRO-HOPE (2000) доведено профілактичний вплив раміприлу на мікро- й макросудинні ускладнення цукрового діабету. Загалом, результати досліджень НОРЕ і MICRO-HOPE уперше засвідчили можливість досягнення сприятливих ефектів утручання на ранніх стадіях атеросклеротичного процесу.

В Україні препарат раміприл зареєстрований майже рік тому під торговою назвою Хартил (компанія «Егіс», Угорщина); він є біоеквівалентом оригінального раміприлу.

Для порівняльної оцінки ефективності різних представників групи інгібіторів АПФ у постінфарктних хворих заслуговують на увагу результати ретроспективного когортного дослідження (L. Pilote et al., 2004), у якому проаналізовано результати лікування у 109 госпіталях провінції Квебек у Канаді з 1 квітня 1996 року по 31 березня 2000 року 18 453 пацієнтів віком понад 65 років із гострим інфарктом міокарда. Серед учасників дослідження 7512 пацієнтів вживали препарат групи інгібіторів АПФ протягом як мінімум одного року. Після урахування демографічних, клінічних показників, особливостей застосування певних препаратів в окремих стаціонарах, а також корекції залежно від доз було встановлено, що вживання еналаприлу, фозиноприлу, каптоприлу, квінаприлу й лізиноприлу порівняно з раміприлом асоціювалося з вищим рівнем смертності. Показники співвідношення ризику складали 1,47 (95 %).

Крім позитивного впливу раміприлу на серце також відзначено його здатність поліпшувати функцію ендотелію й зменшувати показник товщини комплексу інтима-медіа a.carotis у хворих із високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень (дослідження SECURE). Це дослідження було частиною масштабного дослідження HOPE, у якому вивчали ураження сонної артерії за допомогою ультразвукового дослідження. Показано, що позитивний вплив раміприлу на товщину комплексу інтима-медіа був дозозалежним: чим вища доза раміприлу, тим кращий вазопротекторний ефект.

Ефективність застосування раміприлу при дисфункції лівого шлуночка у хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарда, була підтверджена в мультинаціональному багатоцентровому проспективному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні AIRE, що включало 2006 пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда та мали клінічні ознаки серцевої недостатності. Через 3–10 діб після виникнення інфаркту міокарда хворим призначали раміприл у дозі 2,5 мг або плацебо двічі на добу на тлі стандартної терапії. Потім дозу раміприлу збільшували до 5 мг двічі на добу. Період спостереження (власне лікування та 12 тижнів після прийому останньої дози препарату) склав близько 15 міс. Первинною кінцевою точкою була смертність. Вторинними кінцевими точками були повторний інфаркт міокарда, інсульт, виникнення тяжкої / резистентної серцевої недостатності. Було встановлено, що при застосуванні раміприлу ризик смерті від усіх причин зменшувався на 27 % (Р = 0,002), раптової смерті — на 30 % (Р = 0,011), розвиток вторинних точок — на 19 % (Р = 0,008). Ефективність раміприлу не залежала від проведеної базової терапії, статі, наявності постінфарктного кардіосклерозу, стенокардії та артеріальної гіпертензії.

Дослідження впливу терапії раміприлом у порівнянні з іншими інгібіторами АПФ на клінічні наслідки в пацієнтів з гострим ІМ здійснювали в проспективному багатоцентровому реєстрі MITRA PLUS (The Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction Plus Registry). Під час багатофакторного аналізу терапія раміприлом, призначена в гострому періоді ІМ, асоціювалась із суттєво нижчим рівнем госпітальної смертності й незначною частотою серйозних коронарних і цереброваскулярних подій порівняно з пацієнтами, які не отримували терапії інгібітором АПФ. Позитивний вплив терапії раміприлом порівняно з відсутністю терапії будь-яким інгібітором АПФ було виявлено в пацієнтів з переднім і нижнім ІМ. Порівняно з терапією іншими інгібіторами АПФ терапія раміприлом асоціювалась із суттєво нижчим рівнем госпітальної смертності й незначною частотою серйозних коронарних і цереброваскулярних подій, але не асоціювалась із суттєво нижчою частотою випадків серцевої недостатності. Отримані результати свідчать про те, що позитивний ефект терапії раміприлом на рівень госпітальної смертності, частоту коронарних і цереброваскулярних подій можна виявити в пацієнтів із гострим ІМ з елевацією сегмента ST. Позитивний терапевтичний вплив терапії раміприлом також відзначався в усіх пацієнтів незалежно від отримування β-адреноблокаторів і проведення реперфузійної терапії.

