Газета «Новости медицины и фармации» 1(205) 2007

13–14 октября 2006 года в Харькове состоялся I Украинский конгресс по вопросам антимикробной терапии, организованный Министерством здравоохранения Украины, Харьковской медицинской академией последипломного образования совместно с Украинской ассоциацией за разумное использование антибиотиков, главным управлением здравоохранения Харьковской облгосадминистрации.

Генеральным спонсором конференции выступила фармацевтическая компания «Пфайзер Ейч Си Пи Корпорейшн», спонсорами — корпорация «Артериум», фармацевтические компании «Астеллас Фарма Юроп Б.В.», «ГлаксоСмитКляйн», «Ранбакси лабораториз Лтд», генеральным партнером — «Сан Сплеш Украина», партнерами — фармацевтическая компания «Мерк Шарп и Доум ИДЕА, Инк», ООО «Ананта». Информационную поддержку осуществляли журнал «Провизор», газеты «Здоровье Украины XXI век», «Новости медицины и фармации», «Украинская медицинская газета».

На конгрессе рассматривались разнообразные аспекты антимикробной терапии.

Часть докладов была посвящена общим вопросам антимикробной терапии. В частности, в докладе профессора И.Г. Березнякова (г. Харьков) рассматривались пути повышения комплайентности при инфекционных заболеваниях. При оценке выполнения больным врачебных предписаний наиболее широко используются понятия комплайентности и приверженности к лечению. Недостатками термина «комплайентность» являются отражение пассивности больного при выполнении врачебных назначений и отсутствие согласования предлагаемого плана лечения с больным. Термин «приверженность к лечению» предусматривает оценку доли медикаментов, которые действительно были приняты пациентом за определенный промежуток времени, от выписанных препаратов; при этом учитывается не только сам факт приема препарата, но и соблюдение интервалов дозирования.

Точность соблюдения больным предписанного режима дозирования антимикробного препарата является одной из составляющих эффективной антимикробной этиотропной терапии. Эффективность обычно выше при острых состояниях, а при хронических заболеваниях значительно снижается спустя 6 мес. лечения. Кроме того, приверженность к лечению обычно выше во время рандомизированных клинических исследований, хотя при хронических заболеваниях может не превышать 48–73 %. В США 33–69 % от числа всех госпитализаций, связанных с медикаментами, обусловлены плохой приверженностью к лечению, что обходится стране приблизительно в $100 млрд в год. По результатам опроса пациентов ведущей причиной несоблюдения больным предписанного режима лечения является забывчивость. Меньшая кратность приема лекарства в день способствует повышению приверженности больного к лечению и обеспечивает лучшее соблюдение предписанного режима дозирования препарата. К типичным ошибкам больных при лечении антимикробными препаратами относятся:

1) пропуск приема дозы антибиотика (непреднамеренный или преднамеренный, например из-за опасений взаимодействия антибиотика с алкоголем, другими медикаментами);

2) прием дополнительных доз антибиотика, особенно в начале лечения, при выраженных симптомах заболевания с целью добиться скорейшего улучшения;

3) досрочное прекращение терапии вследствие субъективного улучшения до завершения предписанного курса лечения, появление побочных эффектов, затруднений при проглатывании таблеток или вследствие неприятного вкуса / запаха;

4) изменение режима дозирования при несовпадении его с образом жизни / работы пациента;

5) отказ от приобретения антибиотика (по экономическим соображениям; из-за опасений негативного воздействия антибиотика на пищеварительный тракт и иммунную систему);

6) задержка с началом лечения из-за надежды на саморазрешение инфекции.

На приверженность к лечению возраст, пол, семейное положение, образование, доход, социальное положение больного, а также препарат или отсутствие необходимости платить за лекарство не влияют. Повышению приверженности больного к лечению способствуют уменьшение кратности приема антибиотика, сокращение продолжительности терапии, выбор приемлемой для пациента или его родителей лекарственной формы либо упаковки антибиотика, обучение больного, письменные инструкции, разные формы напоминания о времени приема очередной дозы.

Политика применения антибиотиков в стационаре обсуждалась в докладе профессора Г.К. Решедько (г. Смоленск). Отличия антибиотиков от других лекарственных средств заключаются в том, что активность антибиотиков направлена на микроорганизмы, тогда как активность других лекарственных средств — на человека; эффективность антибиотиков снижается в результате формирования к ним резистентности у микроорганизмов, причем резистентность опасна не только для пациента, получающего антибиотик, но и для других людей. Если, например, аспирин сохраняет свою жаропонижающую активность на протяжении трех веков, то лечение инфекционных заболеваний претерпевает существенные изменения. Примером может служить эволюция в лечении гонореи: стрептоцид → пенициллин → тетрациклин → спектиномицин → ципрофлоксацин → цефтриаксон. Часто антибиотики используются не по показаниям, а как жаропонижающие, противовоспалительные, противовирусные, в качестве замены санитарно-эпидемиологического режима и как своего рода транквилизаторы для медицинского персонала или пациента и его родственников. Политика применения антибиотиков (ППА) в стационаре подразумевает комплекс организационных и медицинских мероприятий, направленных на повышение эффективности и безопасности использования антибиотиков и снижение развития резистентности к ним у микроорганизмов. Основные составляющие ППА — организация, обучение, оценка. Организационные меры призваны выявить наиболее важные «инфекционные» проблемы, внедрить формуляр и клинические рекомендации по терапии инфекций, наладить учет использования антибиотиков (фармакоэпидемиологический регистр), разработать рекомендации по контролю за нозокомиальными инфекциями, создать паспорт резистентности лечебно-профилактического учреждения и региона, карту резистентности страны. Для решения этих задач необходимы:

1) формирование междисциплинарного комитета по ППА;

2) разработка протоколов микробиологической диагностики, предлагающих быстрые и достоверные методы выявления резистентности к антибиотикам;

3) создание системы локального надзора за возбудителями инфекции и их резистентностью к антибиотикам;

4) участие комитета по ППА в формировании лекарственного формуляра;

5) разработка процедуры авторизации назначения антибиотиков, включенных в список для ограниченного применения;

6) обеспечение бесперебойного поступления антибиотиков, включенных в больничный формуляр;

7) адаптация протоколов антимикробной терапии с учетом локальных данных по антибиотикорезистентности.

Локальный уровень ППА сосредоточивает усилия на микробиологической диагностике наиболее значимых возбудителей с целью предоставления врачам «ключей» для эмпирической антибактериальной терапии. Приоритетными направлениями исследования следует считать выявление профиля резистентности возбудителей внебольничных инфекций (пневмококка, пиогенного стрептококка, гемофильной палочки, гонококка, стафилококка, возбудителей дифтерии, шигеллеза, сальмонеллеза и др.), нозокомиальных инфекций (прежде всего — резистентность P.aeruginosa, Acinetobacter spp., E.coli, K.pneumoniae, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, а также метициллинрезистентного S.aureus (MRSA)). Для оценки резистентности микроорганизмов необходимы совместные усилия администрации (забота о баклаборатории и бактериологах, повышение их авторитета), клиницистов (организация своевременного забора материала для бактериологического исследования — так называемый «посевной рефлекс»), бактериологов (регулярный анализ полученных данных и обсуждение их с клиницистами).

ППА предусматривает также обучение врачей и фармацевтов, целью которого является объяснение уникальности антимикробных препаратов, их отличий от других лекарственных средств, сложности антимикробной химиотерапии; разъяснение того, что антибактериальная резистентность является проблемой стационара или региона в целом; предоставление данных по локальной эпидемической ситуации, изучение врачами / фармацевтами клинической фармакологии антибиотиков, используемых в данном стационаре или данном регионе, а также нейтрализация влияния агрессивного маркетинга антибиотиков. Поскольку до 2008–2010 гг. в клинике не будет принципиально новых антибиотиков, реальными подходами к преодолению резистентности являются создание усовершенствованных лекарственных форм и использование новых режимов дозирования антибиотиков. Материальные средства на антибиотики могут быть найдены за счет отказа от использования методов лечения с недоказанной эффективностью (лидаза, актовегин, кокарбоксилаза + АТФ, иммуномодуляторы, витамины, вобэнзим, лазерное и ультрафиолетовое облучение крови, биодобавки, эндолимфатическое введение препаратов). Для обучения врачей вопросам антимикробной терапии, в том числе и ППА, возможно сотрудничество с Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), использование средств периодической печати (журнал «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия»), дистанционное образование по антимикробной терапии. ППА включает также оценку таких показателей, как обоснованность выбора и режимов дозирования и длительности терапии (и соблюдение протоколов); обоснованность парентерального введения, комбинаций антибиотиков; контроль за нежелательными лекарственными реакциями; объем и качество микробиологических исследований; влияние микробиологических результатов на эффективность антибиотикотерапии; фармакоэкономические показатели.

