Журнал «» 6 (26) 2012

Болезни системы кровообращения до настоящего времени остаются основной причиной смерти населения развитых стран мира и Украины в том числе. Несмотря на то, что в США, Великобритании и Канаде болезни сердца и сосудов также являются главной причиной смерти, смертность от этих заболеваний в Украине в 2–4 раза выше, чем в других странах мира. Ежегодно в Украине от сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) умирает около 400 тысяч человек. Эти болезни становятся причиной 66,3 % смертей в нашей стране. И если в странах Западной Европы и Северной Америки наблюдается ежегодное снижение смертности и инвалидизации от ССЗ, то в нашей стране до 2008 года наблюдался их отчетливый рост, и только в последние годы наметилась тенденция к снижению. Несмотря на успехи, достигнутые в лечении ССЗ, только в 2011–2012 годах от инфарктов, инсультов и других сердечно­сосудистых заболеваний умерло около миллиона жителей Украины [10, 11, 13].

По данным ряда авторов, в структуре смертности от ССЗ ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) и мозговой инсульт, которые, как правило, развиваются на фоне артериальной гипертензии (АГ), поскольку высокое артериальное давление (АД) повышает риск смерти от ИБС в 3 раза, а от инсульта — в 6 раз. Несмотря на появление современных антиангинальных и гипотензивных средств, постоянное совершенствование их фармакокинетики и фармакодинамики, эффективность традиционных препаратов остается недостаточной даже при адекватной регулярной терапии. Поэтому проблема повышения эффективности лечения хронических болезней сердечно­сосудистой системы, и прежде всего ИБС и АГ, остается весьма актуальной [21, 23].

Современная стратегия оказания помощи больным ИБС и АГ, во­первых, предусматривает назначение препаратов, действие которых направлено на улучшение прогноза у данной категории больных (антитромбоцитарные и гиполипидемические препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и бета­адреноблокаторы). Во­вторых, не менее важным аспектом в лечении пациентов со стенокардией является улучшение качества их жизни, что достигается применением антиангинальных средств, таких как нитраты, антагонисты кальция, бета­адреноблокаторы и ингибиторы I_f­каналов синусового узла [6]. Учитывая тот факт, что в основе формирования морфофункцио­нальных изменений миокарда и сосудистого русла лежит нарушение внутриклеточного энергетического обмена, обусловленное его гипоксией вследствие нарушения коронарного кровотока, использование препаратов гемодинамического действия (бета­адреноблокаторов, антагонистов кальция, нитратов) должно в полной мере обеспечивать оптимизацию соотношения между потребностями сердечной мышцы в кислороде и его доставкой. Однако, как показывают результаты ряда исследований, данные препараты не всегда эффективно контролируют симптомы заболевания даже при использовании их в рациональных комбинациях [15, 20]. Вероятно, это связано с тем, что возможности терапии ограничены условиями функционирования миокарда при ишемии, наличием других адаптационных и дезадаптационных процессов, оказывающих существенное влияние на кардиомиоциты и миокард в целом [31]. Кроме того, традиционный гемодинамический подход к лечению больных со стабильной стенокардией зачастую не удовлетворяет ни врача, ни самих больных: более 60 % пациентов с ИБС оценивают качество своей жизни как неудовлетворительное или плохое, а у половины больных как минимум дважды в неделю возникают приступы стенокардии покоя [1, 9].

Поэтому в настоящее время назрела необходимость использования принципиально новых путей в лечении ССЗ в связи с пониманием сущности нарушений, происходящих в метаболизме кардиомиоцита при гипоксии, формированием новых представлений о патогенезе ИБС, появлением новых адаптационных ишемических синдромов (оглушенность, гибернация и прекондиционирование миокарда). Одним из направлений медикаментозного воздействия на ишемизированный миокард стало применение миокардиальных цитопротекторов — средств, которые успешно устраняют нарушения клеточного метаболизма, ионного гомеостаза и функций мембран кардиомиоцитов, предупреждая тем самым развитие необратимых процессов в миокарде. В современной литературе под термином «миокардиальные цитопротекторы» подразумевают препараты различных химических классов, действие которых не связано с гемодинамическим эффектом, а опосредуется путем оптимизации процессов образования и расхода энергии, коррекции функции дыхательной цепи, нормализации баланса между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой, а также непосредственного влияния на кардиомиоциты, что в конечном итоге способствует их выживаемости в условиях ишемии и препятствует формированию «метаболического ремоделирования миокарда» (термин предложен М. van Bilsen и соавт. в 2004 году для обозначения патологических изменений, опосредованных избытком активации жирных кислот в кардиомиоците) [43].

