Газета «Новости медицины и фармации» 20-22, 2012

Иммунитет толерантности

В 1953 году Питер Медавар описал явление иммунологической толерантности. Общеизвестно, что контакт взрослого животного с антигенами сопровождается выработкой приобретенного иммунитета. Если же первые контакты с антигенами, в том числе с чужеродными клетками, происходят в период эмбрионального развития, иммунитет к антигенным стимулам не возникает. Это явление Медавар назвал активно приобретенной толерантностью, то есть терпимостью к антигенам. В клиническом аспекте иммунитет толерантности предполагает распознавание антигена и проявление терпимости к нему. Иллюстрацией феномена Медавара могут быть различные варианты симбионтных отношений между инфекцией и организмом хозяина, если он остался здоровым бактерионосителем. Иммунную систему принято рассматривать как систему, которая реагирует на повреждающие факторы и активно борется с ними. Но оказывается, что можно достичь лучших результатов, не прибегая к борьбе. Можно принять повреждающий фактор, «приютить» его в организме, чаще всего в лимфатической системе, и проявлять к нему терпимость. Допустить, чтобы этот микроб, например, оставался на определенный срок в организме, принося какую­то пользу. Иммунная система может избрать форму мирного сосуществования с инфекцией. Открытие Медавара является величайшим в иммунологии. Совсем недавно, до развития эпидемии туберкулеза (ТБ), из 2000 впервые инфицированных детей заболевал ТБ только один ребенок. Это значит, что реализация инфицированности в клиническую форму ТБ до 1995 года была практически ничтожной. Если опираться на официальную статистику, то явление, которое встречается в медицине менее чем в 5 % случаев, не имеет практического значения. А здесь 1 случай на 2000 инфицированных детей. И этот один заболевший ТБ ребенок всегда был из бациллярного окружения, семьи бомжей и алкоголиков. Оказывается, что один ребенок из 2000 инфицированных заболевал не только потому, что он заражен, хотя инфицирование микобактерией туберкулеза (МБТ) является обязательным условием развития любой формы ТБ, но еще и потому, что помимо инфекции на него действовал комплекс факторов, усиливающих риск возникновения ТБ.

