Газета «Новости медицины и фармации» 1(205) 2007

Одним из наиболее распространенных заболеваний органов дыхания на сегодняшний день остается пневмония, занимающая одно из ведущих мест в структуре смертности населения. В Европе заболеваемость пневмонией составляет 2–15 случаев на 1000 человек в год, увеличиваясь до 44 среди лиц пожилого возраста и до 114 — среди обитателей домов престарелых. В Украине в начале ХХІ века заболеваемость пневмонией составила 4,3–4,7 на 1000 населения. Также остается высоким показатель смертности от пневмонии, занимая шестое место среди всех причин летальности. Так, согласно эпидемиологическим данным, в Киеве смертность от пневмонии с 1994-го по 2003 год выросла до 53,46 % [12]. Именно поэтому вопросы своевременной диагностики и правильного выбора лечения остаются приоритетными в работе клиницистов. Антибактериальная терапия пневмоний относится к разряду этиотропной терапии — самому рациональному виду лечения. Успех лечения пневмонии в значительной степени зависит от точности определения возбудителя. Даже при современном оснащении бактериологической службы медицинского учреждения первичное антибактериальное лечение назначается эмпирически с учетом анамнеза, клинической картины, эпидемиологической ситуации. В большинстве современных пособий к выбору антибактериального препарата рекомендуется подходить с учетом деления пневмонии на внебольничную и госпитальную, микрофлора которых принципиально отличается, и следовательно, необходимо назначение принципиально разных антибиотиков [2, 10].

Для врачей источником информации по вопросам диагностики и лечения являются рекомендации, составленные ведущими специалистами на основе данных, полученных в крупных рандомизированных исследованиях. До недавнего времени таким документом для отечественных врачей был приказ № 499 от 2003 года, который регламентировал верификацию диагноза и лечение пациентов с пневмонией. В этом приказе отображен синтез новейших данных по ведению пациентов с пневмонией во всем мире. Однако в последующие годы появились новые данные о резистентности ключевых бактериальных возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей, пополнился арсенал антибактериальных препаратов, были проанализированы неудачи проводимой терапии. Помимо того, значительно увеличилась доказательная база, которую следует учитывать при ведении данной категории больных, опубликованы результаты новых контролируемых клинических исследований, метаанализов и систематических обзоров. Все эти обстоятельства предопределили создание новых рекомендаций, подготовленных экспертами Европейского респираторного общества (European Respiratory Society — ERS) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases — ESCMID). В 2003 году была опубликована шкала CRB для определения вариантов лечения больных внебольничной пневмонией (ВБП), базирующаяся на степени тяжести заболевания.

Внебольничная пневмония (шкала CRB. Lim et al., 2003):

Сonfusion (нарушения сознания).

Respiratory rate ( ЧД ) ≥ 30/ мин .

Blood pressure ( САД < 90 или ДАД < 60 мм рт . ст ).

Возраст ≥ 65 лет.

При отсутствии признаков тяжести — лечение амбулаторное, при наличии 1–2 признаков — лечение в стационаре, 3–4 — неотложная госпитализация (ОРИТ) [9].

В 2005 году были пересмотрены российские рекомендации по ведению пациентов с пневмонией [11]. В июле 2006 года подписан отечественный Протокол оказания медицинской помощи больным с внегоспитальной пневмонией, в котором четко сформулированы основные положения лечения данной категории больных в нашей стране [1]. В соответствии с приказом № 433 больные внебольничной пневмонией подразделяются на группы согласно параметрам, не отличающимся от предыдущих рекомендаций. Что касается вопросов проводимой терапии, то в этот раздел внесены коррективы, которые базируются на новых данных, полученных при изучении резистентности основных возбудителей к антимикробным препаратам (АМП). Пациенты с нетяжелым течением заболевания, без сопутствующей патологии и модифицирующих факторов риска появления отдельных возбудителей не нуждаются в госпитализации и проходят курс лечения амбулаторно. Также к амбулаторным больным отнесены пациенты ІІ группы (с нетяжелым течением, которые не нуждаются в госпитализации, с наличием сопутствующей патологии и/или других модифицирующих факторов). Препаратами выбора у таких пациентов являются антибактериальные препараты, проявившие максимальную эффективность в отношении основных возбудителей внегоспитальной пневмонии у данной категории, наилучшую переносимость и максимально удобные для приема. В лечении амбулаторных форм внебольничной пневмонии предпочтение следует отдавать АМП для приема внутрь.