История возникновения метаболических препаратов, используемых для лечения ИБС, начинается с появления глюкозо­инсулино­калиевой смеси, которую впервые исследовали D. Sodi­Pallaris с соавт. в 1962 году и доказали ее положительное влияние на раннюю выживаемость пациентов с острым инфарктом миокарда [41]. В дальнейших исследованиях было продемонстрировано снижение высвобождения адипоцитами свободных жирных кислот (СЖК) при применении глюкозо­инсулино­калиевой смеси, что приводило к уменьшению их концентрации в зоне ишемизированного миокарда. В 70–80­е годы ХХ в. стали широко внедряться в практику такие препараты, как инозин, АТФ. Однако их применение не оказывало значимого влияния на улучшение состояния больных ни с ИБС, ни с АГ. Назрела необходимость поиска других подходов к метаболической терапии ИБС и АГ. Полученные в последующих исследованиях данные позволили сделать вывод о том, что значительная активация окисления глюкозы может быть достигнута путем блокады окисления СЖК [19, 26, 35].

Сегодня терапия метаболическими препаратами с полным правом заняла свое место в схемах лечения ССЗ и вошла в международные рекомендации по лечению ИБС. Однако необходимо заметить, что в данном случае речь идет не о замене гемодинамического подхода метаболическим, а о взаимодополняющем сочетании двух эффектов, в основе которых лежат разные механизмы действия препаратов [12, 16].

Каким требованиям должна отвечать современная метаболическая терапия в кардиологии? Во­первых, препараты с метаболической активностью должны иметь доказательную базу в отношении противоишемической эффективности по данным клинической картины, электрокардиографии (ЭКГ), параметров нагрузочных тестов, 24­часового мониторирования ЭКГ и, что особо важно, весомые аргументы в пользу ограничения размеров некроза при инфаркте миокарда, доказанные в эксперименте и в клинике. Во­вторых, они должны характеризоваться отсутствием гемодинамического действия — влияния на частоту сердечных сокращений, сократимость миокарда, артериальное давление и другие параметры. И наконец, идеальный кардиометаболический препарат должен улучшать отдаленный прогноз заболевания, обладать хорошей переносимостью и минимальным количеством побочных эффектов.

В современных экспериментальных исследованиях прямой кардиопротекторный механизм действия установлен почти у 2000 молекул. Однако в реальной клинической практике в настоящее время используются лишь некоторые препараты с метаболическими свойствами. В группу кардиометаболических протекторов включают лекарственные вещества, способные, с одной стороны, позитивно влиять на клеточный метаболизм, ионный гомеостаз, структуру и функцию мембран клеток, а с другой — препятствовать развитию их повреждения и реперфузии. Единой классификации кардиоцитопротекторов не существует. Одной из последних, представленных в медицинской литературе, является классификация, предложенная В.П. Михиным (2011), построенная на основании локализации фармакологического эффекта препарата [14].

Классификация кардиоцитопротекторов по локализации фармакологического эффекта

1. Внутримитохондриальные цитопротекторы:

1.1. Торможение окисления жирных кислот:

— подавление бета­окисления жирных кислот (триметазидин);

— подавление транспорта жирных кислот в митохондрии (Милдронат);

1.2. Прямая стимуляция окисления глюкозы (сукцинат 2­этил­6­метил­3­оксипиридина);

1.3. Стимуляция цитохромной цепи (коэнзим Q₁₀).

2. Транспорт энергетического субстрата в митохондрии (фосфокреатин, глюкозо­инсулиновая смесь, янтарная кислота).

3. Стимуляция анаэробного гликолиза (тиатриазолин) — мало разработана и малоэффективна.

4. Антиоксиданты и митохондриальные цитопротекторы, обладающие антиоксидантными свойствами.