У нещодавно проведених рандомізованих дослідженнях показано, що застосування інгібіторів АПФ суттєво знижує показники смертності в межах перших тижнів лікування гострого ІМ з елевацією сегмента ST. У деяких дослідженнях зроблено припущення, що ефект інгібіторів АПФ при гострому ІМ виявляється переважно в пацієнтів із великовогнищевим переднім інфарктом міокарда. У дослідженні HOPE показано зниження частоти випадків ІМ і цереброваскулярних подій у разі застосування раміприлу в пацієнтів із хронічним атеросклеротичним ураженням судин відповідних басейнів. У дослідженні SECURE виявлено сповільнення темпів прогресування атеросклерозу під час терапії раміприлом за допомогою ультразвукового дослідження сонних артерій. Yusuf визначав такі механізми дії раміприлу, як безпосередній антиатеросклеротичний ефект, посилення фібринолітичних ефектів та стабілізація атеросклеротичної бляшки, однак вищезазначене вимагає підтвердження в майбутніх дослідженнях. Залишається невідомим той факт, чи характерні ефекти раміприлу для інших інгібіторів АПФ як класові. Furberg і співавт. та Zusman стверджують, що препарати в межах одного класу часто демонструють різноманітні фармакологічні ефекти і тому не можна замінювати їх один на інший за відсутності наукових доказів порівнянних ефектів.

Стосовно результатів наведених досліджень можна зробити припущення про наявність класових ефектів інгібіторів АПФ, оскільки пацієнти, які отримували інші інгібітори АПФ, мали ліпші показники виживання, ніж ті, що не отримували жодних інгібіторів АПФ. Однак пацієнти, які отримували раміприл, продемонстрували найліпші клінічні наслідки серед усіх проаналізованих хворих.

Отже, можна зробити висновок про ефективність і доцільність застосування інгібітору АПФ раміприлу в гострому періоді переднього та нижнього ІМ з елевацією сегмента ST, оскільки підтверджений його позитивний вплив на показники смертності й частоту коронарних і цереброваскулярних подій. Також з отриманих даних можна зробити припущення, що терапія раміприлом має більш сприятливий ефект на серцево-судинні події, ніж лікування будь-яким іншим інгібітором АПФ.

Слід також зазначити, що, згідно з даними рандомізованих досліджень, у яких вивчали терапію інгібіторами АПФ, розпочату в гострому періоді ІМ з елевацією сегмента ST, зниження показників смертності й серцево-судинних подій, виявлене під час лікування раміприлом, дуже значуще порівняно з відсутністю лікування інгібіторами АПФ.

Отже, концепція класових ефектів фармакологічних засобів не має загальноприйнятого визначення. Незважаючи на подібність хімічної структури й механізмів дії, препарати в межах одного класу можуть суттєво відрізнятися за фармакологічними характеристиками й клінічними ефектами. Загалом, препарати групи інгібіторів АПФ забезпечують аналогічні клінічні ефекти в пацієнтів з артеріальною гіпертензією, дисфункцією лівого шлуночка й серцевою недостатністю. Тоді як ступінь їх позитивного впливу на рівень захворюваності й смертності може відрізнятися, в основному через відмінності клінічних показників обстежених категорій пацієнтів і у зв'язку з призначенням різних доз препаратів. Очевидно, із позицій доказової медицини результати застосування раміприлу в дослідженні НОРЕ (2000) не слід переносити на інші представники групи інгібіторів АПФ.

На підставі результатів доказової медицини раміприл рекомендують застосовувати для лікування хворих із високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, а саме: пацієнтів після інфаркту міокарда, хворих із стенокардією напруження та документованим ураженням кількох вінцевих артерій, після транслюмінальної ангіопластики та аортокоронарного шунтування, осіб із захворюванням периферійних судин, цукровим діабетом (за наявності ще одного чинника ризику). Визнано, що раміприл є ефективним препаратом для лікування цієї категорії хворих та еталоном порівняно з іншими препаратами. Вищезазначене обгрунтовує можливості застосування раміприлу (Хартилу) в амбулаторній практиці, адже лікар загальної практики / сімейний лікар щодня стикається з пацієнтами, які мають високий серцево-судинний ризик, тобто на тлі артеріальної гіпертензії відзначаються 2–3 чинники ризику (наприклад, тютюнопаління та підвищена маса тіла), а також з ІМ чи ішемічною хворобою серця в анамнезі, або на серцево-судинні захворювання хворіли родичі пацієнта. Тобто під час детального опитування такого хворого в 90 % випадків його стан можна класифікувати як пов'язаний із високим ризиком фатальних і нефатальних серцево-судинних подій. Саме такому пацієнту рекомендується призначення раміприлу (Хартилу) у вигляді монотерапії або в складі комплексної терапії з метою запобігання або зниження ризику розвитку таких подій.

Отже, поява Хартилу (європейського раміприлу компанії «Егіс») в Україні дає спеціалісту додаткові можливості для лікування хворих із серцево-судинною та цереброваскулярною патологією.

Підготувала Галина Бут
«Новости медицины и фармации»