Проблемы микробиологической диагностики в контексте европейской интеграции Украины были рассмотрены в докладе профессора Е.В. Демиховской (г. Днепропетровск). Для адекватной микробиологической диагностики необходимо соблюдать правила забора материала (с указанием в прилагаемом направлении вида материала, предположительного диагноза, цели исследования), сроки доставки (с возможностью доставки в вечерние часы и выходные дни), правила посева материала (набор сред должен соответствовать задаче и предполагаемому возбудителю), а также иметь возможность быстрого получения результата исследования (через 24 ч должен быть получен предварительный результат, а через 48–72 ч — окончательный, с видовой идентификацией и антибиограммой) и возможность консультации врача-микробиолога. Принципы организации микробиологической лаборатории: комплексность; интегрированная информационная система; стандартизация и контроль качества; контакт с лечащим врачом. Докладчик предложила внести в резолюцию конгресса следующие положения. Во-первых, считать приоритетным направлением укрепление материально-технической базы крупных многопрофильных больниц, современное оснащение клинической микробиологической лаборатории. Во-вторых, согласовать реструктуризацию микробиологических исследований, проводимых микробиологическими лабораториями больниц, в направлении существенного сокращения санитарно-профилактических анализов (совместно с санитарно-гигиенической службой).

Рассмотрение проблем микробиологической диагностики было продолжено в докладе профессора Г.К. Решедько (г. Смоленск), посвященном оценке и интерпретации результатов микробиологических исследований. Результаты микробиологического исследования далеко не всегда могут быть интерпретированы с такой же достоверностью, как данные биохимических и других лабораторных исследований. Обязанности микробиолога состоят в выделении микроорганизмов из клинического материала, их идентификации и определении чувствительности к антибиотикам, а также в написании отчетов. Клиницист должен назначить адекватную антибактериальную терапию в любое время суток, для чего необходимо наличие данных о возбудителе и его чувствительности к антибиотикам или умение предположить возбудителя и его чувствительность к антибиотикам. В задачи лечащего врача входят ограничение использования неинформативных микробиологических исследований для прогнозирования этиологии инфекций и определения тактики их лечения, обеспечение правильного забора материала и его транспортировки в лабораторию, сообщение в лабораторию необходимой информации о больном с указанием краткого анамнеза заболевания (сроки начала заболевания, факт применения антибактериальных препаратов), указание предварительного диагноза. Правила транспортировки материала для микробиологического исследования: материал должен быть доставлен в лабораторию максимально быстро (в течение 2 часов) с соблюдением правил обращения с инфекционным материалом; если доставка в указанные сроки невозможна, необходимо использовать специальные транспортные среды и соблюдать условия хранения. Направление в микробиологическую лабораторию считается непригодным, если невозможно оценить временной промежуток от получения клинического материала до доставки в лабораторию; нет информации, является ли эта инфекция нозокомиальной; отсутствуют сведения о фоновых и сопутствующих заболеваниях. Результат микробиологического исследования считается непригодным, если нет оценки качества образца; неправильно оценена этиологическая значимость выделенных микроорганизмов; неправильно выбраны антибиотики для тестирования. Оценка качества образца, например мокроты, включает бактериоскопию окрашенного по Граму образца с подсчетом количества лейкоцитов (должно быть более 25), количества эпителиальных клеток (должно быть менее 10). Необходимы также выделение микроорганизма в диагностически значимом титре (для образца мокроты клинически значимо выделение микроорганизма в титре > 10 5 /мл) и правильная оценка этиологической роли выделенного микробного агента (например, выделение из мокроты Candida spp. свидетельствует о колонизации). Оценка чувствительности микроорганизмов может быть проведена неверно, если неправильно выбраны антибиотики для тестирования и неправильно оценены результаты тестирования.

В обязанности микробиолога входят: оценка качества биологического образца; оценка клинической значимости выделенных микроорганизмов; использование качественных сред и дисков для определения чувствительности; использование современных стандартов для оценки результатов тестирования. Результаты микробиологического исследования оцениваются с микробиологической и клинической позиций, при этом выделяют три категории чувствительности микроорганизмов: чувствительный, с промежуточной резистентностью и резистентный. Микроорганизм считается чувствительным, если при микробиологической оценке он не имеет механизмов резистентности и подавляется низкими концентрациями антибиотика, а при клинической оценке — если есть клинический эффект при использовании стандартных доз антибиотика. Микробиологические критерии резистентности микроорганизма: имеет механизмы резистентности и сохраняет жизнеспособность при высоких концентрациях антибиотика. Клинический критерий резистентности микроорганизма: отсутствие клинического эффекта даже при использовании максимальных доз антибиотика. Микроорганизм относится к категории промежуточной резистентности, если при микробиологической оценке занимает положение между чувствительными и резистентными, а при клинической оценке клинический эффект возможен при использовании высоких доз антибиотика или в особых условиях. На интерпретацию результатов определения чувствительности могут влиять следующие факторы: антибиотик является представителем целого класса; включение антибиотика, не используемого в клинической практике, но являющегося лучшим субстратом для выявления фенотипа резистентности; перекрестная или ко-резистентность.

Интерпретационный учет результатов определения чувствительности включает: конструирование генотипа и фенотипа исследуемого штамма на основании полученной антибиотикограммы; сопоставление полученных данных и вероятного фенотипа микроорганизма; разработку рекомендаций относительно оптимальной терапии. Ошибки в интерпретации результатов микробиологических исследований связаны с небрежностью в работе с клиническим материалом; с отсутствием взаимодействия клинициста и микробиолога; с неудовлетворительным качеством работы лаборатории (часто связанным с некачественным оснащением). Таким образом, для правильного применения результатов микробиологического исследования необходим достаточно высокий уровень знаний в области клинической микробиологии, инфекционных заболеваний, фармакологии антибиотиков.

Доклад об интерпретации результатов лабораторных тестов для диагностики инфекционных заболеваний был сделан к.б.н. С.Б. Павловым (г. Харьков). При интерпретации результатов лабораторных исследований необходимо иметь информацию о чувствительности теста, о методах и достоверности измерений, об информации, которую предоставляет тест, о том, как его интерпретировать для диагностики заболевания. Различные тесты могут предоставлять информацию о внешних характеристиках объекта (морфология, антигенные свойства, маркеры поверхности и пр.), элементах внутреннего устройства (строение генома, специфические ферменты, внутренние антигены), о функционировании объекта (рост, размножение, выделение специфических продуктов обмена и пр.) и о взаимодействии с окружающей средой (реакция иммунной системы, обмена, температура и пр.). Основные методы идентификации возбудителя: иммуноферментный анализ (ИФА), микробиологический (золотой стандарт), микробиохимический методы, автоматическое микробиологическое экспресс- тестирование, полимеразная цепная реакция (ПЦР). Возможности ИФА: высокая чувствительность; быстрота анализа; возможность выявления и антигенов, и антител; хорошая воспроизводимость; возможность автоматизации и стандартизации.

Часть докладов рассматривала перспективы в лечении тяжелых инфекций.

