Газета «Новости медицины и фармации» 3(207) 2007

Сердечно-сосудистые заболевания являются лидирующей причиной смертности для женщин Украины. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 5 раз выше, чем риск смерти от рака молочной железы. Особенно этот риск возрастает в период постменопаузы, так как на фоне возрастного снижения и «выключения» функции яичников и, соответственно, на фоне дефицита эстрогенных гормонов повышается частота сердечно-сосудистых заболеваний.

Важным аспектом гипоэстрогенемии является нарушение липидного и углеводного метаболизма, что усугубляет повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых катастроф у женщин в период постменопаузы [6, 8].

Угасание репродуктивной функции вносит свой вклад в течение артериальной гипертензии (АГ): чаще наблюдают тяжелое течение заболевания, нарушение гемодинамики по гипокинетическому типу, по данным суточного мониторирования (CM) — менее выраженное снижение артериального давления (АД) в ночное время (тип non-dipper). Кроме того, отсутствие циклического кровотечения, естественного для женщин репродуктивного возраста, способствует задержке жидкости и увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК).

Учитывая наличие каскада патологических реакций при «выключении» функции яичников, терапия АГ у женщин в период менопаузы и при наличии дислипопротеинемии должна иметь свои особенности.

В настоящее время на фармацевтическом рынке появился аторвастатин (Торвадак производства компании «Zydus-Cadila», Индия), что открывает широкую возможность применения этого класса препаратов у многих больных.

Целью исследования явилось изучение влияния ингибитора НМG-коэнзим-А-редуктазы аторвастатина (Торвадак компании «Zydus-Cadila», Индия) на липидный обмен у женщин с артериальной гипертензией и дислипопротеинемией в постменопаузальный период.

Материал и методы

В исследование включено 50 женщин с эссенциальной гипертензией (ЭГ) I–II стадии (по классификации ВОЗ) после наступления менопаузы. У 14 из них диагностировали ЭГ І стадии, у 36 — II стадии, у 3 — кризовое течение заболевания. Средний возраст больных — 56,65 ± 1,36 года, длительность существования ЭГ — 10,55 ± 1,35 года. До исследования регулярно антигипертензивное лечение проводилось 12 (24 %) больным, из них у 5 (41,6 %) отмечался удовлетворительный или хороший эффект, хотя о наличии ЭГ и необходимости лечения знали 38 женщин.

Отбор больных проводили в соответствии с протоколом клинических исследований. Методы обследования включали оценку клинических и биохимических параметров. В течение 12-недельного периода исследования больные посещали клинику 3 раза.

Во время скринингового визита проводили врачебный осмотр, сбор анамнеза заболевания и семейного анамнеза, выясняли наличие основных факторов риска. При физикальном обследовании определяли массу тела, рост, рассчитывали индекс массы тела, измеряли АД, ЧСС, регистрировали ЭКГ.

У всех больных не было клинических признаков сердечной недостаточности, у 5 выявлена одышка при средней физической нагрузке, у 14 — сопутствующие заболевания, как правило, пищеварительной системы в фазе ремиссии, не требующие дополнительного назначения лекарственных средств.

Биохимические показатели венозной крови изучали с помощью аппарата Cobas Fara. Исследование включало определение содержания общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) (в ммоль/л). Проводили общий анализ крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, гематокрит). Из других биохимических показателей определяли креатинин, глюкозу, аспарагиновую (АСТ) и аланиновую (АЛТ) трансаминазы, креатинфосфокиназу (КФК).

У всех пациенток регистрировали наличие одной или более аномалий липидного обмена, повышение уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов (ТГ) и/или снижение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Условием включения пациенток в исследование было сохранение дислипидемии через 1 мес. применения гиполипидемической диеты.

Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществляли при помощи монитора АВРМ (Венгрия) с измерением АД каждые 15 минут в дневной период суток и каждые 30 минут — в ночной. Анализировали среднесуточные (сс), среднедневные (сд) и средненочные (сн) значения САД и ДАД, их вариабельность, утренний прирост и скорость утреннего прироста, суточный индекс (на основании значений которого судили о характере суточного ритма АД). ЭхоКГ-исследование левого желудочка (ЛЖ) проводили на аппарате «ALOKA» (Япония) в М- и В-режимах по общепринятой методике.

В соответствии с протоколом исследования во время 1-го визита (через 1 мес. диеты) методом рандомизации все больные были распределены на две группы. В основной группе (27 пациенток) в течение 3 мес. больные принимали антигипертензивные препараты и аторвастатин (Торвадак); в контрольной группе (23 пациентки) — только антигипертензивные препараты. По возрасту, длительности заболевания и исходным значениям гемодинамических и биохимических параметров больные существенно не различались. Можно лишь отметить, что у больных основной группы масса тела была несколько больше, хотя на показатели артериального давления и липидного спектра крови это не влияло.

Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1.

Антигипертензивную терапию назначали индивидуально всем больным во время первого посещения, в обеих группах она была сходной: антагонисты кальция назначены 10 больным основной и 13 — контрольной группы, бета-адреноблокаторы — соответственно 3 и 2 пациенткам, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — 10 больным контрольной группы и 9 — основной группы, перечисленные препараты в сочетании — 8 больным основной группы (из них 5 — с мочегонными средствами) и 4 пациенткам контрольной (из них 3 — с мочегонными средствами).

После визита-скрининга больные в течение 4 недель соблюдали диету с низким содержанием жира, которая соответствовала І фазе диеты, рекомендуемой Американской ассоциацией сердца. Если на этом этапе уровень ХС ЛПНП превышал 3 ммоль/л, то пациенток включали в исследование и во время 1-го визита им назначали Торвадак в дозе 10 мг/сут. Спустя 6 недель во время 2-го визита лица, у которых был достигнут уровень ХС ЛПНП 3 ммоль/л и ниже, продолжали принимать Торвадак в дозе 10 мг/сут. Больным, у которых уровень ХС ЛПНП превышал 3 ммоль/л, дозу препарата увеличивали до 20 мг/сут. Терапия в таком режиме длилась еще 6 недель, после чего пациентки приходили в клинику в 3-й раз. Во время этого визита им проводили полное клиническое и биохимическое исследование и оценивали окончательный эффект терапии в соответствии с протоколом исследования. Таким образом, общая длительность исследования составила 12 недель.

В зависимости от фенотипа дислипидемии больные распределялись следующим образом: первичная гиперхолестеринемия — у 24 пациенток (90 %), комбинированная гиперлипидемия (уровень ТГ выше 2 ммоль/л) — у 6 (20 %). Уровень ХС ЛПВП ниже 1,0 ммоль/л отмечен у 17 (56,6 %), выше 1,6 ммоль/л — у 3 (10 %) больных.

Математическую обработку данных проводили в системе Statgraph с использованием разностного метода, критерия Стьюдента и линейного регрессионного анализа.

Результаты исследования

Ко 2-му визиту, т.е. через 6 недель приема Торвадака в дозе 10 мг/сут., средний уровень ХС в группе обследованных снизился на 23 %. К окончанию исследования отмечено снижение среднего уровня ХС еще на 8 %, т.е. на 31 % по сравнению с исходным уровнем. Разница была статистически достоверной.

Средний уровень ХС ЛПНП ко 2-му визиту снизился на 35 %, к 3-му — на 40 % (разница статистически достоверна).

Отмечено также снижение среднего уровня ТГ: на 9 % — ко 2-му визиту, на 12 % — к 3-му визиту.

Уровень ХС ЛПВП в процессе всего исследования повышался и в среднем возрос на 19 %. Соотношение общего ХС/ХС ЛПВП (индекс атерогенности) снизилось на 39 %.

Под влиянием антигипертензивной терапии без включения Торвадака достоверно прогрессивно снижался уровень ХС ЛПВП, что является отрицательным последствием лечения при использовании препаратов, содержащих тиазидные диуретики. Динамика липидных параметров плазмы крови представлена в табл. 2.