Оглядываясь назад, можно с уверенностью сказать, что в доантибактериальную эру туберкулез представлял меньшую угрозу человечеству, чем в настоящее время. Туберкулезная инфекция с незапамятных времен использует человека в качестве организма­хозяина. За многие тысячелетия произошла полная адаптация МБТ к среде обитания — организму человека. МБТ приобрели многие свойства организма­хозяина. ТБ­инфекция тождественна организму человека по многим биологическим проявлениям. Она является аэробом, культурально воспроизводится только на полноценных питательных средах, содержащих весь набор органических соединений, микроэлементов и витаминов. Исследованиями Кноринг доказано сходство антигенной структуры человека и МБТ коховского типа. Поскольку классическая МБТ доантибактериального образца была тождественна по антигенному составу организму человека, условий для конфликта между иммунной системой и МБТ не возникало. Ведь иммунная система чаще всего конфликтует, и результатом реакции несовместимости является возникновение острых, подострых и хронических заболеваний. Если же, по Медавару, иммунная система проявляет толерантность, то никаких морфологических «поломок» в организме не происходит. Более того, инфекция, поселяясь в организме и приходя с ним в симбионтные взаимоотношения, сообщает ему определенную степень устойчивости к повторному заражению. Это то, что раньше называлось нестерильным иммунитетом к ТБ­инфекции, и то, что заложено в итоге вакцинации БЦЖ и ревакцинации. Во всех этих случаях организм человека проявляет терпимость к антигену. Почему же сейчас на фоне эпидемии преобладает острое прогрессирующее течение ТБ? По эпидемиологической модели Донецкой области, в настоящее время из 20 впервые инфицированных детей из бациллярного окружения заболевает один. То есть ситуация в корне изменилась. Вероятность реализации инфицирования в клиническую форму ТБ повысилась в 100 раз. Поэтому иммунная система реже стала пользоваться реакцией толерантности и в 100 раз чаще идет на конфликт с возбудителем ТБ, переходя к реакции отторжения антигена. Потому, анализируя антигенный состав новых форм МБТ, иммунная система организма «выясняет», что эта инфекция — иная, чем ранее, неизвестна ей. Если коховский штамм МБТ полностью адаптировался к условиям организма человека за миллионы лет, то хватило и 50 лет антибактериального воздействия, чтобы «воспитать» неизвестную ранее, чужую, устойчивую к иммунной системе туберкулезную инфекцию. В течение всей антибактериальной эры мы сознательно повреждали ТБ­инфекцию всей мощью антибактериальной терапии. Каждый новый этап повреждения МБТ с использованием новых антибактериальных препаратов (АБП) сопровождался все более глубокими изменениями биологических, антигенных и структурных свойств атипичных вариантов МБТ. Большие различия лекарственно­устойчивых форм МБТ и коховских штаммов легко выявляются Т­лимфоцитами, и иммунная система реагирует конфликтом, включая каскад иммунного ответа, в результате чего возникают прогрессирующие формы ТБ. Прежде не было столь раннего распада с расплавлением легочной ткани, которое наблюдается в последние годы на фоне тяжелых форм ТБ. Спонтанное течение туберкулеза в прошлом чаще протекало не по такому ужасающему сценарию, как в настоящее время. Наступил полный предел антибактериальной терапии. Совершенно очевидно, что в свое время человечество поставило перед собой неверную цель: бороться с ­ТБ­инфекцией при помощи препаратов, которые бактерицидным действием не обладают. Антибиотики лишь повреждают микроб, не освобождая организм полностью от МБТ. Толерантность иммунной системы, которая в полной мере проявлялась в доантибактериальную эру по отношению к привычному коховскому типу МБТ, была положительным явлением, полезным инфицированному человеку.

Иммунитет толерантности был изучен Медаваром на животных в период их внутри­утробного развития. Нормальный эмбриогенез был бы просто невозможным при отсутствии толерантности иммунной системы матери к своему плоду.

После рождения плода иммунный ответ на воздействие антигена чаще проходит по типу конфликта. Иммунитет толерантности так часто встречался в доантибактериальную эру у инфицированных туберкулезной инфекцией потому, что туберкулезная инфекция — самая древняя и она полностью адаптирована к организму человека. Поэтому толерантность к МБТ не нуждается в подкреплении в утробе матери. Иначе можно было бы договориться до того, что мама, привитая вакциной БЦЖ, передает иммунитет плоду. И ребенок после рождения не будет нуждаться в вакцинации БЦЖ. Может, на самом деле такая опосредованная через организм матери передача противотуберкулезного иммунитета возможна. В опытах Медавара так это все и происходило. Если мать в период вынашивания плода инфицируется или подвергается вакцинации, то иммунный ответ матери по отношению к инфекции выстраивается по сценарию распо­знавания и терпимости к антигену. Рожденный в этой ситуации плод может обладать высшей, полезной для организма формой иммунитета, «зрелого интеллигентного иммунитета, который без скандала решает все взаимоотношения с инфекцией».

МБТ, проникающие в моноциты, попадают как бы в эмбриональные условия. В протоплазме моноцита МБТ вегетируют, размножаются, им там хорошо. Но персистирование МБТ в теле моноцита не означает, что МБТ могут делать все, что им угодно, находясь в теле «приютившего» их моноцита. Протоплазма моноцита кислая, рН = 5–5,5. Это слабокислая, но не щелочная и не нейтральная среда. МБТ кислотоустойчивы, в кислой среде они не погибают. Но даже умеренное закисление очага туберкулезной инфекции оказывает сильное бактериостатическое действие.

