Газета «Новости медицины и фармации» 1(205) 2007

Інфекційний мононуклеоз (ІМ) — гостра форма Епштейна — Барр вірусної інфекції, що була описана ще в 1884 р. відомим російським педіатром Н.Ф. Філатовим під назвою «ідіопатичне запалення лімфатичних залоз» [4, 5]. У 1920 р. захворювання отримало назву «інфекційний мононуклеоз», і лише у 1961 р. на Міжнародному з'їзді інфекціоністів така його назва була остаточно затверджена [9].

Епштейна — Барр вірусна інфекція широко поширена по всій Земній кулі, вірусом Епштейна — Барр (EBV) уражено близько 80–100 % дорослого населення [1, 12, 14]. В країнах, які розвиваються, в соціально неблагополучих родинах більшість дітей інфікується EBV у віці до 3 років, а все населення — до повноліття. У розвинутих країнах інфікування EBV може відбуватися у людей у більш пізньому віці [3].

Інфекційний мононуклеоз характеризується тріадою основних клінічних симптомів: гарячка, ангіна, гепатоспленомегалія; гематологічними змінами — лейкоцитозом із атиповими мононуклеарами [9, 12].

Алгоритм лабораторної діагностики інфекційного мононуклеозу:

— клінічний аналіз крові (лейкоцитоз, лімфомоноцитоз, атипові мононуклеари);

— біохімічний аналіз крові (підвищення рівня трансаміназ, гіпербілірубінемія);

— серологічні дослідження: визначення антиEBV IgM (VCA); антиEBV IgG (VCA); антиEBV IgG (EA); антиEBV IgG (EBNA);

— ДНК-діагностика EBV-інфекції: визначення ДНК EBV в сироватці крові, слині та за необхідності — в інших біологічних середовищах;

— мазок із ротоглотки та носу на патогенну мікрофлору, дифтерійну паличку;

— змив із носоглотки на вірусний антиген;

— УЗД органів черевної порожнини.

Проблема лікування інфекційного мононуклеозу залишається актуальною і потребує комплексного підходу з урахуванням патогенетичних особливостей захворювання [8, 10, 12].

Метою нашого дослідження було оцінити ефективність лікування хворих на інфекційний мононуклеоз препаратом Гропринозин виробництва Гродзиського фармацевтичного заводу «Польфа», активною діючою речовиною якого є комплекс інозину та солі 1-(диметиламіно)-2-пропанол-4-ацетамінобензоату в співвідношенні 1 : 3. Препарат підвищує противірусну активність ІФН, зрілих Т-лімфоцитів та Т-кілерів, впливає на В-лімфоцити, підвищуючи синтез антитіл. Противірусна дія препарату обумовлена пригніченням реплікації ДНК та РНК вірусів шляхом зв'язування з рибосомою, ураженою вірусом клітини та зміною її будови.

Об'єкт та методи дослідження

У дослідження було включено 60 дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз, віком від 1 до 15 років, які методом рандомізації були розподілені на основну та контрольну групи. Діагноз інфекційного мононуклеозу був встановлений на підставі характерних клініко-лабораторних даних.

Дітям основної групи в комплексній терапії крім базисної терапії призначався Гропринозин. Дітям контрольної групи призначали лише базисну терапію.

Розподіл дітей, включених у дослідження, за віком наведено в табл. 1. У табл. 2 наведені дані щодо розподілу дітей за статтю.

Як видно із представлених у табл. 1, 2 даних, суттєвих відмінностей при розподілі хворих за віком та статтю між дітьми основної та контрольної групи не було, що свідчить про репрезентативність підібраних груп за статтю, віком для наступної порівняльної оцінки ефективності лікування з включенням Гропринозину та проведення лише базисної терапії.

У 96,4 % дітей спостерігалась середньотяжка форма захворювання і тільки у 2 хворих (3,3 %) — тяжка.