Таким образом, сегодня антибактериальную терапию амбулаторным больным I группы необходимо проводить АМП перорально на протяжении 7–10 дней.

Препаратами выбора являются амоксициллин или кларитромицин; альтернативным препаратом — доксициклин. При необходимости назначают симптоматическую терапию [1].

Почему же все-таки эффективность лечения не всегда столь высока, как можно было бы предположить? Прежде всего это ряд ошибок, которые присущи как нашим, так и российским клиницистам. В табл. 1 приведены наиболее распространенные ошибки при назначении антибактериальной терапии [13].

В России были проанализированы результаты лечения 778 амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией в возрасте от 16 до 88 лет (47,1 ± 17,2 года). Наиболее часто назначавшимися группами лекарственных средств (ЛС) были антибиотики для системного применения (99,5 %), препараты для лечения кашля и простуды (75,5 %), витамины (24,0 %) и антигистаминные ЛС (23,4 %). Среди антибактериальных препаратов (АБП) чаще применялись гентамицин (29,3 %), ко-тримоксазол (22,7 %), ампициллин (20,3 %), ципрофлоксацин (17,2 %). В качестве стартовой у 83,6 % применялась монотерапия (чаще всего гентамицином — 18,7 %, ампициллином — 14,5 %, ципрофлоксацином — 12,5 %), у 16,4 % — комбинации АБП (ампициллин + ко-тримоксазол — 24,4 %, гентамицин + ко-тримоксазол — 8,7 %). Повторные курсы АБП назначались в 24,7 % случаев. Средняя продолжительность применения АБП составила 9,9 ± 4,7 дня. В 28,6 % случаев АБП вводились парентерально. Клиническое выздоровление наблюдалось у 74,2 % пациентов. Частота госпитализации составила 25,3 %. Исследование продемонстрировало существенные отличия реальной практики лечения ВБП в амбулаторных условиях от существующих стандартов: необоснованный выбор АБП, нерациональная тактика антибактериальной терапии, применение ЛС с недоказанной при внебольничной пневмонии клинической эффективностью [4].

Одной из наиболее распространенных ошибок является назначение препарата, не рекомендованного для лечения пневмонии у определенной категории больных. Прежде всего это касается необоснованного назначения ампициллина при амбулаторном лечении внегоспитальной пневмонии. Следует помнить, что биодоступность ампициллина при приеме внутрь колеблется от 37 до 40 %, зависит от приема пищи и от состояния ЖКТ. Максимальная биодоступность — натощак. Всасываемость зависит от приема пищи, моторики, кислотообразования и кровообращения в желудке. Совместный прием антацидов, гастропротекторов, метоклопрамида, циметидина уменьшает его всасывание, что приводит к непредсказуемым колебаниям концентрации ампициллина в плазме и тканях, снижая его антимикробную активность.

Врачи порой ставят знак равенства между амоксициллином и ампициллином. Но необходимо помнить, что эти два антибиотика, имеющие in vitro схожие фармакологические свойства, за счет разной биодоступности значительно разнятся. Амоксициллину свойственны высокая биодоступность (95 %), не зависящая от приема пищи, быстрое создание терапевтических концентраций в крови, моче, мокроте, придаточных пазухах носа, среднем ухе. Препарат хорошо проникает через ГЭБ. Концентрация в слизистой верхних дыхательных путей и легочной ткани достигает уровня, достаточного для терапевтического действия. Все это и обеспечивает высокую эффективность препарата. Ампициллин же за счет низкой всасываемости (до 50 %) остается в кишечнике, отрицательно влияя на его биоценоз. Амоксициллин имеет большую активность, чем ампициллин, в отношении пневмококка и шигеллы [5].

Игнорирование резистентности возбудителя к антимикробным препаратам также является серьезной и довольно распространенной ошибкой при выборе препарата, хотя этот показатель является очень важным для назначения адекватной терапии. К сожалению, в Украине данные по определению устойчивости микроорганизмов к антибиотикам отсутствуют, поэтому отечественные программные документы базируются на результатах исследований, проведенных в России, Чехии, Словакии и Польше.