В докладе профессора Ф.С. Глумчера (г. Киев) рассматривались новые достижения в изучении патогенеза и лечении сепсиса. Несмотря на определенные усовершенствования в интенсивной терапии сепсиса, данная патология по-прежнему сопровождается высокой летальностью, которая при тяжелом сепсисе / шоке достигает 36–60 %. Несмотря на то что антибиотикотерапия остается одним из ключевых компонентов лечения сепсиса, широкое распространение полирезистентных изолятов бактерий и грибов, необходимость в разработке новых антибиотиков, увеличивающиеся затраты на антибиотикотерапию вызывают необходимость в разработке новых средств лечения тяжелой инфекции, в частности связанных с иммуномодуляцией — коррекцией ответа иммунной системы организма на инфекцию. В настоящий момент активно изучается роль Toll-подобных рецепторов (TLR-2 — сигнальный путь распознавания грамположительной инфекции, TLR-4 — сигнальный путь распознавания грамотрицательной инфекции) в патогенезе сепсиса. В данное время ведется изучение возможности ингибирования TLR-реакции в лечении сепсиса. Еще одно перспективное направление исследования в области патогенеза и лечения сепсиса связано с изучением генетических факторов, детерминирующих предрасположенность к смерти от инфекционной болезни. В частности, полиморфизмы в генах цитокинов могут определить концентрации воспалительных и противовоспалительных продуцируемых цитокинов и влиять на гипервоспалительные или гиповоспалительные реакции в ответ на инфекцию. Идентификация пациентов с провоспалительными клеточными фенотипами на ранних этапах сепсиса может позволить применить профилактические методы, которые прерывают вредные сигнальные каскады, прежде чем развивается дисфункция систем и органов, уменьшая осложненное течение и повышая выживаемость. Еще одно перспективное направление в изучении патогенеза сепсиса направлено на изучение процессов апоптоза при сепсисе. Установлено, что при сепсисе имеет место распространенный апоптоз лимфоцитов и эпителиоцитов желудка и кишечника. Предполагают, что эти типы клеток более подвержены апоптозу, поскольку являются быстро делящимися. Однако остается неясным вопрос о роли этого процесса, хотя все больше данных в пользу того, что блокирование программированной гибели клеток сопровождается повышением выживаемости при сепсисе. Апоптоз регулируется семейством протеаз (цистеин-аспартиловыми протеазами — caspases), которые активизируются в ответ на проапоптотические стимулы и приводят к повреждению клетки посредством распада клеточных протеинов. Caspases — критические эффекторные молекулы смерти клетки, блокирование которых сопровождается ингибированием смерти клетки и улучшением функции органов и/или выживаемости на различных моделях ишемии / реперфузии, ожогов, эндотоксемии и сепсиса. Несколько фармацевтических компаний проводят исследования по разработке составов, которые ингибируют активацию caspases. Предполагается, что ингибиторы caspase могут быть эффективными в лечении нейродегенеративных болезней типа бокового амниотрофического склероза и болезни Паркинсона. Возможно, будущие методы терапии будут включать малое вмешательство в РНК с целью блокирования активации caspase или ингибирования экспрессии Fas. Ранняя диагностика — ключ к успешному лечению сепсиса. Тщательная санация инфекционного очага и ранняя адекватная антибиотикотерапия остаются наиболее важными компонентами терапии сепсиса. Адъювантная терапия сепсиса проводится по трем основным направлениям: борьба с гипотензией, гипоперфузией, органной дисфункцией. Ранняя агрессивная терапия, оптимизирующая кардиальную преднагрузку, постнагрузку и сократительную функцию миокарда, повышает выживаемость у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Критерием адекватности ресусцитации является достаточная доставка кислорода (нормализация значений SvO 2 > 70 %, концентрация лактата, дефицит оснований). С этой целью используют инфузию коллоидов и кристаллоидов, вазоактивных средств и гемотрансфузии. Гипертонический раствор обладает иммуномодулирующими свойствами за счет ингибирования активации нейтрофилов и макрофагов, снижения синтеза провоспалительных цитокинов, снижения адгезии нейтрофилов и высвобождения ими воспалительных цитокинов, ингибирования активации NF-kappaB и повышения продукции противовоспалительного IL-10, что в итоге способствует снижению риска сепсиса после травматического шока и повышению выживаемости больных при септическом шоке. Назначение больших доз кортикостероидов (30 мг/кг метилпреднизолона) не улучшает прогноз при сепсисе и может ухудшить результаты, увеличивая частоту вторичных инфекций. Однако при тяжелом септическом шоке, требующем вазопрессоров, могут быть полезны «физиологические» дозы кортикостероидов. Важными направлениями в лечении сепсиса являются интенсивная инсулинотерапия (поддерживающая уровень глюкозы крови в пределах 4,4–6,1 ммоль/л), а также введение рекомбинантного человеческого активированного протеина C. К перспективным методам лечения можно отнести модуляцию PI3K/Akt сигнального пути, введение поликлонального овечьего антигена фрагмента анти-TNF, нестероидного селективного агониста эстрогеновых бета-рецепторов WAY-202196, а также воздействие на эндотелин-1.

В докладе член-корреспондента АМНУ профессора В.И. Черния , доцента А.Н. Колесникова (г. Донецк) рассматривались новые направления деэскалационной антибактериальной терапии в медицине критических состояний и проблема профилактики нозокомиальных инфекций. Алгоритм выбора эмпирической деэскалационной антибактериальной терапии в отделении интенсивной терапии (ОИТ) строится с учетом таких факторов:

1) вектор движения пациентов (первичные больные с внебольничной инфекцией; больные, переведенные из других отделений; больные в крайне тяжелом состоянии, находящиеся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), с риском развития вентилятор-ассоциированной пневмонии; больные, длительно находящиеся в ОИТ с риском развития нозокомиальной инфекции);

2) знания о наиболее значимых патогенах для каждого потока больных с известной чувствительностью к антибактериальным препаратам по данным экспертно-аналитической системы микробиологического мониторинга (EASMM);

3) выявление стабильных для лечебно-профилактического учреждения патогенов в реализации нозокомиальной инфекции, с примерной чувствительностью к антибактериальным препаратам в динамике;

4) фармакодинамические аспекты антибактериальной терапии;

5) в ыявление и адекватная терапия кандидозной инфекции;

6) своевременное выявление и адекватная терапия инфекции, вызванной метициллинорезистентными штаммами золотистого стафилококка (MRSA);

7) п рофилактика нозокомиальной инфекции.

Современный антимикробный препарат должен соответствовать следующим требованиям: эффективность в отношении основных потенциальных возбудителей; эффективность в отношении резистентных штаммов микроорганизмов; быстрое бактерицидное действие; высокая способность проникновения в ткани; максимальная эрадикация микроорганизмов; быстрое наступление клинического улучшения; высокая безопасность.

В течение 8 лет в Донецком областном клиническом территориальном медицинском объединении (ДОКТМО) стабильными патогенами, реализующими нозокомиальную инфекцию, являются: семейство Enterobactericeae с преобладанием E.faecalis; семейство Enterococcus с представителем E.coli; P.aeruginosa и S.aureus. По данным микробиологического исследования, проведенного в рамках Национальной программы выявления MRSA-штаммов в отделениях интенсивной терапии в 2006 г., было выявлено, что в условиях ДОКТМО до 15 % штаммов стафилококка являются метициллин(оксациллин)резистентными. Также было показано, что выбор антибактериальных препаратов в ОИТ определяется только по данным бактериологического мониторинга. Согласно проведенного в ДОКТМО исследования, препаратами первого ряда для деэскалационной антибактериальной терапии являются меропенем и фторхинолоны (гатифлоксацин), к которым в 2006 году выявлена высокая чувствительность микроорганизмов. Проведенное исследование выявило высокий риск возникновения ангиогенной инфекции у пациентов, находящихся в критическом состоянии, и доказало эффективность защитных фиксирующих повязок для периферических венозных катетеров с целью профилактики этих осложнений. Было подчеркнуто, что никакие технологии и новые антибактериальные препараты не смогут должным образом использоваться без постоянного бактериологического мониторинга и соблюдения норм санитарно-эпидемиологического режима.

Современное состояние проблемы эффективных антибактериальных препаратов для лечения тяжелых инфекций и ее перспективы рассматривались в докладе профессора И.Г. Березнякова (г. Харьков). Из доступных на современном этапе антибиотиков максимальным спектром активности, охватывающим грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору, обладают «защищенные» пенициллины и карбапенемы. Из новых антибиотиков для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, можно назвать «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, гатифлоксацин), кетолиды (телитромицин), гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин), оритаванцин, далбаванцин, стрептограмины (хинупристин / дальфопристин), оксазолидиноны (линезолид), липопептиды (даптомицин), тигициклин. В ближайшие 7–8 лет на рынке ожидается появление антибиотиков новых классов для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Уникальность класса антибактериальных препаратов заключается в том, что они действуют на микроорганизмы, а не на рецепторы клеток человека, уничтожают или тормозят рост и размножение всех чувствительных к ним бактерий и способствуют селекции резистентных штаммов и видов бактерий. Нечувствительность бактерий к антибиотикам может быть обусловлена природной или приобретенной резистентностью микроорганизмов, ускользанием от терапевтического действия антибиотиков (рефрактерность), переходом бактерий в L-формы и толерантностью. Механизмами, опосредующими приобретенную устойчивость к антибиотикам, могут быть деструкция или инактивация антибиотика (проблемными возбудителями являются продуценты плазмидных бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) и гиперпродуценты хромосомных бета-лактамаз класса С), изменение мишени действия антибиотика, активное удаление антибиотика из клетки посредством мембранных насосов (эффлюкс), уменьшение проницаемости клеточной стенки или блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки, приобретение нового метаболического пути взамен того, который подавляется антибиотиком. К перспективным подходам к преодолению резистентности относятся синтез новых соединений, принадлежащих известным классам антибиотиков (например, синтез фторхинолонов с повышенной антипневмококковой и антианаэробной активностью — гатифлоксацин); защита известных антибиотиков от разрушения ферментами бактерий или от изгнания их из бактериальной клетки посредством мембранных насосов (например, ингибиторозащищенные пенициллины и цефалоспорины, причем ожидается регистрация в Украине цефтриаксона / сульбактама); применение иных антибиотиков выбранной группы (например, амикацин вместо гентамицина); использование комбинаций антибиотиков; проведение целевой и узконаправленной антибактериальной терапии; поиск принципиально новых классов антибактериальных препаратов. При сравнении спектра активности фторхинолонов были показаны преимущества гатифлоксацина и левофлоксацина по отношению к грамотрицательной, грамположительной микрофлоре, внутриклеточным возбудителям и анаэробам. Позитивными качествами фторхинолонов являются благоприятный фармакодинамический / фармакокинетический профиль, возможность однократного применения в сутки. Ограничивают их широкое применение наличие противопоказаний для детей, беременных и кормящих женщин, повышение риска развития нежелательных лекарственных реакций у лиц пожилого возраста, имеющих сопутствующие заболевания и получающих сопутствующую терапию, а также риск развития резистентности. Тем не менее фторхинолоны широко применяются в ОИТ и реанимационных отделениях вследствие их высокой активности в отношении грамотрицательных бактерий, включая P.aeruginosa, низкой частоты развития псевдомембранозного колита, отсутствия стимуляции резистентности энтерококков к гликопептидам, хотя и отмечается рост резистентности к фторхинолонам среди нозокомиальных патогенов. Вследствие хорошего проникновения в очаг инфекции фторхинолоны широко применяются при лечении абдоминальных инфекций, однако их антианаэробная активность недостаточна. За счет хорошей абсорбции даже в случаях диареи и создания высоких концентраций в кале фторхинолоны применяются для лечения кишечных инфекций, однако сдерживающими факторами являются высокая резистентность у Campylobacter spp. и растущая — у Salmonella spp., ограниченное использование у детей, которые являются группой высокого риска подобных инфекций, и высокая стоимость в развивающихся странах.