Показатели креатинина и глюкозы крови во время наблюдения не изменились.

В табл. 3 представлена динамика уровня ферментов в процессе терапии. Как видно из представленных данных, статистически достоверных изменений средних значений АЛТ, АСТ и КФК не произошло.

Общий анализ крови: количество клеточных элементов крови – эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, а также гематокрит во время терапии Торвадаком не изменялись.

Дозировка Торвадака. После 1-го визита все больные получали 10 мг Торвадака. Ко 2-му визиту 19 (63,3 %) больных достигли целевого уровня ХС ЛПНП (3 ммоль/л и ниже). Они продолжали принимать Торвадак в дозе 10 мг до окончания исследования. 11 (36,7 %) больным с концентрацией ХС ЛПНП, превышавшей 3 ммоль/л, во время 2-го визита доза препарата была увеличена до 20 мг.

Эффективность терапии оценивалась в зависимости от достигнутого уровня снижения ХС ЛПНП:

— успешная терапия — достижение целевого уровня ХС ЛПНП 3 ммоль/л и ниже;

— частично успешная терапия — цель не достигнута, но снижение уровня ХС ЛПНП превышало 10 % от исходного;

— безуспешная терапия — уровень ХС ЛПНП во время лечения снизился менее чем на 10 %.

В соответствии с приведенными критериями у 26 (86,6%) больных терапия была успешной, у 3 (10%) — частично успешной, а у 1 (3,4%) больного терапия расценивалась как безуспешная. Таким образом, в целом лечение было эффективным у 29 (96,6%) больных.

Переносимость Торвадака. В процессе терапии не было отмечено тяжелых побочных реакций, опасных для здоровья больных. Чаще всего (у 6,7 % пациентов) наблюдались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, однако они не носили стойкого характера, не требовали прекращения терапии и проходили самостоятельно.

Данные масштабных международных исследований показывают, что побочные эффекты при приеме статинов развиваются в первые 4–12 мес. терапии. Именно в этот начальный период больные нуждаются во врачебном контроле не менее 1 раза в месяц.

При динамическом наблюдении у больных обеих групп не отмечено существенных изменений массы тела и числа сердечных сокращений (ЧСС) (табл. 4). Можно выделить некоторое замедление ЧСС через 1 мес. применения диеты у пациентов основной группы, которая в последующем оставалась стабильной, а также небольшое уменьшение массы тела у пациентов контрольной группы через 3 мес., а через 4 мес. она соответствовала исходной.

Показатели внутрисердечной гемодинамики изменялись соответственно АД: в основной группе значительно более выраженно снижались толщина стенки и масса миокарда левого желудочка, что свидетельствовало об уменьшении степени гипертрофии миокарда (табл. 5).

Таким образом, включение аторвастатина (Торвадак) в комплекс антигипертензивной терапии у больных ЭГ с дислипопротеинемией в постклимактерическом периоде имеет несомненные преимущества, что обусловлено не только нормализацией липидного спектра крови, но и повышением антигипертензивного эффекта и уменьшением выраженности гипертрофии миокарда, что подтверждает данные других авторов.

Обсуждение

В эпидемиологическом исследовании, выполненном в Нидерландах, показано, что у женщин через 5–10 лет после наступления менопаузы происходит резкое повышение уровня сердечно-сосудистой смертности. Это связано с тем, что при гипоэстрогенемии возникают резкие метаболические изменения, которые выражаются в повышении уровней общего холестерина, триглицеридов, развитии резистентности к инсулину. Это способствует нарушению эндотелиальной сосудистой дисфункции, появлению периферических жировых отложений, увеличению концентрации мочевой кислоты, фибриногена и повышению АД.