Аналіз скарг і даних об'єктивного обстеження в дітей основної та контрольної груп до початку лікування, незалежно від ступеня тяжкості й віку, показав, що у всіх дітей (100,0 %) основної і контрольної груп спостерігався інтоксикаційний синдром у вигляді загальної слабкості, кволості (47,1 %), нездужання, зниження апетиту (47,1 %), головного болю (44,1 %), нудоти (41,6 %), блювання (у 10,0 %), ступінь вираженості якого залежав від тяжкості захворювання.

Гарячка як перший і кардинальний симптом визначалася у 93,4 % хворих дітей обох груп. Тривалість її до госпіталізації становила в середньому 10,1 ± 2,1 дня. Захворювання починалося гостро, з підвищенням температури до 37,5–38 °С у 33,4  %, 38,1–39 °С — у 41,7 %, 39°–40 °С — у 18,3 %. Нормальна температура тіла мала місце у 6,6 % хворих. У 91,7 % дітей спостерігався гострий початок захворювання. Лише у 8,3 % хворих мав місце поступовий початок захворювання.

Ураження лімфоїдної тканини як один із характерних клінічних симптомів виявлено в усіх хворих основної і контрольної груп (100,0 %), системний характер лімфаденопатія мала у половини хворих, у 73 % дітей збільшувалися підщелепні лімфатичні вузли, у 56 % — шийні. У 53,3 % дітей спостерігалися конгломерати збільшених лімфовузлів. Також були збільшені й інші групи лімфовузлів (пахвові, пахвинні, підщелепні). У всіх (100,0 %) дітей спостерігалося ураження носогорла, що проявлялося закладеністю носу у 88,2 % дітей, набряком обличчя та повік у 52,9 %, утрудненням носового дихання у 73,5 %, аденоїдит спостерігався у 47,1 %, виділення із носу в 52,9 %. Склерит та кон'юнктивіт мали місце у 23,5 % дітей.

Ураження ротоглотки спостерігалося також у всіх дітей у вигляді болю в горлі при ковтанні, помірної гіперемії слизової оболонки ротоглотки, інфільтрації та зернистості м'якого піднебіння, дужок, горбкуватості задньої стінки глотки, а через 3–4 дні на мигдаликах з'являлися нашарування — розвивалася ангіна. На момент госпіталізації нашарування на мигдаликах спостерігалися у 83,3 % хворих дітей обох груп, із яких у 70,0 % дітей нашарування мали «сирнистий» характер; у 16,0 % — «несправжньоплівчастий», у вигляді суцільних нашарувань на мигдаликах; у 14 % — лакунарна ангіна. У 16,7 % хворих нашарування на мигдаликах були відсутні. При бактеріологічному обстеженні посіву з мигдаликів була виявлена патогенна мікрофлора: у 47,1 % хворих — золотистий стафілокок; у 2,9 % — гриби роду Candida; у решти хворих були негативні результати.

Постійним симптомом була гепатомегалія. Вона мала місце у всіх дітей. Печінка була збільшена до 2–3 см у 73,5 % хворих, до 4–5 см — у 26,5 %. В той же час підвищення рівня функціональних печінкових проб в гострий період ІМ мало місце у 13,3 % пацієнтів, при цьому жовтянистості шкіри та слизових оболонок серед них не відмічалося. Спленомегалія мала місце у 66,7 % хворих.

Біль у животі спостерігався у 3 дітей (5,0 %). Найбільш часто біль локалізувався в епігастральній ділянці, ділянці правого підребер'я. Біль був помірно вираженим і мав непостійний характер.

Екзантема зустрічалася у 15 хворих (25,0 %), причому у половини із них — на фоні лікування в гострому періоді захворювання ампіциліном або його похідними. У більшості хворих висип з'являвся на 3–5-й день від початку лікування і зберігався протягом 7–14 днів. Переважав плямисто-папульозний інтенсивний висип, середніх розмірів, розташований по всій поверхні тіла. У трьох дітей висип носив геморагічний характер.

Симптоми ураження серцево-судинної системи виявлені у 46,7 % хворих. Вони проявлялися помірною тахікардією, глухістю серцевих тонів, появою систолічного шуму різної інтенсивності.