Распространено мнение, что при воздействии кислоты с культурой МБТ ничего не происходит. Какой кислоты? Трехпроцентной. Конечно, не 100%­ной серной кислоты, которой заливают глаза соперницам ревнивые жены. В кислой среде МБТ могут персистировать. Они действительно не погибают и не разрушаются, но не могут проявлять вирулентных и патогенных свойств.

Таким образом, моноциту, «приютившему» МБТ, не нужно напрягать свои иммунологические способности. Достаточно того, что протоплазма моноцита кислая и поэтому процессы жизнедеятельности персистирующих МБТ снижены до уровня анабиоза. Как они размножаются в состоянии анабиоза, никто не знает. Возможно, существуют какие­то формы репродукции во время «сна». Не знаем, как это получается у микробов, они умнее нас. Микробный мир появился задолго до человека, и он старше нас. Уместно напомнить, что митотическая активность лейкоцитов в организме человека достигает самой высокой степени ночью, в интервале от 3 до 5 часов. Можно интимные стороны иммуногенеза не анализировать, а ограничиться стандартными трафаретами из практической фтизиатрии. Но именно интеллектуальные изюмины, которые мне по крупицам удалось собрать, представляют большой интерес для мыслящего врача, который хочет чувствовать себя уверенно и желает обрести в полной мере чувство профессионального достоинства.

Иммунитет конфликта

В 1964 году австралийский ученый Фрэнк Бернет сформулировал клонально­селекционную теорию иммунитета. В соответствии с теорией Бернета, появление в организме продуктов, обладающих антигенными свойствами, способствует селективной (избирательной) стимуляции только тех лимфоидных клеток, которые уже содержат иммуноглобулин, тропный к данному антигену. В результате антигенного стимулирования происходит селективное размножение однотипных по антигенному составу лимфоцитов­клонов. Численность популяции клонированных лимфоцитов и количество клеток — носителей антигенов находятся в состоянии достаточно динамичной взаимосвязи. В процессе выздоровления происходит очищение организма от накопившихся в нем антигенов путем иммунологической реакции «антиген — антитело» с последующим лизисом иммунных комплексов. Антигенная стимуляция лимфоидных элементов заканчивается, и митотическая активность клонированных лимфоцитов замедляется, чему способствует увеличение популяции Т­лимфоцитов­супрессоров и ряд других механизмов торможения иммунного ответа.

Таким образом, антиген, по теории Бернета, является фактором отбора и стимулом к размножению клонируемых лимфоцитов. Бернет расширил понятие иммунитета, вывел его за узкие рамки реакции организма на присутствие в нем инфекционного фактора. Основной задачей иммунной системы, по Бернету, является распознавание антигенов любой природы и проведение санитарной акции по отношению к ним. Конечным итогом работы иммунной системы является сохранение здоровья человека (или животного) путем систематического контроля за антигенной структурой генетического аппарата клеток организма и подтверждения нормального соответствия функционального состояния иммунной системы антигенным свойствам клеток организма. В процессе размножения клеток возможны генетические ошибки. Даже в здоровом организме в каждом миллионе поврежденных клеток имеется хотя бы одна клетка с отклонениями в генетическом аппарате, имеющая нарушенный антигенный состав главного комплекса гистосовместимости. Появление атипичных клеток сопровождается селективным антигенным стимулированием лимфоцитов, имеющих специфические антитела. В результате этого происходит усиление митотической активности нужного клона лимфоцитов. Если каскад этих реакций срабатывает своевременно и в полном объеме, происходит уничтожение атипичных клеток и восстановление гомеостаза в организме на клеточном уровне. По Бернету, иммунная система постоянно осуществляет санитарный надзор над качеством того материала, который образуется в процессе клеточной репродукции. Каждая ошибка в генетическом аппарате клетки обязательно исправляется: атипичная клетка выводится из организма.