В двух масштабных исследованиях — ALLHAT и ASCOTT [11, 16] была показана польза статинов для первичной профилактики ИБС у пациентов с АГ. До этого были известны данные других рандомизированных контролируемых исследований по применению липидснижающей терапии по вторичной (4S, CARE, LIPID) [1, 17, 18] и первичной (WOSCOP, AFCAPS / TEXCAPS) [12, 19] профилактике атеросклероза. Кроме того, данные самого большого исследования — Heart Protection Study (HPS) [13], которое включало 20 тыс. пациентов с верифицированной ИБС, доказали эффективность терапии статинами в профилактике прогрессирования атеросклероза разной локализации и предотвращении осложнений и смерти. В исследовании HPS [13] АГ была у 41 % пациента, а в другом похожем исследовании — PROSPER [20] — почти 62 % больных. Анализ подгрупп больных АГ продемонстрировал положительный эффект статинов в предупреждении основных коронарных событий как у пациентов с АГ, так и у пациентов с нормальным уровнем АД.

В исследовании ASCOT [16], в которое было включено более 10 тыс. пациентов с АГ, показана достоверная польза назначения аторвастатина (10 мг в сутки) в дополнение к антигипертензивному лечению для снижения частоты развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо у пациентов с уровнем холестерина меньше 6,5 ммоль/л. Так, частота коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда снизилась на 36 %, фатального и нефатального инсульта — на 27 % .

Аторвастатин, как и другие статины, является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — одного из ключевых ферментов, регулирующих ранние стадии синтеза ХС в печени. Статины тормозят активность ГМГ-КоА-редуктазы и тем самым уменьшают образование ХС в гепатоцитах. Снижение содержания ХС в клетках печени ведет к увеличению на их мембранах количества (активности) высокоспецифических рецепторов для ЛПНП (апо-В/Е) , которые осуществляют захват ХС из крови.

Печеночные рецепторы для апо-В/Е принимают участие в катаболизме всех липопротеидов, содержащих апо-Д и ano-Е. Поэтому при повышении активности этих рецепторов под влиянием статинов усиливается удаление из кровяного русла и в конечном счете снижается содержание в крови не только ХС ЛПНП, но и ХС ЛПОНП.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин отличается превосходной переносимостью при длительном применении. В контролируемых исследованиях из-за побочных эффектов препарат приходилось отменять менее чем у 2 % больных [14].

Аторвастатин назначается в дополнение к проводимым немедикаментозным мероприятиям, направленным на снижение уровня ХС, включая диетотерапию.

Аторвастатин имеет два основных преимущества перед другими статинами, которые позволяют считать его первым представителем нового поколения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Прежде всего, аторвастатин в гораздо большей степени, чем другие статины, снижает уровни ХС ЛПНП. Так, в исследовании CURVES проводилось прямое сравнение эффектов аторвастатина, симвастатина, правастатина, ловастатина и флювастатина у больных с гиперхолестеринемией [14]. По выраженности гипохолестеринемического действия 10 мг аторвастатина были эквивалентны 20 мг симвастатина, 40 мг правастатина, 40 мг ловастатина и превосходили 40 мг флювастатина.

Второе преимущество аторвастатина перед другими статинами заключается в его способности значительно снижать повышенные уровни триглицеридов. Следовательно, у больных с сочетанием гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии аторвастатин может применяться в качестве монотерапии, тогда как другие статины нужно комбинировать с фибратами или никотиновой кислотой [5, 16].

Кроме липидснижающего действия статины обладают так называемым плеотропным эффектом (влияние на атерогенные факторы, воспаление, эндотелийзависимую вазодилатацию и др.), который присущ и аторвастатину. Так, рядом авторов [2, 4, 7] отмечено, что аторвастатин показал более выраженное подавление активности тромбоцитов, ингибитора тканевого активатора плазминогена, сосудистой реактивности. Кроме того, у аторвастатина были выявлены дополнительные эффекты, не описанные у других статинов, которые также могут объяснять его клиническую эффективность у больных коронарной болезнью сердца. Это влияние на вариабельность пульса, которая обусловлена автономной регуляцией и является индикатором сердечно-сосудистой смертности, улучшение эластичности аорты и систолической функции миокарда левого желудочка благодаря снижению индекса массы миокарда левого желудочка, антиоксидантный эффект, предупреждающий прогрессирование атеросклероза [3, 10, 15].