Способность создавать повышенные концентрации в мочевых путях и простате, а также минимальная потребность в корректировке дозы при нарушении функции почек обеспечивают широкое применение фторхинолонов при инфекциях мочеполовой системы, однако их недостатком является растущая резистентность возбудителей. Также возможно применение фторхинолонов при муковисцидозе, остеомиелите. На антибактериальную активность ингибиторозащищенных бета-лактамов, несомненно, будут оказывать влияние тип и количество вырабатываемых бета-лактамаз, а также особенности использованного антибиотика и ингибитора бактериальных ферментов. Появление на рынке цефтриаксона / сульбактама, безусловно, не решит всех проблем современной антибиотикотерапии. Однако изложенные факты позволяют с оптимизмом смотреть на его будущее в клинике.

Выбору антибиотиков при интраабдоминальных инфекциях был посвящен доклад профессора Г.К. Решедько (г. Смоленск). Главные вопросы при выборе антибиотиков при интраабдоминальных инфекциях:

1) эмпирическая или этиотропная терапия?

2) на какие возбудители должен действовать антибиотик?

3) внебольничная или нозокомиальная инфекция?

4) монотерапия или комбинированная терапия?

В докладе была представлена этиология осложненных интраабдоминальных инфекций: аэробно-анаэробные ассоциации получены у 78 % пациентов, выделено 16 видов аэробов и 38 видов анаэробов, в среднем у одного пациента выделяли 3,3 (1–7) аэроба и 5,6 (1–16) анаэроба. Такой объем исследований не может применяться в рутинной клинической практике. Целесообразно разбиение интраабдоминальных инфекций на две фазы, каждой из которых соответствует свой возбудитель. Острая септическая фаза характеризуется наличием аэробной грамотрицательной флоры (E.coli и др.), фаза осложнений с образованием абсцессов — участием анаэробной грамотрицательной флоры (Bacteroides fragilis и др.). Выделяют два вида интраабдоминальных инфекций: внебольничного и нозокомиального происхождения, т.е. развившиеся через 48 ч после поступления в стационар. При интраабдоминальной инфекции внебольничного происхождения эффективны любые антибиотики, действующие на E.coli и Bacteroides fragilis. Варианты терапии могут включать амоксициллин / клавуланат, цефалоспорин III–IV поколения + метронидазол, цефоперазон / сульбактам, фторхинолон + метронидазол. При нозокомиальном перитоните усиление терапии после выделения возбудителя не влияет на летальность, поэтому активные препараты должны быть назначены в самом начале терапии. При эмпирической терапии интраабдоминальных инфекций в режиме монотерапии нельзя применять следующие антибиотики:

1) цефазолин, цефалотин, пенициллин, оксациллин, ампициллин, ампиокс, макролиды, ванкомицин — по причине недостаточной антиаэробной и анаэробной активности;

2) линкомицин, клиндамицин, метронидазол — в силу недостаточной активности в отношении грамотрицательной аэробной микрофлоры;

3) аминогликозиды, азтреонам, цефалоспорины (кроме цефоперазона / сульбактама), фторхинолоны — как препараты с недостаточной антианаэробной активностью;

4) антисинегнойные пенициллины (карбенициллин и др.), аминогликозиды — из-за высокой частоты приобретенной резистентности.

Для эмпирической антибиотикотерапии перитонита приемлемы комбинации цефалоспоринов III–IV поколений с метронидазолом и в ряде случаев — с аминогликозидом; фторхинолона (ципрофлоксацина, пефлоксацина и др.) с метронидазолом и в ряде случаев — с аминогликозидом; проблематичным является применение сочетания линкомицина или клиндамицина с аминогликозидом. Проблематичность последней комбинации обусловлена тем, что применение линкосамидов при аэробном грамотрицательном сепсисе, независимо от дозы, не только не эффективно, но и опасно из-за выделения значительного количества эндотоксина. Применение линкосамидов при тяжелых интраабдоминальных инфекциях имеет ряд недостатков: узкий спектр активности (стрептококки, стафилококки, анаэробы), необходимость применения в сочетании с аминогликозидами, опасность псевдомембранозного колита, более слабая антианаэробная активность по сравнению с ко-амоксиклавом, ампициллином / сульбактамом, имипенемом, метронидазолом. Применяя для лечения интраабдоминальных инфекций аминогликозиды, необходимо дозировать их на 1 кг массы тела, обязательно определять клубочковую фильтрацию, вводить всю суточную дозу за одну инфузию, учитывать опасность нефротоксичности, ототоксичности и часто — сомнительное усиление эффекта при добавлении аминогликозидов.

Основные возбудители нозокомиального перитонита в отделениях реанимации и интенсивной терапии — анаэробы (B.fragilis, Prevotella spp.) и аэробы (P.aeruginosa, E.coli, K.pneumoniae, Acinetobacter spp.) Эмпирическая терапия перитонита в отделениях, за исключением отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), в режиме монотерапии — тикарциллин / клавуланат, пиперациллин / тазобактам, цефоперазон / сульбактам, имипенем, меропенем, эртапенем; в режиме комбинированной терапии — цефалоспорины III–IV поколений в сочетании с метронидазолом, фторхинолоны в сочетании с метронидазолом. В ОРИТ для эмпирической терапии перитонита целесообразно применение имипенема, меропенема, эртапенема. К методам с недоказанной эффективностью относятся ультрафиолетовое и лазерное облучение крови, эндолимфатическое, внутриартериальное введение антибиотиков, доступные иммуномодуляторы. Таким образом, интраабдоминальная инфекция требует применения препаратов, активных против аэробов и анаэробов; антибиотики должны преодолевать природную и особенно приобретенную резистентность микрофлоры; традиционная комбинированная терапия с применением метронидазола, аминогликозидов, клиндамицина нуждается в переоценке; возрастает значение ингибиторзащищенных бета-лактамов и карбапенемов.

Опыт применения комбинации гепацефа и амицила в абдоминальной хирургии был представлен в докладе профессора И.Д. Герича, к.м.н. В.В. Ващука (г. Львов). Антибактериальная терапия — важный компонент лечения тяжелых инфекций. Ранняя эмпирическая антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия является целесообразной и необходимой. Комбинация антибиотиков различных групп сопровождается снижением резистентности микрофлоры и быстрым подавлением возбудителя. Проблемы в лечении тяжелых инфекций: возбудитель на момент назначения терапии неизвестен; имеется высокая частота смешанной флоры (грамположительной, грамотрицательной, анаэробной); применение цефалоспоринов II–III поколений не всегда достаточно эффективно; традиционные антибиотики малоэффективны, антибиотики «последней очереди» малодоступны для большинства больных, а неоправданно частое применение антибиотиков резерва сопровождается ростом резистентности микрофлоры. Антимикробный препарат, применяемый в абдоминальной хирургии, должен удовлетворять следующим требованиям: широкий спектр действия, в том числе против штаммов, продуцирующих бета-лактамазы; высокая антибактериальная активность; способность преодолевать резистентность; высокая безопасность и минимальная частота побочных эффектов. Гепацеф (цефоперазон-КМП) обладает способностью проникать во все органы и ткани, быстро достигать пиковой концентрации (1–3 часа), создавать высокиех концентрациий в желчи, коротким периодом полувыведения (до 2 часов). Амицил (амикацин-КМП) также проникает во все ткани вне- и внутриклеточно, образует пиковые концентрации с хорошим кровоснабжением, период полувыведения — 2–4 часа; создает высокие концентрации в почках. Результаты собственного исследования показали высокую клиническую (92,1 %), бактериологическую (95,4 %) эффективность комбинации цефоперазона и амикацина при лечении ГАП при хорошей клинической переносимости.