Взаимодействие между клеточным и гуморальным иммунитетом

Какие взаимоотношения складываются в организме между клеточным и гуморальным иммунитетом? Хорошие. Гуморальный иммунитет является продуктом жизнедеятельности иммунных клеток. Между тем в историческом аспекте учения о клеточном (И.И. Мечников, 1908) и гуморальном (П. Эрлих, 1908) иммунитете казались несовместимыми. Согласно гипотезе Boyden (1959), реакции гиперчувствительности замедленного типа, реализуемые на клеточном уровне, и антителообразование являются конкурирующими феноменами, поскольку свободно циркулирующие антитела могут взаимодействовать с МБТ, препятствуя выходу на них макрофагов. Теория Boyden объясняет тот поразительный факт, что при лечении больных туберкулезом антибактериальными препаратами анафилактический шок не встречается. Это при условии, что многие АБП вводят и парентерально. В тех случаях, когда смертельные осложнения все же возникают, оказывается, что у больного туберкулеза не было. Так погиб от синдрома Лайелла больной силикозом из г. Шахтерска. Он умирал в страшных мучениях от острейшей формы некротического воспаления кожи, слизистых, серозных оболочек и всех биологических мембран в кишечнике, почках, легких. Это пример полного конфликта иммунной системы с антигенными свойствами препаратов. Антибактериальные препараты ему назначали по относительным показаниям. Посмертно признаков туберкулезной инфекции не выявлено. При наличии активного туберкулеза можно назначать любые препараты, не рискуя вызвать аллергические реакции анафилактоидного типа. Это объясняется напряженностью клеточного иммунитета в организме больного туберкулезом, имеющего большую поверхность сенсибилизированных моноцитов, способных сорбировать вновь образованные антитела. Разрешающая концентрация свободно циркулирующих антител не достигается, и анафилактический шок становится практически невозможным.

Мы посчитали возможным заострить внимание на этой проблеме потому, что один из нас, работая в России, невольно стал участником грандиозного «эксперимента» по широкомасштабному применению максимально переносимых доз изониазида экспресс­методом, когда раствор изониазида в дозе 1,2 г вводили внутривенно струйно. Эту методику предложил профессор И.М. Бондарев (1974). По приказу МЗ РФ этим методом было охва­чено более 70 % всех впервые выявленных больных туберкулезом легких. В результате огромная Россия была буквально залита изониазидом внутривенно. И никто не умер, несмотря на то, что вводили большие дозы изониазида — до 1,2 г! Хотя при этом И.М. Бондарев лукавил. Он рекомендовал одновременно с изониазидом вводить витамин В₆, зная наверняка, что пиридоксин является антидотом изониазида и при совместном применении инактивирует часть сверхдозы изониазида.

По мнению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), основным оружием в борьбе с туберкулезом, особенно в период эпидемии, остается антибактериальная полихимиотерапия. Ни в одной отрасли медицины, кроме фтизиатрии, не используют так много антибиотиков и не применяют столь продолжительные курсы полихимиотерапии. Несмотря на это, анафилактоидные реакции в процессе химиотерапии туберкулеза практически не встречаются.

