Газета «Новости медицины и фармации» 3(207) 2007

Несмотря на доступность эффективных противоастматических препаратов, у многих больных бронхиальной астмой (БА) контроль заболевания остается недостаточно оптимальным. Нередко пациенты, полагаясь на короткодействующие бронхолитики, пренебрегают противовоспалительной терапией, тем самым увеличивая риск обострения БА.

В февральском номере журнала Chest опубликованы результаты первого в своем роде рандомизированного двойного слепого исследования новой лечебной стратегии, основанной на использовании глюкокортикоида (ГК) будесонида (Б) и β₂-агониста формотерола (Ф), содержащихся в одном ингаляторе (Б + Ф). Поскольку Ф начинает действовать так же быстро, как сальбутамол, новый подход соответствует действующим рекомендациям, согласно которым больные персистирующей БА должны получать ежедневное противовоспалительное лечение с возможностью быстрого увеличения дозы препаратов во время усиления симптомов и, напротив, уменьшения дозы при восстановлении хорошего контроля заболевания.

Методы и ход исследования

Исследование было проведено в 77 центрах 9 стран мира (Аргентина, Бразилия, Дания, Индонезия, Испания, Китай, Норвегия, Филиппины, Швеция). Включались пациенты в возрасте от 12 до 80 лет с диагнозом персистирующей БА легкой и средней тяжести, установленным по крайней мере в течение 6 месяцев. Объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) у больных должен был быть от 60 до 100 % от должных величин, через 15 минут после ингаляции 1 мг тербуталина (Т) увеличение ОФВ1 ≥ 12 %, а для взрослых, кроме того, увеличение ОФВ1 ≥ 200 мл после ингаляции β-агониста. При отсутствии данных критериев обратимости бронхиальной обструкции в исследование могли включаться участники с вариабельностью пиковой скорости выдоха (ПСВ) ≥ 12 % в течение не менее 3 суток за последние 10 дней. Все больные получали ингаляционные ГК в дозе 200–500 мкг/сутки не менее 3 месяцев в течение последнего месяца.

Критериями исключения служили: применение системных ГК или кромонов в течение предыдущего месяца; респираторные инфекции, нарушающие контроль заболевания, в течение месяца; выраженная сопутствующая патология; табакокурение (с анамнезом > 10 упаковко-лет). Применение антихолинергических препаратов и ксантинов не разрешалось, за исключением периода госпитализации.

Во время открытого вводного периода исследования (14–18 суток) все участники получали ингаляционно Б в дозе 100 мкг дважды в сутки и при необходимости Т в дозе 0,5 мкг. При этом число ингаляций β-агониста должно было быть не менее 7 в течение последних 10 суток, но менее 10 в сутки в течение любого из дней вводного периода. Таким образом, участники с тяжелым обострением БА исключались из исследования.

Пациенты были рандомизированы на группы: применение Б + Ф (постоянный прием 80 мкг/4,5 мкг по 2 ингаляции вечером (ингалятор № 1) + ингаляции «по требованию» (ингалятор № 2)) на протяжении 6 месяцев — группа лечения; применение удвоенной дозы Б (160 мкг по 2 ингаляции вечером (ингалятор № 1)) + ингаляции Т (0,4 мкг (ингалятор № 2)) «по требованию» — группа сравнения. Разрешалось получать максимум 10 ингаляций «по требованию» в сутки, в противном случае решался вопрос о продолжении исследования. Таким образом, в группе Б + Ф участники могли получать максимальные суточные дозы Б/Ф 960/54 мкг.