Вопросы антибиотикотерапии у тяжелообожженных рассматривались в докладе профессора Э.Я Фисталь, доцента В.М. Носенко (г. Донецк). Применение антибиотиков является составной частью профилактики гнойных осложнений у больных с ожогами. В работе представлены первые результаты применения антибиотиков в блоке интенсивной терапии Донецкого ожогового центра за 2005–2006 годы. Пострадавшим с тяжелыми комбинированными травмами сразу же при поступлении назначались карбопенемы / цефалоспорины ІІІ–IV поколений или аминогликозиды ІІІ поколения. При сепсисе, вызванном грамположительной флорой, антибиотиками выбора являлись полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины I, II, III поколений, линкомицин, а также фузидин. Как антибиотики резерва использовались фторхинолоны, ванкомицин и линезолид, особенно при метициллинустойчивых формах стафилококка, иногда — хлорофиллипт, димексид, диоксидин. При грамотрицательной микрофлоре лечение проводили гентамицином, амикином, тобрамицином или сизомицином в максимальных дозах в комбинации с цефтриаксоном, фортумом, зинацефом. Антибиотики резерва — тиментин, пиперациллин, меэлоциллин, ципрофлоксацин, нетилмицин, комбинации фторхинолонов с метронидазолом или диоксидином. Сепсис, вызванный неспорогенными анаэробными бактериями, требовал терапии клиндамицином или метронидазолом. При грибковом сепсисе препаратами выбора являлись амфотерицин В и флюконазол. Авторами сделаны следующие выводы:

1) тяжелообожженным показано профилактическое назначение антибиотиков в зависимости от анамнеза, площади глубокого ожога, результатов бакпосевов, а в дальнейшем антибиотикотерапия корректируется соответственно результатам повторных бакпосевов, клиническим проявлениям, возникающим осложнениям;

2) выбор антибиотика часто мотивируется экономическими соображениями, и желательно применять препараты отечественного производства с оптимальным соотношением цены и качества;

3) при тяжелых производственных травмах назначались мощные современные антибиотики, в случае развития сепсиса назначались антибиотики резерва, включая линезолид.

Серия докладов была посвящена инфекциям верхних и нижних дыхательных путей. В докладе главного пульмонолога Министерства обороны Украины к.м.н. С.С. Симонова (г. Киев) рассматривались вопросы применения защищенных аминопенициллинов в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Ведущим пенициллином на современном этапе является амоксициллин, и все более значимую роль играет амоксициллин / клавуланат. К группе защищенных аминопенициллинов относится также ампициллин / сульбактам. При одинаковом спектре антимикробной активности амоксициллин имеет ряд преимуществ перед ампициллином: лучшее всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ); отсутствие влияния приема пищи на всасывание из ЖКТ; способность создавать более высокие концентрации в крови, мокроте, моче; более редкое развитие диареи. Клавулановая кислота продуцируется грибком Streptomyces clavuligerus, проникает через бактериальную стенку, связывается в периплазматическом пространстве с бета-лактамазами грамотрицательных бактерий, находящимися как внутри клетки, так и вне ее. Она является одним из наиболее активных ингибиторов бета-лактамаз II–V классов (по классификации Richmond, Sykes). Была охарактеризована технология Солютаб ® , которая позволяет осуществлять контролируемую дезинтеграцию таблетированного лекарственного препарата. Благодаря этой технологии процесс дезинтеграции включает две фазы: на макроуровне наполнитель препятствует поступлению воды в центр таблетки, что обеспечивает отсутствие ее дезинтеграции в полости рта и равномерное высвобождение из микрочастиц через 10–30 секунд; на микроуровне отсроченное поступление воды в каждую микрочастицу обеспечивает замедление высвобождения микрочастиц и маскировку вкуса с последующим быстрым отделением активных ингредиентов от наполнителя. В результате имеется устойчивая биодоступность препарата независимо от способа приема. Антибактериальное действие амоксициллин / клавулановой кислоты (киллинг бактерий) зависит от времени, при этом T > MIC является важнейшим параметром для амоксициллина. Для обеспечения высокой клинической эффективности в отношении различных возбудителей необходимо определенное время в пределах интервала между дозами, когда антибиотик превышает уровень МПК (t > MIC) (не менее 30–40 %) и интервал дозирования определяется показателем T > MПК.

Амоксициллин/клавулановая кислота применяется для лечения больных внебольничной пневмонией II группы, т.е. больных с нетяжелым течением пневмонии, не требующим госпитализации, но имеющим сопутствующие заболевания и/или другие модифицирующие факторы риска. Резистентность пневмококков в России, по данным исследования ПЕГАС-I, фаза «Б», 2000–2002 гг., отсутствует (0 %). Защищенные аминопенициллины также применяются при лечении обострений осложненного хронического бронхита у больных старшей возрастной группы, имеющих четыре и более обострения в год, с сопутствующими заболеваниями, FEV1 < 50 %.

Вопросы дифференцированного применения ингибиторзащищенных и незащищенных аминопенициллинов при заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов рассматривались в докладе профессора И.Г. Березнякова (г. Харьков). Ключевыми возбудителями внебольничных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов являются типичные бактерии (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), атипичные микроорганизмы (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila) и сравнительно редкие микроорганизмы (Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (кроме пневмококков), представители семейства Enterobacteriaceae). Механизмы, опосредующие приобретенную устойчивость к антибиотикам: деструкция или инактивация антибиотика (проблемные возбудители: продуценты плазмидных бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) и гиперпродуценты хромосомных бета-лактамаз класса С); изменение мишени действия антибиотика; активное удаление антибиотика из клетки посредством мембранных насосов (эффлюкс); уменьшение проницаемости клеточной стенки или блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки; приобретение нового метаболического пути взамен того, который подавляется антибиотиком. Клавулановая кислота (клавуланат) является метаболитом Streptomyces clavuligerus и имеет собственную антибактериальную активность. Клавулановая кислота активна в отношении атипичных бактерий, таких как Legionella pneumophila (МПК 0,1–0,4 мг/л, в культуре ткани 2 мг/л), Chlamydia trachomatis (в концентрации 1 мг/л уменьшает количество включений не менее чем на 99 %), активна в отношении N.gonorrhoeae (МПК 1,25–4 мг/л), в меньшей степени — в отношении Bacteroides spp. и других анаэробов, M.catarrhalis, стафилококков и стрептококков (МПК 4–50 мг/л). Наименьшая активность проявляется в отношении H.influenzae, представителей семейства Enterobacteriaceae (МПК 12–125 мг/л) и особенно Pseudomonas spp. и Enterococcus spp. (МПК 125–512 мг/л). Комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты характеризуется тенденцией к более низким величинам МПК S.pneumoniae. Антибактериальный синергизм комбинации является результатом дополнительного связывания клавуланата и аминопенициллина с пенициллинсвязывающим белком (ПСБ3 и ПСБ2). Добавление клавуланата к амоксициллину сопровождается повышением бактерицидной активности, скорости захвата бактерий полиморфноядерными нейтрофилами и ускорением внутриклеточного киллинга. Однако хотя активность амоксициллина in vivo и повышается при добавлении клавуланата, это повышение является дозозависимым. Когда дозы амоксициллина слишком низкие для демонстрации какого-либо эффекта или недостаточны для того, чтобы антибиотик оказался высокоэффективным сам по себе, повышение активности за счет клавуланата оказывается незначительным либо не очевидным.

Применение антибиотиков при вирусных инфекциях ЛОР-органов (ринит, ларингит) не оправдано. В настоящее время имеются негативные тенденции в изменении антибиотикочувствительности основных возбудителей внебольничных инфекций органов дыхания: у S.pneumoniae — повышение резистентности к пенициллину, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу; у H.influenzae — повышение резистентности к ампициллину и ко-тримоксазолу, низкая природная чувствительность к макролидам, более 90 % штаммов M.catarrhalis вырабатывают бета-лактамазы.

Бактериальный возбудитель при остром синусите выявляется не более чем в 50–60 % случаев, чаще всего — S.pneumoniae (20–35 %), H.influenzae (6–26 %), M.catarrhalis (0–24 %), S.pyogenes (1–3 %, у детей — до 20 %), S.aureus (0–8 %), анаэробы (0–10 %). Хронический синусит характеризуется смешанной инфекцией: анаэробы (до 82 % — Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veillonella spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp.), коагулазонегативные стафилококки (24–80 %), S.aureus (9–33 %), грамотрицательные бактерии и грибы. Подозрения о бактериальной этиологии синусита правомочны при сохранении симптомов более 10 дней, клиническом ухудшении через 5–7 дней от начала заболевания. Обоснованной следует считать выжидательную тактику, т.е. симптоматическое лечение без назначения антибиотиков в течение 7–10 дней от начала заболевания. В большинство национальных рекомендаций по лечению острых бактериальных риносинуситов (ОБРС) в качестве препаратов первого ряда входят амоксициллин или амоксициллин / клавуланат. Показаниями к госпитализации и/или обращению к специалистам являются тяжелое течение острого синусита, неудача при лечении препаратами первого выбора, развитие осложнений (локальные (остеит костей синуса, орбитальный целлюлит) или бактериальные (менингит, абсцесс головного мозга) инфекции ЦНС и инфекции венозных синусов, включая кавернозный) и хронический синусит (длительность антибактериальной терапии — не менее 3 недель).