Наиболее физиологично подавляют окисление жирных кислот p­FOX­ингибиторы (парциальные ингибиторы окисления жирных кислот). Одним из наиболее широко используемых в кардиологической практике метаболических препаратов является триметазидин, в основе действия которого лежит блокада b­окисления свободных жирных кислот в митохондриях в условиях ишемии, в результате чего происходит угнетение синтеза АТФ из свободных жирных кислот. Поэтому главным источником энергии для синтеза АТФ становится глюкоза, на окисление которой до углекислого газа и воды требуется на 30 % меньше кислорода (из расчета на одну молекулу АТФ), чем для окисления жирных кислот, что в итоге приводит к значительной экономии кислорода для синтеза АТФ внутри митохондрий [3, 36]. На сегодняшний день в целом ряде исследований показано положительное влияние триметазидина на патологический каскад нарушений, развивающихся при ишемии миокарда. Так, применение триметазидина препятствует истощению источников энергии (в частности, гликогена) в сердечной мышце, снижает содержание ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах [33, 37, 38]. Триметазидин уменьшает пассивную проницаемость мембран и повышает их устойчивость к гипоксическим и механическим повреждениям. Под влиянием препарата происходит уменьшение высвобождения ферментов повреждения кардиомиоцитов, таких как креатинфосфокиназа и лактатдегидрогеназа [27, 30].

Другим представителем этой группы является Милдронат, который в отличие от триметазидина снижает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника — гамма­бутиробетаина. Это приводит к замедлению карнитин­опосредованного транспорта длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. При этом включается альтернативная система производства энергии — окисление глюкозы, которая более эффективно использует кислород для синтеза АТФ. Преимущество Милдроната заключается в том, что при его приеме в митохондриях не возрастает концентрация недоокисленных промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот, которые, в свою очередь, могут служить источником образования токсических липопероксидов в результате активации свободнорадикальных процессов при ишемии и реперфузии миокарда. Кроме того, накопление гамма­бутиробетаина стимулирует биосинтез оксида азота, что приводит к нормализации функционального состояния эндотелия, снижению агрегации тромбоцитов и в конечном итоге — к нормализации сосудистого тонуса. Однако нельзя исключить и другой механизм повышения образования оксида азота на фоне применения Милдроната — уменьшение интенсивности его инактивации свободными радикалами [7, 18, 28]. В ряде научных исследований было показано, что применение Милдроната у пациентов со стабильной стенокардией снижало частоту приступов стенокардии и среднесуточное потребление короткодействующих нитратов, в то же время отмечалось повышение толерантности к физической нагрузке [8]. Терапевтический и защитный эффекты Милдроната реализуются благодаря его воздействию на метаболические звенья энергетической цепи, что обеспечивает полноценное функционирование клетки в условиях ишемии. Достижение этих эффектов осуществляется путем снижения интенсивности окисления жирных кислот в условиях ишемии (экономия энергии), активации гликолиза для производства энергии, фармакологической тренировки (прекондиционирование), индукции биосинтеза оксида азота, снижения сопротивления периферических сосудов [17].

Таким образом, Милдронат благодаря уникальным особенностям своего механизма действия является препаратом выбора среди других кардиометаболических средств для лечения больных с хроническими формами ИБС, хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза, а также для коррекции метаболических нарушений со стороны органов­мишеней при АГ [29, 32, 39, 40]. Позиционируя механизм действия Милдроната на клинику, можно выделить несколько важных моментов: во­первых, назначение препарата уже при начальных проявлениях ИБС позволяет осуществлять защиту миокарда от ишемии и предотвращать усугубление кардиальной патологии, так как метаболические нарушения в миокарде начинаются гораздо раньше, чем развивается клиническая картина стенокардии. Во­вторых, добавление Милдроната к стандартной антиангинальной терапии приводит к достоверному уменьшению количества приступов стенокардии, снижению суточной потребности в нитроглицерине, увеличению толерантности к физическим нагрузкам, снижению функционального класса и в конечном итоге — к улучшению качества жизни пациентов. В­третьих, при острой ишемии миокарда применение Милдроната ведет к ограничению зоны некроза на 30 %, при остром инфаркте миокарда — к уменьшению метаболических изменений, а при реперфузии — к восстановлению функции сердца и снижению частоты фибрилляции желудочков.