В развитых странах мира резистентность к АМП рассматривается как угроза национальной безопасности и имеет огромное социально-экономическое значение. Это обусловлено тем, что инфекции, вызванные резистентными штаммами, отличаются длительным течением, чаще требуют госпитализации и увеличивают продолжительность пребывания в стационаре, ухудшая прогноз для пациентов. При неэффективности препаратов выбора приходится использовать средства второго или третьего ряда, которые зачастую более дороги, менее безопасны и не всегда доступны. Все это увеличивает прямые и непрямые экономические затраты, а также повышает риск распространения резистентных штаммов в обществе.

Таким образом, необходимо изучение резистентности АМП к основным возбудителям пневмонии для оптимизации проводимой терапии. Наиболее частым возбудителем ВБП является пневмококк. Два других микроорганизма — M.pneumoniae и C.pneumoniae — более часто встречаются у людей молодого и среднего возраста (до 20–30 %), а их этиологическая роль у пациентов старших возрастных групп менее значительна (1–3 %). L.pneumophila — редкий возбудитель ВБП, однако легионеллезная пневмония занимает второе место (после пневмококковой) по уровню летальности. H.influenzae чаще вызывает пневмонию на фоне хронического бронхита, а также у курильщиков. E.coli и K.pneumoniae (реже — другие представители семейства Enterobacteriaceae) встречаются, как правило, у пациентов с факторами риска (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и др.). Вероятность стафилококковой пневмонии (S.aureus) возрастает у людей пожилого возраста или у людей, переболевших гриппом. Следует заметить, что почти в 40 % случаев не удается выявить возбудителя пневмонии [2]. Возбудители внебольничной пневмонии представлены в табл. 2.

Основной проблемой лечения пневмококковых инфекций является устойчивость S.pneumoniae к антибактериальным препаратам. Так, например, уровень устойчивости к пенициллину в некоторых странах Европы, таких как Франция, Испания, Венгрия, достигает 48, 40 и 58 % соответственно [9, 10, 15]. Наряду с этим в некоторых странах, например в Германии и Англии, устойчивость пневмококков к пенициллину остается невысокой, хотя количество резистентных штаммов также увеличилось. Достаточно досконально изучена резистентность S.pneumoniae к АМП в России. Одним из немногих АМП, сохраняющим постоянную максимально высокую антимикробную активность в отношении S.pneumoniae, является амоксициллин [6–8].

Помимо знания возбудителя и определения резистентности к АМП необходимо учитывать и ряд других особенностей, определяющих течение заболевания. При лечении пациентов с ВБП следует учитывать возраст больного, наличие сопутствующей патологии, предшествующую антимикробную терапию, применение глюкокортикоидов.

Принятие решения о назначении АМП людям пожилого возраста требует обязательного учета особенностей данного возрастного контингента: возрастные морфофункциональные изменения различных органов и тканей; полиморбидность (наличие двух и более заболеваний); хроническое течение многих заболеваний; медикаментозная терапия, требующая применения (нередко длительного) нескольких препаратов (вынужденная полипрагмазия); особенности клинических проявлений инфекции; более частые и тяжелые лекарственные осложнения; особенности психосоциального статуса.

Фармакокинетическое взаимодействие АМП с другими ЛС приобретает особое значение у пожилых людей, получающих несколько препаратов по поводу часто имеющейся у них сопутствующей патологии (препараты кальция, железа, НПВС, теофиллин и др.). Например, всасывание фторхинолонов может нарушаться у пожилых пациентов, получающих в связи с сопутствующей патологией препараты железа, алюминия, магния, кальция.

Безопасность АМП имеет особое значение у пожилых пациентов в связи с сопутствующими, нередко множественными заболеваниями. Так, у людей старческого возраста чаще регистрируются нефротоксическое и ототоксическое действие аминогликозидов, нефротоксический эффект высоких доз цефалоспоринов, а назначение ко-тримоксазола сопряжено с более высоким риском нейтропении. Целесообразно уменьшение дозы АМП у пациентов с выраженным снижением массы тела, особенно у женщин. При назначении АМП, экскретируемых почками, необходима коррекция дозы с учетом клиренса креатинина, который снижается после 30 лет жизни ежегодно на 1 мл/мин. Следует с осторожностью назначать или по возможности избегать применения аминогликозидов, амфотерицина В, ванкомицина у людей пожилого возраста [5].

