Газета «Новости медицины и фармации» 1(205) 2007

Введение

Согласно данным литературы, частота воспалительных осложнений после плановых оперативных вмешательств в 3–5 раз ниже, чем после экстренных. Проведение профилактических мероприятий позволило снизить частоту послеоперационных осложнений, что подтверждается результатами многочисленных исследований, проведенных в том числе и в Украине [1, 2].

В гинекологической практике гнойно-септические осложнения в послеоперационном периоде составляют от 3 до 40 % [2].

Факторами, определяющими развитие послеоперационных инфекционных осложнений, являются: операционная травма, степень контаминации раны и вирулентности микрофлоры, снижение местного и общего иммунитета, наличие инородных тел, резистентность микрофлоры к антибиотикам, нерациональное периоперационное использование антибиотиков [3].

В послеоперационном периоде существует вероятность развития двух основных типов инфекционных осложнений: раневой инфекции, связанной, как правило, с присутствием золотистого и эпидермального стафилококков, и инфекции в тканях, которые непосредственно связаны с зоной оперативного вмешательства (влагалище, параметрий). Основной спектр микроорганизмов, ответственных за развитие воспалительных заболеваний гениталий, представлен ассоциациями возбудителей, преимущественно передающихся половым путем (трихомонад, хламидий, гонококков и др.), и вирусов. При этом частота ассоциаций, в состав которых входят 3 и более возбудителя, достигает 20–48 % [4]. Именно поэтому антимикробные препараты, которые применяются в периоперационном периоде, должны проявлять активность в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий и микроорганизмов [5].

Эндотрахеальный наркоз с применением миорелаксантов является одним из факторов риска в послеоперационном периоде, способствующих началу развития патогенетического звена гнойно-воспалительных осложнений. В послеоперационном периоде медикаментозный парез кишечника на фоне имеющих место различной степени выраженности нарушений гемодинамики, кислотно-основного состояния, водно-солевого обмена обусловливает изменение не только всасывающей способности кишечника, но и его барьерной функции с повышением проницаемости стенок и возможным проникновением бактериальной флоры в брюшную полость через неповрежденные стенки кишок.

В структуре всех гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде осложнения, вызванные анаэробной флорой, составляют 3,2 % [5].

Экспериментальные и клинические исследования ряда авторов свидетельствуют, что проведение предоперационной подготовки, которая включает внутривлагалищное применение тех или иных противомикробных препаратов в хирургической практике гинекологов, снижает частоту послеоперационных осложнений от 40–20 до 5–1,5 % [2, 5].

На наш взгляд, внутривлагалищная терапия у пациенток с явлениями кольпита является обязательной составной частью предоперационной подготовки больных в сочетании с пероральными или парентеральными этиотропными препаратами. Даже когда при плановом предоперационном обследовании лабораторными методами подтверждено отсутствие влагалищной патогенной инфекции, проведение местной терапии целесообразно при любых влагалищных оперативных вмешательствах. При плановых операциях с абдоминальным доступом применение антибактериальных препаратов рационально непосредственно перед операцией или во время ее проведения, а затем — в послеоперационном периоде.

Эмпирическая антибиотикотерапия, которая назначается с целью профилактики гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде, не всегда оказывается эффективной. Главной проблемой неэффективности такой терапии является способность многих микроорганизмов образовывать устойчивые штаммы к широко применяемым антибиотикам, в частности к цефалоспоринам. Основным механизмом развития устойчивости микроорганизмов к антибиотикам является образование плазменных бета-лактамаз с широким спектром действия. Локальные особенности колониального распространения резистентных штаммов требуют определения микробного спектра и профиля резистентности основных возбудителей при планировании антибактериальной терапии госпитальных инфекций с учетом клинической ситуации [6].

Выбор антибактериального препарата для профилактического введения должен базироваться на высокой чувствительности к нему наиболее типичной микрофлоры урогенитального тракта, период полувыведения препарата должен быть более продолжительным по сравнению с длительностью оперативного вмешательства, препарат должен хорошо проникать в ткани зоны оперативного вмешательства, иметь минимум побочных действий, обладать балансом цена / качество и не должен взаимодействовать с препаратами для анестезии [7].

Особенности течения инфекционных процессов в современных условиях требуют постоянного поиска новых высокоэффективных препаратов с максимальным спектром действия на различные инфекционные штаммы. Последнее способствует образованию замкнутого круга: внедрение в практику нового антибиотика — образование резистентных форм микроорганизмов — поиски новых препаратов. С нашей точки зрения, рациональным является использование комбинации известных антибактериальных препаратов в профилактических целях.

Антибиотики цефалоспоринового ряда считаются одними из наиболее эффективных в практической работе врачей различных специальностей. Родственные пенициллинам цефалоспорины являются антибиотиками широкого спектра действия. Существует четыре поколения этих антибиотиков согласно времени их появления, а также специфической активности, особенно по отношению к грамотрицательным бактериям. В последние годы использование этих антибиотиков так резко возросло, что его можно сравнить с первоначальной реакцией в мире на появление пенициллина [6].