Эффективность и безопасность оригинального препарата Милдронат при ИБС и АГ доказана в многочисленных клинических исследованиях, отвечающих требованиям доказательной медицины. Так, сравнительная оценка эффективности Милдроната у больных ИБС со стабильной стенокардией показала, что добавление Милдроната к традиционной терапии хронической ИБС, включавшей аспирин, статины, селективные бета­адреноблокаторы и пролонгированные нитраты (пациенты получали его не менее чем за 4 месяца до включения в исследование и продолжали получать в неизменных суточных дозах в процессе наблюдения), позволило достоверно снизить частоту приступов стенокардии и сократить потребность в нитратах короткого действия [22, 25]. В то же время в отдельных работах четко прослеживалось уменьшение частоты ангинозных приступов и увеличения потребности в сублингвальных нитратах на фоне приема Милдроната (оценивались дозы Милдроната 500 мг/сут и 1000 мг/сут) [2]. В другом открытом контролируемом исследовании изучали влияние Милдроната на окислительные процессы и эндотелиальную функцию у пожилых пациентов с ИБС. На фоне приема базисных препаратов в сочетании с Милдронатом (500 мг в сутки) в течение 12 недель отмечалось снижение исходного уровня продуктов перекисного окисления липидов в среднем на 33 % и повышение устойчивости липопротеинов низкой плотности к окислению на 26 %. Кроме того, у пациентов наблюдалось повышение уровня метаболитов оксида азота в крови (в среднем в 1,4 раза) по сравнению с показателями до приема препарата.

Особый интерес представляют результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо­контролируемого клинического исследования MILSS II, в котором было продемонстрировано, что прием Милдроната при лечении стабильной стенокардии в комбинации со стандартной терапией приводит к существенному улучшению состояния больного и повышению качества жизни пациента. Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности терапии Милдронатом в дозе 1000 мг в сутки на фоне стандартной терапии у пациентов со стабильной стенокардией. Результаты исследования показали, что в группе пациентов, принимавших Милдронат, продолжительность выполнения функциональной нагрузки (ФН) увеличилась на 10 %, тогда как в группе плацебо — лишь на 2,4 %. Через 12 месяцев лечения разница в продолжительности выполнения ФН между группами составила 13 % в пользу группы пациентов, принимавших Милдронат (р = 0,009). Следует отметить, что в группе плацебо продолжительность ФН к 12­му месяцу терапии была на 2,1 % ниже по сравнению с показателем на 6­м месяце лечения. До начала терапии среднее время возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм и более в группе пациентов, принимавших Милдронат, составило 425,63 ± 160,97 с, в то время как в группе плацебо — 398,98 ± 145,75 с (различия между группами статистически недостоверны, p = 0,185). Через 12 месяцев лечения этот показатель в группе активной терапии увеличился до 483,83 ± 193,99 с, в то время как в группе плацебо — до 425,98 ± 159,12 с (p = 0,01). Полученные результаты позволили заключить, что 12­месячная терапия милдронатом увеличивала продолжительность выполнения ФН до появления депрессии сегмента ST на 1 мм на 13,6 % по сравнению с исходными показателями. Разница в показателях между исследуемыми группами на 12­м месяце лечения составила 13,9 % в пользу группы Милдроната. Таким образом, результаты исследования MILSS II продемонстрировали, что добавление Милдроната к стандартной терапии ИБС повышает толерантность пациентов к ФН, увеличивает уровень максимальной достигнутой ФН, продолжительность выполнения ФН до возникновения приступа стенокардии и депрессии сегмента ST, а также улучшает качество жизни больных [5].