У крові у 73,5 % хворих спостерігався лейкоцитоз до 24,4 ± 2,5 х 10 9 /л в поєднанні з лімфомоноцитозом, атипові мононуклеари (віроцити) виявлені у 58,8 % хворих, кількість атипових мононуклеарів коливалася в периферійній крові від 5 до 46 %, ШОЕ була підвищена і складала 38 ± 5,2 мм/год.

Результати дослідження

Базисна терапія включала патогенетичні та симптоматичні засоби, антибіотики (пеніцилін, цефалоспорини 1–3-ї генерації, макроліди — азитроміцин), що призначались дітям із синдромом ангіни, гепатопротектори, десенсибілізуючі препарати.

Дітям основної групи в комплексне лікування включали препарат Гропринозин.

Схема призначення Гропринозину при інфекційному мононуклеозі.

— Середньотяжка форма: 50 мг/кг/добу в 3–4 прийоми чи 1 таблетка на кожні 10 кг маси тіла дитини в 4 прийоми за схемою: спочатку 10 днів — перерва 10 днів — потім ще 10 днів.

— Тяжка форма: 100 мг/кг/добу в 3–4 прийоми чи 2 таблетки на кожні 10 кг маси тіла дитини в 4 прийоми за схемою: спочатку 10 днів — перерва 10 днів — потім ще 10 днів.

Оцінку ефективності лікування проводили на підставі дослідження динаміки основних клінічних показників: інтоксикаційного синдрому (слабкість, головний біль, зниження апетиту, анорексія), тривалості гарячки, динаміки зникнення нашарувань на мигдаликах, закладеності носу, динаміки зменшення вираженості лімфаденопатії, гепатоспленомегалії. Контроль загального аналізу крові проводився при госпіталізації хворих, через тиждень і при виписуванні. Також проводився контроль біохімічних показників крові (білірубін загальний та кон'югований, рівень АлАТ), діастази сечі, посівів слизу з ротоглотки на бактеріальну флору.

Ефективність лікування оцінювали за вербальною шкалою, за якою відображали вираженність та динаміку основних симптомів захворювання: інтоксикаційного, лімфопроліферативного.

Вербальна шкала: 0 балів — ознака відсутня, 1 — виражена незначно, 2 — виражена помірно, 3 — значно виражена.

У дітей при різних методах лікування оцінювалася вираженість інтоксикаційного симптому на момент госпіталізації (табл. 3) і в динаміці захворювання (табл. 4). Визначався ступінь вираженості симптомів інтоксикації (порушення функції ЦНС, серцево-судинної системи, зміна кольору шкіри, зниження апетиту), реєструвалася вираженість гарячки, а також розраховувався гематологічний показник інтоксикації (ГПІ) і лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ).

Показники інтоксикації в основній і контрольній групах на момент госпіталізації представлені в табл. 3.

Динаміка показників інтоксикації в основній і контрольній групах представлена в табл. 4. Як видно з даних табл. 4, за такими показниками, як порушення функції ЦНС, температура тіла, в основній групі відзначалася більш швидка їхня нормалізація (p < 0,05). Щодо інших показників, які були проявами інтоксикаційного симптому, відмічалася тенденція до їхньої нормалізації в основній групі порівняно із контрольною.

Оцінка впливу Гропринозину на клінічну симптоматику ІМ показала (табл. 5), що його використання призвело до покращання загального стану у 58,8 % (p < 0,05), повної ліквідації клінічних симптомів у 23,5 % дітей основної групи. Тоді як в контрольній групі лише у 34,6 % дітей спостерігали клінічне покращання, у 19,2 % — повну ліквідацію всіх клінічних симптомів, а у 15,4 % дітей (p < 0,05) при повторному дослідженні спостерігалося погіршення стану. Статистична обробка проведена за допомогою оцінки відмінностей між частотами появи ознаки в окремих серіях спостережень.