Дополнением описанных свойств аторвастатина, обеспечивающих высокую клиническую эффективность, может быть и наличие экономических преимуществ. Так, проведенный в исследовании GREACE [9] фармакоэкономический анализ, который включал оценку только прямых расходов (госпитализация больных, визиты к врачу, обследования, лекарства), показал, что добавочная стоимость на один приобретенный год качественной жизни (1 QALY) в результате применения аторвастатина составил 8350 долл. США, что существенно меньше, чем при использовании других статинов, и расценивается как приемлемая для многих стран.

Наше исследование аторвастатина (Торвадака компании «Zydus-Cadila», Индия) показало его высокую эффективность в отношении коррекции гиперхолестеринемии и комбинированной гиперлипидемии у женщин в постменопаузальный период. Была продемонстрирована также безопасность применения препарата в дозах 10 и 20 мг у больных АГ с гиперлипидемией в течение 3 мес.

В обследованной группе больных, среди которых 2/3 имели изолированное повышение уровня общего ХС и ХС ЛПНП и 1/3 — повышенный уровень ХС ЛПНП в сочетании с повышенным содержанием ТГ, было достигнуто снижение содержания общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ. Прием 10 мг Торвадака в течение первых 6 нед. приводил к снижению уровней общего ХС и ХС ЛПНП на 23 и 35 % соответственно. Последующие 6 нед. приема препарата в дозе 20 мг позволили в итоге добиться снижения уровня общего ХС на 31 % , ХС ЛПНП — на 40 %. Необходимо отметить, что при применении Торвадака в дозе 10 мг целевой уровень ХС ЛПНП был достигнут более чем у половины (63,3 %) пациенток, а после удвоения дозы препарата у пациенток, не достигших целевого уровня в первые 6 нед., целевых значений ХС ЛПНП достигли еще 23,3 % больных. Снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 10 % было отмечено еще у 3 (11,1 %) больных. Лишь 2 (7,4 %) больные оказались рефрактерными к действию Торвадака по снижению уровня ХС. Наряду с ХС Торвадак к концу исследования снизил концентрацию ТГ в среднем на 12 % и повысил уровень ХС ЛПВП на 19 %. Индекс атерогенности (общий ХС/ХС ЛПНП) снизился на 39 %.

Полученные результаты дают основание сделать заключение о высокой эффективности Торвадака в коррекции атерогенных дислипопротеинемий.

Существенно различалась динамика АД в сравниваемых группах. Так, если в сроки наблюдения до 1 мес. АД снижалось практически одинаково в обеих группах (в основной группе эта тенденция была более заметна), в последующие 3 мес. выявляли различную динамику АД. В основной группе САД и ДАД прогрессивно снижалось, максимально — к 3-му посещению, у пациентов контрольной группы наблюдали снижение АД ко 2-му посещению, а затем — некоторое повышение к 3-му визиту.

Таким образом, аторвастатин (Торвадак) может рассматриваться как высокоэффективный гиполипидемический препарат для проведения вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациенток высокого риска.

Выводы

1. Торвадак (аторвастатин) во время 12-недельного применения в дозе 10–20 мг показал выраженную гиполипидемическую активность (уровень общего ХС снизился на 31 %, ХС ЛПНП — на 40 %, уровень ХС ЛПВП возрос на 19 %) и оказался эффективным у 92,6 % пациенток.

2. В процессе терапии не было отмечено тяжелых побочных реакций, опасных для здоровья больных. Отмена терапии в связи с развитием нежелательных явлений не потребовалась.

3. В обследуемой группе пациенток наблюдался умеренный гипотензивный эффект при приеме Торвадака, который, по-видимому, был связан с улучшением функции эндотелия.

4. Торвадак рекомендуется применять для коррекции липидного обмена у женщин с АГ и гиперлипидемией в период постменопаузы, у которых повышен риск развития ИБС.