Для контроля эффективности вмешательства пациенты ежедневно до ингаляции утром и вечером с помощью пикфлоуметра измеряли ПСВ. Контрольная спирометрия была выполнена через 1, 3 и 6 месяцев исследования. Тяжесть дневных и ночных симптомов БА оценивалась раздельно по 4-балльной шкале (где 0 баллов — отсутствие симптомов, 3 балла — тяжелые симптомы) и затем суммировалась. Высчитывались также процент дней без симптомов астмы, процент дней без ингаляций «по требованию», что в сумме составило число дней контроля БА. Обострения заболевания расценивались как тяжелые в случае госпитализации, необходимости назначения системных ГК, снижения ≥ 30 % ПСВ в течение 2 последовательных дней. Пациенты с тяжелым обострением получали преднизон перорально в дозе 30 мг/сутки в течение 10 дней. Необходимость в дальнейшем приеме преднизона рассматривалась как повторное обострение. Пациенты, которым было необходимо 3 и более курсов системных ГК, из исследования исключались.

Результаты

Всего рандомизировано 697 пациентов (средний возраст 38 лет; 270 мужчин). В группу Б + Ф вошло 355 человек, в группу двойной дозы Б — 342 участника. Перед рандомизацией у 95 % участников имелись симптомы БА, в том числе 43 % — ночные симптомы. Исходно группы были сопоставимы по клинико-демографическим показателям и по числу использованных доз «по требованию»: в среднем 1,6 против 1,8 ингаляций в сутки. Приверженность к терапии была высокой в обеих группах (> 97 % участников). Выбыли из исследования 27 пациентов в группе лечения и 31 больной в группе сравнения.

У пациентов из группы Б + Ф в сравнении с группой Б отмечено более значительное улучшение утренней ПСВ (34,5 л/мин против 9,5 л/мин; р < 0,001) и вечерней ПСВ (25 л/мин против 7 л/мин; р < 0 ,001), которое появилось уже в начале исследования и сохранилось до его окончания. Такая же тенденция отмечена и при динамической оценке ОФВ1: 0,210 л против 0,062 л соответственно (р < 0,001).

Больные из группы Б + Ф сообщили о лучшем контроле заболевания: по шкале тяжести БА (сумма баллов 0,73 против 0,94; р < 0,001), по числу бессимптомных дней (55,1 против 46,4 %; р = 0,004), по числу дней без ингаляции «по требованию» (55,3 против 45,4 %; р < 0,001) и по проценту дней контроля БА (47,4 против 38,8 % соответственно; р = 0,0012).

Риск тяжелых обострений БА был на 54 % ниже в группе вмешательства (43 обострения против 94 соответственно; р = 0,0011). Также отмечено снижение на 76 % частоты обострений, потребовавших госпитализации или применения системных ГК (14 случаев против 57; р < 0,001), и на 90 % — риска экстренных госпитализаций (1 случай против 10 соответственно; р = 0,026). В целом риск развития по крайней мере одного тяжелого обострения был ниже в группе Б + Ф на 70 % (р < 0,001), что при экстраполяции на 1 год терапии составило на 27 обострений меньше на 100 пролеченных пациентов.

Большая эффективность вмешательства в группе Б + Ф была достигнута с помощью меньшей дозы ингаляционного ГК (240 мкг/сутки против 320 мкг/сутки в группе Б). Кроме того, больные в группе вмешательства на 77 % реже получили пероральные ГК (114 дней против 498 дней в группе сравнения), а также реже использовали ингаляции «по требованию» (1,04/сутки против 1,48/сутки; р < 0,001).

Оба режима терапии хорошо переносились. Побочные реакции в большинстве случаев были легкими или умеренно выраженными с одинаковой частотой в группах. Клинически значимых межгрупповых различий в данных ЭКГ, гематологических и биохимических показателях не отмечено.

Выводы

Новый подход ведения больных с БА, заключающийся в использовании низкой поддерживающей дозы Б + Ф в одном ингаляторе с дополнительными дозами Б + Ф «по требованию», улучшает и упрощает контроль заболевания в сравнении с традиционной терапией.

Применение Б + Ф снижает частоту госпитализаций и использования системных ГК при меньшей дозе ингаляционного ГК, тем самым улучшая соотношение риск / эффективность в сравнении с фиксированной дозой Б.

Авторы полагают, что полученные результаты ставят под сомнение вопрос о необходимости традиционного применения короткодействующих β-агонистов для купирования симптомов заболевания и могут способствовать пересмотру действующих рекомендаций по ведению больных БА.