Як свідчать представлені у табл. 6 дані, при використанні Гропринозину відмічено достовірну позитивну динаміку щодо вираженості лімфопроліферативного синдрому: розміри лімфатичних вузлів (передньошийні, задньошийні), розміри печінки та селезінки у дітей основної групи в динаміці мали вірогідне зменшення порівняно з аналогічними показниками у дітей контрольної групи (р < 0,05). В контрольній групі вірогідної динаміки у вираженості лімфопроліферативного синдрому не було виявлено (р > 0,05).

Порівняльна оцінка клінічної картини ІМ показала (табл. 7), що зворотний розвиток основних патологічних клінічних симптомів ІМ в основній групі хворих був більш швидким, ніж у контрольній. При лікуванні за різними методами в динаміці захворювання у дітей зберігалися лімфаденопатія, гепатомегалія, спленомегалія, але вираженість їх була меншою в групі дітей, у яких в комплексну терапію було включено Гропринозин.

Із даних табл. 8 видно, що такі ознаки захворювання, як тривалість інтоксикаційного симптому, гарячки, ураження носогорла, нашарувань на мигдаликах, гепатомегалії, лімфаденопатії, спленомегалії, у хворих основної групи була коротшою (р < 0,05), а тривалість всіх інших клінічних показників мала тенденцію до більш швидкого зникнення у хворих основної групи порівняно із хворими контрольної (p > 0,05).

Отже, нами показана клінічна ефективність препарату Гропринозин. Про ефективність Гропринозину свідчать покращання клінічного стану хворих, яких лікували, вірогідне зниження тривалості деяких клінічних симптомів, вірогідна реєстрація відсутності деяких клінічних симптомів.

Серологічні критерії інфекційного мононуклеозу, оцінка їхньої динаміки

Для діагностики інфекційного мононуклеозу використовували специфічну діагностику, яка дозволяла виявити в інфікованих специфічні антитіла (антиEBV IgM VCA).

ДНК EBV визначали в різних біосубстратах (в основному плазма крові та слина) методом ПЛР.

На EBV-інфекцію було обстежено 60 дітей, 34 із основної та 26 із контрольної групи. У всіх дітей EBV-інфекція клінічно протікала у вигляді інфекційного мононуклеозу. Дослідження було проведено двічі: перед призначенням терапії і через 1 місяць після завершення лікування. Отримані результати представлені в табл. 9.

Через 1 місяць від початку захворювання в сироватці крові виявляли специфічні імуноглобуліни — антиEBV IgG VCA у 57,7 % дітей основної групи та у 58,8 % дітей контрольної. АнтиEBV IgG EBNA в сироватці крові хворих на інфекційний мононуклеоз з'являються через 1–2 місяці від початку захворювання.

У динаміці при проведенні дослідження через 1 місяц після завершення повного курсу лікування (табл. 9) ми спостерігали в основній групі дітей вірогідне зменшення виявлення антиEBV ІgM VCA та вірогідне зниження виявлення ДНК EBV у крові, тоді як у дітей контрольної групи ми спостерігали лише тенденцію до зменшення цих показників (p > 0,05).

Слід пам'ятати, що за літературними даними, близько 20 % хворих, які перенесли інфекційний мононуклеоз, можуть виділяти вірус із слиною близько 12 міс., тому лише визначення ДНК EBV в слині не може використовуватись для діагностики інфекційного мононуклеозу [5].

Отже, призначення Гропринозину в комплексному лікуванні хворих на інфекційний мононуклеоз сприяло більш швидкій позитивній динаміці основних клінічних симптомів захворювання, насамперед тривалості інтоксикаційного синдрому, гарячки, змін в носоглотці, нашарувань на мигдаликах, зменшенні розмірів лімфовузлів, зникненні їхньої болісності при пальпації, зменшенні вираженності гепато- і спленомегалії. При серологічному і ПЛР-дослідженні відмічено зниження виявлення антиEBV IgM VCA та зниження виявлення ДНК EBV в крові.

Побічних дій при лікуванні хворих на інфекційний мононуклеоз препаратом Гропринозин не відмічено.

Гропринозин є безпечним препаратом для застосування у дітей.