При лечении острого среднего отита (ОСО) в большинстве случаев целесообразна выжидательная тактика (назначение парацетамола, наблюдение за пациентом) в течение 24–72 часов. При отсутствии эффекта или при ухудшении симптоматики назначаются антибиотики, однако они могут быть назначены и по настоянию родителей. Абсолютными показаниями к назначению антибиотиков являются возраст до 2 лет, тяжелые формы ОСО с выраженным болевым синдромом, температурой выше 38 °С и сохранением симптомов более 24 ч. При неосложненных формах ОСО препаратом выбора является амоксициллин внутрь на протяжении 7–10 дней, при его применении отмечается самая высокая частота эрадикации S.pneumoniae из жидкости среднего уха по сравнению с другими пероральными бета-лактамами. При наличии факторов риска инфицирования антибиотикорезистентными бактериями (дети до 2 лет; антибактериальная терапия в течение предшествующих 3 мес.; посещение детских дошкольных учреждений; частый прием антибиотиков в анамнезе) препаратами выбора для приема внутрь являются амоксициллин / клавуланат и цефуроксим аксетил.

При тонзиллофарингите антибактериальная терапия показана только при бактериальной этиологии, препаратом выбора является феноксиметилпенициллин, альтернативой могут служить цефалоспорины I поколения и амоксициллин; длительность терапии составляет 10 дней. Если больной получал антибиотики на протяжении последнего месяца, назначают защищенные аминопенициллины, а при аллергии на бета-лактамы — макролиды. Доксициклин и ко-тримоксазол не обеспечивают эрадикацию БГСА.

Проведенные до настоящего времени рандомизированные клинические испытания (РКИ) демонстрируют эффект, но не эффективность антибактериальной терапии при обострениях хронических бронхитов (ОХБ). Причины такой неопределенной роли антибактериальной терапии множественные. Во-первых, цель большинства РКИ — регистрация того или иного антибиотика по показанию «лечение ООХБ». Во-вторых, как правило, при РКИ проводится селекция больных (исключение лиц с заболеваниями, вызванными резистентными к изучаемому антибиотику возбудителями, а также с наличием сопутствующих болезней). И наконец, в большинстве РКИ не изучались такие аспекты, как сроки выздоровления при ООХБ или время до наступления следующего обострения. При простом хроническом бронхите в качестве препарата первой линии возможно назначение амоксициллина. Ингибиторзащищенные бета-лактамы применяются как препараты второго ряда при простом хроническом бронхите и как препараты выбора при осложненном хроническом бронхите.

Амоксициллин является одним из препаратов первого выбора при лечении внебольничной пневмонии у больных I группы (нетяжелое течение, отсутствие сопутствующей патологии, отсутствие модифицирующих факторов); амоксициллин / клавуланат применяется для лечения внебольничной пневмонии у больных II группы (нетяжелое течение пневмонии при наличии сопутствующей патологии и/или иных модифицирующих факторов).

Результаты метаанализа 18 проспективных рандомизированных контролируемых исследований 6749 пациентов показали, что данные о преимуществах препаратов, активных в отношении атипичных патогенов, при нетяжелой пневмонии отсутствуют; бета-лактамы не уступают препаратам, активным в отношении атипичных патогенов при нетяжелой пневмонии, вызванной C.pneumoniae и M.pneumoniae; бета-лактамы — средства выбора монотерапии при нетяжелой пневмонии.

Таким образом, антибиотики не следует назначать при вирусных инфекциях дыхательных путей; амоксициллин остается препаратом выбора в терапии нетяжелых неосложненных инфекций органов дыхания (острого бактериального риносинусита, острого среднего отита, внебольничной пневмонии) в амбулаторных условиях и является альтернативой феноксиметилпенициллину у больных с острым бактериальным тонзиллофарингитом. У больных с факторами риска инфицирования антибиотикорезистентными бактериями препаратом выбора в терапии инфекций органов дыхания в амбулаторных условиях является амоксициллин / клавуланат.

Роль современных фторхинолонов в терапии инфекций нижних дыхательных путей была освещена в докладе главного пульмонолога Министерства обороны Украины к.м.н. С.С. Симонова (г. Киев). Недостатком хинолонов II поколения (ципрофлоксацин, ломефлоксацин и др.) является низкая активность в отношении Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, анаэробов. Природная активность «респираторных» хинолонов в отношении Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycobacterium spp. в 2–8 раз выше по сравнению с хинолонами II поколения. Хинолоны I поколения (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота) используются для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Хинолоны II поколения (ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин) применяются при лечении инфекций мочеполовой сферы, инфекций ЖКТ, бактериемии, костно-суставных инфекций. Область применения хинолонов III поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин) и IV поколения (моксифлоксацин, гатифлоксацин) включает инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и мягких тканей, анаэробные инфекции. Возможность применения новых фторхинолонов для лечения респираторных инфекций обусловлена их антимикробными свойствами (высокая активность против всех респираторных патогенов, включая атипичные, сохранение активности против S.pneumoniae, устойчивых к пенициллину и эритромицину); высокой вероятностью достижения предиктора излечения (например, вероятность достижения AUC/МПК90 > 30 для гатифлоксацина — 98 %, а для ципрофлоксацина — 3 %); возможностью предотвращения развития устойчивости (Cmax/МПК90 > 10). «Респираторный» фторхинолон III–IV поколений входит в группу альтернативных препаратов для лечения внебольничной пневмонии у больных I и II групп (пероральный прием) и как альтернативный препарат для лечения больных III группы (внутривенное применение). При лечении больных внебольничной пневмонией IV клинической группы внутривенное введение этих фторхинолонов дополнительно к рекомендуемым антимикробным препаратам проводится при подозрении на синегнойную палочку.

Новые фторхинолоны также применяются при лечении острого и хронического синусита, обострений хронического бронхита.

Противопоказания к фторхинолонам включают: аллергические реакции на препараты группы хинолонов; беременность; детский возраст; кормление грудью; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При применении фторхинолонов имеется риск дисгликемий, который возрастает при наличии сахарного диабета или лечении препаратами сульфонилмочевины.

К перспективным показаниям применения новых фторхинолонов относятся инфекции кожи и мягких тканей, как неосложненные, так и осложненные (в т.ч. диабетическая стопа), перитонит (в режиме монотерапии), воспалительные заболевания малого таза, туберкулез, урогенитальные инфекции, пиелонефрит, простатит.

Дискуссионные вопросы диагностики и лечения внебольничных пневмоний у детей были представлены в докладе профессора М.А. Георгиянц, к.м.н. В.А. Коршунова, к.м.н. Н.С. Пороша (г. Харьков). Проблемы диагностики и лечения пневмоний у детей обусловлены отсутствием национальных данных о спектре возбудителей, ответственных за случаи тяжелых домашних и госпитальных пневмоний у детей в Украине, отсутствием национальных критериев по прогнозированию тяжелого течения пневмоний и показаний для госпитализации в ОИТ, специфических для педиатрической практики, а также особенностями диагностики и дифференциальной диагностики пневмоний у детей. Также отсутствует национальная стратегия рациональной антибиотикотерапии пневмонии у детей, что приводит к необходимости ориентации либо на иностранные критерии, либо на принципы, разработанные для взрослых, что не может считаться приемлемым решением. При внебольничной пневмонии у детей в первые 6 месяцев жизни при типичном течении заболевания (с фокальными изменениями на фоне высокой лихорадки) наиболее значимыми возбудителями являются вирусы, E.coli и др. грамотрицательная кишечная микрофлора, стафилококки, M.catarrhalis, H.influenzae . При атипичном течении с преимущественно диффузными изменениями в легких на фоне невысокой или нормальной температуры тела наиболее вероятным возбудителем является C.trachomatis . Однако у детей до 6 месяцев пневмония может быть первым проявлением муковисцидоза и первичных иммунодефицитов. Значительный процент пневмоний связан с привычной аспирацией пищи (желудочно-пищеводный рефлюкс, дисфагия). В их этиологии основную роль играют грамотрицательные бактерии кишечной группы и неспорообразующие анаэробы.

У детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет основными возбудителями являются вирусы (RS, парагриппа (типы 3 и 1), гриппа А и В, реже — аденовирусы), бактериальные возбудители (преобладает S.pneumoniae (свыше 50 % случаев), реже выделяется H.influenzae b (до 10 %)). Пневмонии, вызванные M.pneumoniae, C.pneumoniae, наблюдаются в этой возрастной группе редко.