Особое место в изучении эффективности кардиопротекторов при ИБС отводится их применению при коронарной ангиопластике. Проведение чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) и коронарного шунтирования (КШ) сопряжено с развитием осложнений со стороны сердечно­сосудистой системы, которые включают в себя дисфункцию миокарда с развитием «оглушенного миокарда» с нарушением локальной сократимости миокарда левого желудочка, нарушения гемодинамики и появление различных аритмий [34]. Согласно современным представлениям, ишемические и реперфузионные изменения миокарда, в том числе и при проведении коронарной реваскуляризации, развиваются в результате нарушения метаболизма кардиомиоцитов [42]. Эффективность применения Милдроната для коррекции вышеописанных патологических изменений была подтверждена результатами клинического исследования, проведенного на базе ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университета», в котором участвовали 149 пациентов со стабильной стенокардией II–III ФК в возрасте от 41 до 75 лет. Всем больным проводилось коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения или чрескожное коронарное вмешательство. Пациентам первой группы за 10–15 дней до предполагаемой реваскуляризации к лекарственной терапии (нитраты, бета­адреноблокаторы, дезагреганты, ингибиторы АПФ, антиаритмики) был добавлен Милдронат в течение трех дней, затем — два раза в неделю. Вторая группа (контрольная) не получала метаболические препараты. На 2–3­й день после КШ на фоне применения Милдроната было обнаружено снижение на 15 % индекса нарушения локальной сегментарной сократимости левого желудочка (ИНЛС), в то время как в группе сравнения значение ИНЛС уменьшилось лишь на 3,5 %. До выполнения баллонной ангиопластики в результате предоперационного применения Милдроната ИНЛС сократился на 14 %, в группе сравнения — на 2,5 %. После выполнения баллонной ангиопластики в основной группе ИНЛС снизился на 19,5 % от исходного, а в группе сравнения — на 12 %. Включение в предоперационную подготовку Милдроната позволило сразу после ангиопластики увеличить фракцию выброса левого желудочка на 12 %, в то время как достоверного изменения фракции выброса левого желудочка в контрольной группе зарегистрировано не было. Данное исследование подтвердило способность Милдроната уменьшать степень гибернации миокарда при хронической ишемии. Использование Милдроната при коронарной ангиопластике в составе предоперационной и послеоперационной терапии ускоряло восстановление сократительной функции миокарда на фоне улучшения коронарного кровотока и таким образом повышало эффективность реваскуляризации [4].

Что касается применения кардиопротекторов при АГ, то следует отметить, что в последние годы опубликован ряд работ, в которых представлены позитивные результаты данной группы препаратов. Интерес к такого рода исследованиям обусловлен полиорганностью поражения органов­мишеней при артериальной гипертензии, ведущую роль в патогенезе которых играют нарушение энергетического внутриклеточного обмена и активация свободнорадикальных процессов. В клиническом исследовании, посвященном сравнительной оценке эффективности кардиопротекторов у больных с АГ, пациентам первой группы назначался Милдронат в дополнение к гипотензивному препарату эналаприлу, пациентам второй — добавляли триметазидин, а в третьей (контрольной) до окончания исследования проводилась монотерапия эналаприлом. Через 6 месяцев приема препаратов у всех больных произошло снижение уровня липопероксидов в крови, причем в группе Милдроната уровень диеновых конъюгат снизился более существенно (на 31 %), чем в группах сравнения (около 20 %). На этом фоне отмечалось увеличение степени эндотелийзависимой возодилатации при проведении манжеточной пробы, однако у лиц, принимавших Милдронат, уровень эндотелийзависимой вазодилатации был достоверно выше. В дополнение к вышеперечисленным эффектам применение Милдроната на фоне эналаприла усиливало ангиопротектекцию (толщина комплекса интима­медиа в группе Милдроната сократилась на 16,2 %, а в группах триметазидина и эналаприла — на 9,7 и 9,5 % соответственно). И наконец, у больных с АГ комбинация Милдроната с эналаприлом усиливала гипотензивный эффект последнего, ускоряла достижение целевого уровня АД, способствовала нормализации суточного профиля АД в большем числе случаев, чем монотерапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента [24].

Таким образом, применение Милдроната в составе комплексной терапии с базисными антигипертензивными препаратами позволяет использовать его в качестве средства для вторичной профилактики АГ, прогрессирования поражения органов­мишеней и развития ассоциированных заболеваний.

Итак, подводя итог вышесказанному, можно сделать вывод, что современные кардиоцитопротекторы является новым получившим доказательную базу направлением в лечении сердечно­сосудистых заболеваний. В связи с непродолжительным временем их изучения отсутствует серьезная доказательная база их влияния на выживаемость и смертность у больных с ССЗ. Однако полученные к настоящему времени клинические данные о повышении эффективности лечения пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией свидетельствуют о перспективности их применения в комбинированной терапии больных с сердечно­сосудистой патологией.