Следует оговориться: лекарственные препараты могут вызывать тяжелые токсико­аллергические реакции. Мы это знаем, так как сотрудники кафедры в течение 15 лет занимались изучением побочного влияния антибактериальных препаратов на различные функции организма больного [1–4]. Особенностью реакций организма больных туберкулезом было то, что они всегда проходили по замедленному типу. Это органные повреждения, которые протекают по типу хронического воспалительного процесса. Они никогда не трансформируются в анафилактоидные реакции. Эти наблюдения позволяют утверждать, что между гуморальным и клеточным иммунитетом могут быть и антагонистические отношения. И современная иммунология это подтверждает. Когда мы спекулятивно заявляем, что у больного иммунодефицит, надо делать поправку и расшифровывать, что мы имеем в виду дефицит клеточного звена иммунитета. Если у этого больного исследовать гуморальные факторы, они почему­то оказываются выше нормы. Нам тоже было не ясно — почему? Ведь гуморальные факторы вырабатываются лейкоцитами. Если клеточный иммунитет не состоятелен, то и гуморальный должен быть не в лучшем виде. Оказывается — нет. Почему? Мы снова не договариваем и сами себя обманываем. Необходимо расшифровывать, о каких гуморальных факторах идет речь. Если в плазме крови больного определяют избыточное содержание иммуно­глобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, то это может быть следствием аутоиммунных процессов на фоне депрессии клеточного звена иммунитета. В соответствии с клонально­селекционной теорией Фрэнка Бернета (1964), лейкоциты распознают и уничтожают «чужие» клетки, рожденные с генетическими отклонениями, поддерживая гомеостаз в организме на клеточном, субклеточном и гуморальном уровне. При недостаточности клеточного иммунитета санитарная функция лейкоцитов отсутствует. Происходит загрязнение организма продуктами, обладающими антигенными свойствами. Начинается интенсивная выработка поливалентных антител. Происходит усиленная выработка В­лимфоцитов и ускоренная продукция иммуноглобулинов. При этом повышается титр естественных иммуноглобулинов и создается ложное представление о хорошем состоянии гуморального иммунитета. Л.М. Модель [5] утверждал, что иммунитет при туберкулезе — это особое биохимическое состояние жидких сред организма. Теперь мы связываем эти особенности иммунного организма с цитокинами, адгезивными молекулами и другими ранее неизвестными факторами гуморального иммунитета. Но ведь точную установку дал Л.М. Модель. Он не имел в виду иммуноглобулины, а говорил о биохимическом состоянии организма на молекулярном уровне. Это в первую очередь протеолитические ферменты, лактоферрин, интерфероны, комплемент, адгезивные молекулы. Именно это молекулярное звено является базисом гуморального иммунитета, а не только иммуноглобулины и В­лимфоциты. Белковый фрагмент гуморального иммунитета на фоне дефицита в клеточном звене высок. При больших повреждениях ткани на фоне тяжело протекающих форм туберкулеза в организме больного накапливается большое количество продуктов некробиоза, обладающих сильным антигенным влиянием (аутоантигены). Возникают аутоиммунные реакции. Им, как правило, сопутствует недостаточность клеточного иммунитета. В соответствии с элементарной логикой, гуморальное звено на фоне клеточного дефицита также должно быть на низком уровне, поскольку все факторы гуморального иммунитета вырабатываются лейкоцитами. Но, оказывается, только белковая часть гуморального иммунитета, зависящая от иммуноглобулинообразующей функции В­лимфоцитов, остается на высоком уровне.

Ферментативная и бактерицидная функции плазмы крови будут снижены, поскольку они находятся в полном соответствии с функциональными возможностями иммунокомпетентных клеток. Иммунитет к туберкулезной инфекции может проявляться невосприимчивостью и толерантностью. Это не совсем тождественные понятия. Примером иммунитета невосприимчивости является иммунитет человека к МБТ мышиного типа и МБТ холоднокровных животных. Примером иммунитета устойчивости является, как раньше считали, абсолютный иммунитет, который имеется у белых крыс. Ганс Селье развенчал этот миф. Оказалось, что если крысу, обладающую сильным врожденным иммунитетом с высокой степенью устойчивости к МБТ, обработать большими дозами кортикостероидов, у нее развиваются такие же генерализованные формы туберкулеза, как у гвинейских морских свинок. Трудно сказать, каков механизм высокой устойчивости крыс к туберкулезной инфекции. Может быть, здесь возникает симбиоз по теории Медавара (1953): иммунитет толерантности, который предполагает распознавание и терпимость к антигену. Возможно, организм крысы является неблагоприятной средой для развития МБТ. Ведь организм хозяина — носителя инфекции является внешней для микроба средой обитания.

Из монографии Б.В. Норейко

«Ранний период туберкулезной инфекции у детей»