У детей в возрасте от 7 до 15 лет основным бактериальным возбудителем типичных пневмоний является S.pneumoniae (35–40 %). Крайне редко пневмонию вызывают бета-гемолитический стрептококк группы А (S.pyogenes) и H.influenzae b. В школьном возрасте увеличивается частота атипичных пневмоний, вызванных M.pneumoniae и C.pneumoniae.

Проблемы диагностики внебольничных пневмоний у детей обусловлены недостаточной специфичностью и чувствительностью большинства клинических проявлений болезни; отсутствием надежных и доступных лабораторных критериев; трудностью выделения возбудителя из нижних дыхательных путей; гиподиагностикой при общепринятой методике рентгенографии.

Выбор антибиотика для лечения внебольничной пневмонии у детей имеет ряд особенностей:

1) общим правилом выбора антибиотиков у детей является назначение наиболее эффективного и максимально безопасного препарата;

2) при назначении антибиотиков у детей в тяжелом состоянии следует обязательно оценивать функцию почек и печени и при необходимости корригировать возрастные дозы;

3) длительность терапии должна быть достаточной для подавления жизнедеятельности возбудителя; при адекватном выборе антибиотика для этого достаточно 6–7 дней, но при тяжелых и осложненных формах лечение более длительное.

Принято считать, что парентеральное лечение необходимо продолжать по крайней мере в течение 2 дней после наступления эффекта от проводимой терапии. После появления эффекта следует переходить на пероральное введение препаратов.

Таким образом, необходимо проведение кооперативных исследований общенационального масштаба для определения этиологической структуры пневмоний у детей и оценки чувствительности основных возбудителей к антибактериальным препаратам. Также целесообразно сформулировать современные критерии объема клинических и параклинических исследований для диагностики и дифференциальной диагностики пневмоний у детей, которые бы позволили также обоснованно рекомендовать место лечения (амбулаторное, стационарное или в условиях ОИТ) и выбор антибиотиков. Возможно, окажется целесообразной либерализация показаний для применения фторхинолонов у детей в случаях угрожающего жизни течения заболевания или его развития на фоне муковисцидоза и иммунодефицитов.

На конгрессе рассматривались особенности этиологии, клиники и лечения нозокомиальных инфекций.

Роль грамположительной флоры в развитии нозокомиальной инфекции у критических больных обсуждалась в докладе к.м.н. Я.М. Подгорного (г. Львов).

Представлены результаты собственного исследования больных с нозокомиальной инфекцией. Всего за 2005 г. обследовано 678 больных, из них у 109 больных (16,7 %) выявлена нозокомиальная инфекция. Результаты исследования показали, что частота развития грамположительной нозокомиальной инфекции у критических больных достигает 35–40 %. Наиболее частыми проявлениями нозокомиальной инфекции являются катетерассоциированные инфекции сосудистого русла, мочевыводящей системы, пневмонии. При метициллинчувствительной грамположительной флоре препаратами выбора являются ингибиторзащищенные пенициллины, цефалоспорины III поколения, фторхинолоны. При метициллинчувствительной грамположительной микрофлоре препаратами выбора являются гликопептиды, оксазолидоны.

Современные подходы к антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии были проанализированы в докладе главного пульмонолога Министерства обороны Украины к.м.н. С.С. Симонова . Госпитальная пневмония — одна из самых частых внутрибольничных инфекцией (наряду с мочевыми и раневыми инфекциями), однако она является наиболее тяжелой: в структуре летальности от инфекции в стационаре первое место занимает госпитальная пневмония. Распространенность метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA) колеблется от 11 % (Мексика) до 74 % (Гонконг). Отмечается глобальный рост уровня бактериемии, вызванной штаммами MRSA. Нозокомиальная (приобретенная в стационаре) пневмония — это пневмония, развившаяся через 48 ч и позднее после госпитализации при исключении инфекционных заболеваний с поражением легких, которые могли находиться в момент госпитализации в инкубационном периоде. Пациенты на искусственной вентиляции легких подвержены самому большому риску развития нозокомиальной пневмонии, поскольку у этих больных основные заболевания обычно более тяжелые и наличие интубационной трубки неблагоприятно влияет на многие механизмы защиты пациента: интубационная трубка предотвращает или минимизирует клиренс кашлем и реснитчатым эпителием; сама трубка может повредить слизистую оболочку трахеи, стать местом колонизации бактерий, которые формируют биопленки, манжета действует как заслонка.

Госпитальная пневмония характеризуется появлением нового легочного инфильтрата на рентгенограмме в сочетании с клиническими данными, подтверждающими наличие легочной инфекции (новая волна лихорадки, озноб, появление или усиление кашля, гнойная мокрота и др.). При диагностике нозокомиальной пневмонии с использованием бронхоальвеолярного лаважа требуемое количество материала составляет 1 мл, диагностический титр — >10⁴ КОЕ/мл. Те же самые показатели при использовании «защищенных» щеток — 0,01–0,001 мл и 10³ КОЕ/мл соответственно. Спектр вероятных микроорганизмов может быть очерчен при оценке следующих трех факторов:

1) степень тяжести заболевания;

2) присутствуют ли факторы риска, предрасполагающие к тем или иным возбудителям;

3) является ли пневмония ранней (в первые четверо суток после госпитализации) или с поздним началом (≥ 5 дней пребывания в стационаре).

В первую группу нозокомиальной пневмонии входят больные «ранней» или «поздней» пневмонией с нетяжелым ее течением без наличия модифицирующих факторов либо больные «ранней» пневмонией с тяжелым течением. Основные возбудители пневмонии в этой группе: Enterobacter spp., E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., S.marcescens, H.influenzae, S.aureus, S.Pneumoniae. Лечение предусматривает парентеральное введение базовых антибиотиков (цефалоспорины III поколения (неактивные в отношении синегнойной палочки) либо защищенные аминопенициллины). При аллергии на бета-лактамы применяются фторхинолоны II–IV поколений либо комбинация клиндамицина с азтреонамом.

Во II группу входит «ранняя» или «поздняя» нозокомиальная пневмония с нетяжелым течением при наличии модифицирующих факторов. В этой группе возрастает этиологическая роль анаэробов, S.aureus, Legionella spp., пенициллинрезистентных штаммов, S.pneumoniae. Для лечения больных этой группы к базовым антибиотикам добавляют препараты, активные в отношении тех патогенов, вероятность которых возрастает вследствие специфических факторов риска.

Гликопептиды рассматриваются как препараты выбора для лечения серьезных MRSA-инфекций, но их применение ограничено вследствие потенциальной токсичности, необходимости парентерального введения, появления ванкомицинорезистентных штаммов S.aureus (VRSA). Вышеизложенное обусловливает потребность в альтернативной терапии серьезных стафилококковых инфекций. Перспективным классом антибиотиков, активных в отношении MRSA, являются оксазолидоны. Первым оксазолидоном, утвержденным для клинического использования, был линезолид. Он показан для лечения следующих инфекций, обусловленных грамположительными микроорганизмами: внебольничной пневмонии; нозокомиальной пневмонии; инфекции кожи и мягких тканей; энтерококковых инфекции различных локализаций, включая вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecalis и E.faecium.

При необходимости лечения грамнегативной флоры линезолид может использоваться в составе комбинированной терапии. Его достоинствами являются низкий потенциал перекрестной резистентности с другими препаратами, активность против большинства клинически важных грамположительных бактерий, абсолютная биодоступность таблетированой формы (почти 100 %), хорошая переносимость доз 600 мг каждые 12 часов.

К III группе нозокомиальных пневмоний относится «ранняя» пневмония с тяжелым течением и наличием модифицирующих факторов или «поздняя» пневмония с тяжелым течением. В этиологической структуре наряду с основными возбудителями также имеют значение P.aeruginosa и Acinetobacter spp . Для лечения этой группы нозокомиальных пневмоний используют антисинегнойные цефалоспорины, азтреонам, имипенем, меропенем в сочетании с аминогликозидами или фторхинолонами (ципрофлоксацин или левофлоксацин).

Антибактериальная терапия тяжелых менингитов у детей рассматривалась в докладе профессора М.А. Георгиянц, к.м.н. В.А. Корсунова (г. Харьков). В настоящее время бактериальный менингит, несмотря на достигнутый прогресс в понимании этиологии и патогенеза, а также в развитии новых направлений антибактериальной терапии и профилактики, остается одной из существенных причин летальности и инвалидизации детей с инфекционной патологией. Принято разделять две формы бактериального менингита — внебольничную и нозокомиальную. В структуре последней выделяют посттравматические и послеоперационные менингиты, а также менингиты, осложняющие заболевания ЛОР-органов (отогенные, риногенные). Длительное время пенициллин оставался самым эффективным и широко применяемым антибиотиком при этом заболевании, однако в настоящее время тактика антибактериальной терапии претерпевает существенные изменения. Причины этого — расширение возможностей в терапии ранее малокурабельных форм заболевания и возрастание частоты инвазивных вмешательств и как следствие — частоты нозокомиальных инфекций, изменение этиологической структуры гнойных менингитов, повсеместное возрастание устойчивости возбудителей к длительно и широко применяемым антибиотикам, переоценка путей и способов введения антибактериальных препаратов.