Замедленное выведение АМП и их метаболитов при почечной недостаточности повышает риск их токсического воздействия как на отдельные системы, так и на организм в целом. Чаще всего страдают ЦНС, кроветворная и сердечно-сосудистая системы. Выведение АМП и их метаболитов с мочой зависит от состояния клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. При почечной недостаточности период полувыведения многих АМП может удлиняться в несколько раз. Поэтому перед назначением препаратов, которые активно выводятся с мочой (аминогликозиды, β-лактамы и др.), необходимо определить клиренс креатинина и при его снижении либо уменьшить суточные дозы антибиотиков, либо увеличить интервалы между отдельными введениями. Это особенно актуально при тяжелой почечной недостаточности с дегидратацией, когда даже первая доза должна быть снижена. В ряде случаев, если имеются выраженные отеки, может потребоваться обычная (или даже несколько завышенная) первоначальная доза, которая позволит преодолеть избыточное распределение препарата в жидкостях организма и достичь нужной концентрации (бактерицидной или бактериостатической) в крови и тканях.

Стоимость АМП при прочих равных условиях имеет немаловажное значение для пожилых людей. Вместе с тем, оценивая их финансовые возможности, врач должен отдавать себе отчет в том, что нередко применение более дешевого ЛС может приводить к недостаточному эффекту, затяжному течению, развитию осложнений и в результате лечение оказывается более дорогим. В конечном счете самым дорогим АМП является тот, который не оказывает эффекта [5, 10].

Оценку эффективности антибактериальной терапии препаратами выбора необходимо проводить через 48–72 ч от начала лечения. Основные критерии эффективности — уменьшение выраженности интоксикации и снижение температуры тела больного, отсутствие признаков дыхательной недостаточности. Если в начале лечения у пациента отсутствовали эти проявления заболевания, следует ориентироваться на его общее состояние и показатели общего клинического анализа крови (количество лейкоцитов, СОЭ). При наличии позитивной динамики вышеуказанных показателей продолжают назначенную антибактериальную терапию. Если у пациента сохраняются высокая лихорадка и интоксикация или симптоматика прогрессирует, то лечение следует считать неэффективным, применяемое антибактериальное средство необходимо заменить на другое (альтернативные антибиотики) [1, 2, 11].

Согласно рекомендациям ВОЗ, пенициллин в инъекционной форме является препаратом выбора в терапии тяжелых пневмоний. В многоцентровом рандомизированном открытом исследовании APPIS (Amoxicillin Penicillin Pneumonia International Study), которое проходило в 8 развивающихся странах Африки, Азии и Южной Америки, проводилась сравнительная оценка эффективности перорального приема амоксициллина и парентерального введения бензилпенициллина при тяжелой пневмонии у детей. В исследовании приняли участие 1702 ребенка в возрасте от 3 месяцев до 5 лет, которые были рандомизированы на 2 группы: пациенты первой группы (857 детей) получали амоксициллин в дозе 45 мг/кг/сут., второй (845 детей) — бензилпенициллин в дозе 200 000 ЕД/кг/сут. Все пациенты были госпитализированы на 2-е сутки, а при наступлении улучшения лечение продолжалось амбулаторно в течение 5 дней амоксициллином.

В соответствии с полученными данными, не было выявлено статистически значимых различий в количестве случаев неэффективности терапии бензилпенициллином и амоксициллином спустя 2 суток, на 5-й и 14-й дни (19 против 19 %, 22 против 22 % и 26 против 27 % соответственно). По данным множественного анализа, факторами риска неэффективности терапии, оцененными при включении пациента в исследование, в обеих группах являлись ранний возраст (3–11 месяцев), выраженная одышка, дыхательная недостаточность и гипоксия.

Авторы заключают, что, поскольку значимых различий в эффективности между исследуемыми режимами терапии тяжелой пневмонии у детей выявлено не было, использование амоксициллина является более предпочтительным, так как: 1) позволяет снизить риск развития постинъекционных осложнений, 2) сократить длительность госпитализации, 3) уменьшить затраты на лечение, включая госпитализацию и проведение парентеральной терапии [14].

В Нидерландах проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором принимали участие взрослые пациенты с ВБП легкой и средней степени тяжести (индекс тяжести пневмонии ≤ 110). В исследование были включены только пациенты, у которых отмечалось значительное улучшение состояния после 3 дней терапии аминопенициллином внутривенно. Больные были случайным образом разделены на 2 группы, одна из которых была переведена на пероральный прием амоксициллина (n = 63), а вторая — на прием плацебо (n = 56) 3 раза в день в течение 5 дней. Оценивались частота клинического успеха на 10-й и 28-й дни, разрешение симптомов, рентгенологическое разрешение пневмонии на 10-й и 28-й дни и нежелательные явления.