Этиотропная антибактериальная терапия заключается в том, что еще до получения результатов посева спинномозговой жидкости следует начать лечение антибиотиками, исходя из данных окраски по Граму, возраста ребенка, анамнеза и физикального осмотра. При этом окраска по Граму не может заменить собой полноценное микробиологическое исследование. Одним из решающих пунктов является возраст ребенка. Это связано с различной этиологической структурой гнойных менингитов у детей определенных возрастных групп.

У детей в возрасте до 1 месяца наиболее частыми возбудителями являются стрептококки гр. В (49 %), E.coli (18 %), Listeria (7%), другие грамотрицательные возбудители (10 %), другие грамположительные возбудители (10 %); у детей старше 1 месяца — S.pneumoniae (включая DRSP — drug-resistent S.pneumoniae), N.meningitidis, H.influenzae b (в настоящее время очень редко), L.monocitogenes (у младенцев с иммунодефицитными состояниями). Однако этиологическая структура менингитов представляется довольно пестрой и значительно варьирует в различных странах.

Самой существенной проблемой антибактериальной терапии гнойных менингитов является широкое распространение полирезистентных штаммов S.pneumoniae. Количество ампициллинорезистентных штаммов H.influenzae b (продуцирующих бета-лактамазы) достигло 50–70 %. Это делает абсолютно невозможным применение аминопенициллинов в качестве препаратов выбора в эмпирической монотерапии бактериальных менингитов. Тем не менее эти штаммы, как правило, сохраняют высокую чувствительность к цефалоспоринам.

Эмпирическая АБТ больных с симптомами менингита, особенно с характерными изменениями в ликворе, должна начинаться незамедлительно.

Немаловажным фактором эффективности проводимого лечения является показатель проницаемости антибиотика через гематоэнцефалический барьер. Только максимальные дозы препаратов смогут обеспечить эффективные бактерицидные концентрации препаратов в ликворе.

Среди всего многообразия антибиотиков важнейшее место в терапии менингитов занимают бета-лактамы. В случаях менингита, вызванного пенициллинчувствительными штаммами S.pneumoniae и N.meningitidis (МПК < 0,1мг/л), препаратом выбора по-прежнему остается бензилпенициллин.

В этиологии заболевания преобладают пенициллиннечувствительные штаммы (с МПК от 0,1 до 2 мг/л и выше), поэтому основное внимание специалистов при эмпирическом выборе препаратов следует обратить на цефалоспорины III поколения. Главными недостатками цефалоспоринов являются отсутствие активности в отношении листерий и невысокая активность в отношении стрептококков группы В.

Альтернативой терапии цефалоспоринами может стать назначение хлорамфеникола в случаях менингита, вызванного H.influenzae b или N.meningitidis, ванкомицина в случаях пневмококкового менингита и ко-тримоксазола в случаях L.monocytogenes-опосредованной инфекции.

Новые возможности в антибактериальной терапии гнойных менингитов открыл препарат из группы карбапенемов — меропенем, который не только хорошо преодолевает гематоэнцефалический барьер, но и обладает сверхшироким спектром антибактериальной активности, охватывает вcех основных возбудителей гнойных менингитов. Меропенем целесообразно резервировать для лечения менингитов, вызванных микроорганизмами, резистентными к другим бета-лактамам, хлорамфениколу и аминогликозидам.

Перспективными группами препаратов могут считаться фторхинолоны, однако сфера их применения у детей ограничивается некоторыми побочными эффектами (хондротоксичность фторхинолонов) и высокой стоимостью.

Адъювантную терапию кортикостероидами, несмотря на имеющиеся противоречия, по-видимому, следует использовать, учитывая неясную ситуацию с распространенностью менингитов, вызванных H.influenzae b, а введение кортикостероидов должно предшествовать введению первой дозы антибиотика.

Вопросы диагностики и лечения реактивных артритов рассматривались в докладе доцента В.В. Жеребкина (г. Харьков). Под инфекционными артропатиями понимают артропатии, вызванные микробиологическими агентами. Разграничение проведено по следующим типам этиологической связи:

а) прямое инфицирование сустава, при котором микроорганизмы инвазируют синовиальную ткань и в суставе обнаруживаются микробные антигены;

б) непрямое инфицирование, которое может быть двух типов: реактивная артропатия, при которой микробное инфицирование организма установлено, но в суставе не выявлены ни микроорганизмы, ни антигены; и постинфекционная артропатия, при которой микробный антиген присутствует, но выздоровление организма неокончательное и свидетельства локального размножения микроорганизма отсутствуют.

Реактивный артрит — это стерильное воспаление синовиальной мембраны, сухожилий и фасций, вызываемое инфекцией, удаленной от места воспаления, обычно кишечной или генитальной. Реактивный артрит предположительно является генетически детерминированной аномалией иммунной системы (часто ассоциируется с носительством антигена гистосовместимости HLA B27), которая реализуется при инфицировании некоторыми микроорганизмами. Чрезмерный иммунный ответ макроорганизма на микробные антигены, находящиеся вне полости сустава, заключается в том, что формирующиеся иммунные комплексы откладываются в синовиальной оболочке и вызывают развитие иммунокомплексного синовита. Реактивный артрит чаще всего ассоциирован с хламидийной (Chlamidia trachomatis) урогенитальной инфекцией.

Ureaplasma urealyticum связана с небольшим количеством случаев и может быть причиной артрита у меньшинства пациентов.

Причинная роль других патогенов и комменсалов половых путей возможна, но для ее оценки в настоящее время не имеется достаточного количества данных.

Частота реактивного артрита при инфекциях нижних половых путей (уретрит, цервицит) составляет 0,8–4,0 %. Клиническая картина складывается из симптомов артрита и урогенитальной симптоматики. Типичные случаи заболевания протекают в виде асимметричного олигоартрита с поражением суставов ног (коленных, голеностопных, плюснефаланговых и межфаланговых) и тендовагинитом (ахиллобурсит). Начало первого эпизода артрита возникает в период до 30 дней после полового контакта со средним интервалом в 14 дней между появлением урогенитальных симптомов и артритом. Характерны боль и ригидность с отеком или без него в области прикрепления мышц, сухожилий и связок, особенно ахиллова сухожилия и плантарной фасции к пяточной кости, что часто ведет к затруднениям при ходьбе. Клиника урогенитальной инфекции у женщин: гнойные выделения из влагалища, боль в нижней части живота, посткоитальное или межменструальное кровотечение, дизурия; у мужчин: выделения из уретры, дизурия, признаки эпидидимита или простатита. Как у мужчин, так и у женщин возможны аноректальные выделения и дискомфорт, конъюнктивит. Диагностические критерии реактивного артрита: типичное поражение суставов (периферическое, асимметричное, олигоартикулярное, нижние конечности, особенно коленные и голеностопные суставы); верификация возбудителя (во входных воротах (соскоб из уретры); специфические антитела в крови в достоверных титрах; субстрат возбудителя посредством ПЦР или специфических моноклональных антител); наличие HLA-B27 антигена; типичный анамнез (уретрит) и / или клинические проявления урогенитальной инфекции.

У большинства лиц болезнь носит самоограниченный характер со средней продолжительностью первого эпизода 4–6 месяцев. Примерно у 50 % бывают рецидивные эпизоды через различные интервалы времени. Персистирование артрита более одного года наблюдается примерно у 17 %.

Лечение реактивного артрита включает антибактериальную терапию и лечение суставного синдрома.

Антибактериальная терапия проводится в течение 7 дней. Больные хламидийной инфекцией должны быть обследованы на наличие других инфекций, передаваемых половым путем. Рекомендуется воздерживаться от половых сношений в течение 7 дней после завершения 7-дневного курса лечения, а также до тех пор, пока все половые партнеры пациента не пройдут соответствующий курс лечения. Рекомендованные схемы включают азитромицин 1 г в один прием (однократно) или доксициклин по 100 мг два раза в день. Альтернативные схемы: эритромицин по 500 мг четыре раза в день или офлоксацин по 200 мг два раза в день, или рокситромицин по 150 мг два раза в день, или кларитромицин по 250 мг два раза в день. Также может применяться джозамицин, в том числе и у беременных.

Поскольку ни одна из приведенных схем не является высокоэффективной, рекомендуется повторное лабораторное тестирование через 3 недели после завершения терапии.

I Украинский конгресс по вопросам антимикробной терапии завершен. Основную свою задачу — донести до врачей различных специальностей основные современные положения и возможные перспективы в вопросах диагностики и лечения заболеваний, имеющих бактериальную этиологию, — конгресс выполнил успешно, и своему успеху конгресс обязан прежде всего совместным усилиям организаторов, докладчиков и спонсорской помощи фармацевтических фирм.