Обе группы пациентов имели сопоставимые характеристики, за исключением тяжести симптомов, которая была выше в группе 3-дневной терапии. Анализ в соответствии с протоколом показал, что частота клинического успеха на 10-й день в обеих группах составила 93 % (различие 0,1 %; 95% доверительный интервал (ДИ) от –9 до 10 %). На 28-й день клинический успех наблюдался у 90 % пациентов, получавших лечение 3 дня, в сравнении с 88 % в группе 8-дневной терапии (различие 2,0 %; 95 % ДИ от –9 до 15 %). Разрешение симптомов в обеих группах было сопоставимым. Рентгенологическое разрешение пневмонии на 10-й день наблюдалось в 86 и 83 % случаев в каждой из групп соответственно (различие 3 %; 95% ДИ от –10 до 16 %). К 28-му дню рентгенологическое разрешение пневмонии отмечено у 86 % и 79 % пациентов в каждой из групп (различие 6 %; 95% ДИ от –7 до 20 %).

Нежелательные явления развились у 6 (11 %) пациентов в группе плацебо и у 13 (21 %) в группе активной терапии (р = 0,1).

Таким образом, у госпитализированных взрослых пациентов с ВБП легкой и средней степени тяжести, ответивших значительным улучшением состояния на начальную 3-дневную терапию амоксициллином, антибактериальная терапия может быть прекращена, что не приводит к снижению ее эффективности по сравнению с 8-дневной терапией амоксициллином. В соответствии с полученными данными, современные рекомендации в отношении длительности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии подлежат пересмотру [16].

В Харьковской медицинской академии последипломного образования проводилось сравнивание двух схем антибактериальной терапии больных с внебольничной пневмонией в амбулаторных условиях. Препаратами сравнения были азитромицин (0,5 г 4 р./сут. п/о 3 дня или 0,5 г п/о 1 раз, далее 0,25 г/сут. 4 дня) и амоксициллин (0,5 г 3 р./сут. п/о 7–10 дней).

Вопрос о продолжительности лечения АМП и выборе режима лечения решали врачи в каждом конкретном случае. Проводили оценку динамики клинических признаков, объективных и лабораторных данных через 48–72 часа, на 7-е и 12-е сутки лечения.

В результате проводимого лечения было продемонстрировано, что частота позитивных результатов на 12-е сутки была одинакова в обеих группах (80 % в группе амоксициллина и 85,7 % в группе азитромицина). Статистически значимых различий в скорости регрессии клинических и рентгенологических признаков пневмонии в группах сравнения не было. Оба режима лечения переносились одинаково хорошо. Таким образом, проведенное исследование демонстрирует, что стартовая терапия ВБП легкого течения может одинаково успешно проводиться как амоксициллином, так и азитромицином [3].

Несмотря на выход новых программных документов по лечению ВБП, до сих пор, к сожалению, отмечается неоправданно высокий процент назначения ампициллина при лечении данной категории больных. Учитывая это, нам представилось интересным провести сравнение двух групп пациентов, находящихся на разных стартовых антимикробных терапиях.

Нами проанализировано амбулаторное лечение ВБП у пациентов двух групп, находящихся на терапии разными АМП. В первую группу вошли больные (23 мужчины, средний возраст 36,3 ± 6,2 года, с документированной пневмонией легкой формы), получавшие амоксициллин, препарат, рекомендованный как Европейским респираторным обществом, так и российскими и отечественными учеными для лечения ВБП в условиях поликлиники. Вторая группа — пациенты (25 мужчин, средний возраст 32,6 ± 8,1 года, с верифицированным диагнозом пневмонии легкой формы), принимающие ампициллин п/о по 0,5 г 4 раза в сутки. Результаты лечения анализировали через 48–72 часа, на 7-е и 10-е сутки лечения.

Таким образом, анализ данных подтвердил нерациональность назначения ампициллина в виде стартовой терапии для амбулаторных пациентов с ВБП. Огорчает факт достаточно частого назначения ампициллина при амбулаторном лечении ВБП даже легкого течения. Необходимо строго следовать современным рекомендациям по лечению данной нозологии для достижения более быстрого и адекватного излечения пневмонии.

Амоксициллин является препаратом первой линии для лечения внегоспитальной пневмонии легкого течения в амбулаторных условиях. Он обладает высокой эффективностью в отношении большинства клинически значимых возбудителей и прекрасной переносимостью.