В настоящее время с этой целью чаще всего используются фторхинолоны, бета-лактамные антибиотики (ингибиторозащищенные пенициллины и цефалоспорины ІІ–ІІІ поколения) в комбинации с антианаэробным антибиотиком метронидазолом. Такое предпочтение диктуется широким спектром их активности, способностью преодолевать многие механизмы антибиотикорезистентности, высокой клинической эффективностью [7].

Основываясь на нашем клиническом опыте ведения послеоперационных больных, мы пришли к выводу, что наиболее эффективные результаты в профилактике гнойно-воспалительных осложнений наблюдаются в тех случаях, когда антибактериальная терапия начата в предоперационном и продолжена в послеоперационном периодах рационально коротким курсом. Профилактические курсы антибактериальной терапии были нами разработаны на основании фармакодинамики и фармакокинетики этих препаратов с учетом их побочных действий. Непродолжительные курсы терапии препаратами позволяют добиться профилактической цели с минимальным развитием побочных действий используемых медикаментов.

Среди большого числа антибактериальных препаратов препаратами выбора стали: антибиотик группы цефалоспоринов ІІ поколения цефуроксим в комбинации с антианаэробным антибиотиком орнидазолом из группы производных имидазола (препараты Корпорации «Артериум» Кимацеф^® (цефуроксим) и Орнизол^® (орнидазол)).

Для цефалоспоринов характерен ряд общих системных проявлений побочных действий, которые встречаются в 2–18 % случаев. При этом наибольшее практическое значение имеют аллергические реакции (у 1–3 % больных), изменения в показателях лейкоцитарной формулы, нарушения функций печени и почек, дисбиоценоз и суперинфекция, местные реакции и влияние на ЦНС. Такие реакции чаще наблюдаются при проведении длительных и нерациональных курсов терапии цефалоспоринами. Антибиотики цефалоспоринового ряда в соответствии со степенью снижения риска развития побочных действий, в т.ч. и аллергических реакций, можно расположить в следующем порядке: цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотоксим > цефуроксим [6].

Принимая во внимание вышесказанное, а также положительные характеристики фармакодинамики и фармакокинетики, цефуроксим, на наш взгляд, является оптимальным препаратом для профилактической терапии в послеоперационном периоде.

Фармакодинамика: цефуроксим — цефалоспориновый антибиотик второго поколения для парентерального применения. Имеет бактерицидное действие, в основе которого лежит механизм связывания с пенициллинсвязывающими белками бактерий, что приводит к угнетению процесса синтеза пептидогликана бактериальной стенки. Это, в свою очередь, приводит к нарушению процесса деления микроорганизма и его гибели.

Цефуроксим имеет широкий антибактериальный спектр действия. Он активен относительно следующих возбудителей: грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, резистентные к пенициллинам), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans; грамотрицательные микроорганизмы — Borrelia burgdorferi, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, резистентные к ампициллинам), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Propionihacterium spp., Proteus mirabilis, Proteus rettgeri, Providencia spp., Salmonella spp.; анаэробные микроорганизмы — Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptocоccus spp., Peptostrеptococcus spp.

Фармакокинетика: после внутримышечного введения в дозе 0,75 г максимальная концентрация достигается через 45 минут и составляет 27 мкг/мл. При внутривенном введении 0,75 г или 1,5 г цефуроксима через 15 минут уровни в плазме достигают 50 и 100 мкг/мл соответственно. В терапевтических концентрациях препарат сохраняется 5,3 часа (при дозе 1,5 г). Определяется в плевральной жидкости, мокроте, суставном выпоте, костной ткани, желчи, спинномозговой жидкости (при воспалении мозговых оболочек), во внутриглазной жидкости, миокарде, коже, мягких тканях и в послеоперационной ране. Препарат проникает через плаценту, определяется в грудном молоке. С белками плазмы связывается до 50 %.

Экскретируется почками путем гломерулярной фильтрации (50 %) и тубулярной секреции (50 %). Около 89 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 8 часов, через 24 часа препарат выводится полностью.

Период полувыведения при внутривенном и внутримышечном введении составляет около 70 минут (у новорожденных может быть в 3–5 раз выше).

Цефуроксим по сравнению с цефазолином более устойчив к действию бета-лактамаз типа А. Период полувыведения цефуроксима достаточен для поддержания бактерицидной концентрации в операционной зоне на протяжении всей операции и в течение первых часов после нее. Этот период в 1,5 раза продолжительнее, чем у «защищенных» аминопенициллинов, что обеспечивает эффективность антибактериальной профилактики при меньшей кратности введения препарата.

Цефуроксим эффективен в отношении большинства вероятных возбудителей раневой инфекции. Он не взаимодействует с препаратами анестезии, в первую очередь с миорелаксантами. Как и все цефалоспориновые антибиотики Корпорации «Артериум», соответствует рекомендациям RC/S, учитывает правила GMP EС и GMP ВОЗ.

Кимацеф^® назначался нами следующим образом. Первое введение препарата проводилось в начале операции: во флакон, содержащий 0,75 г цефуроксима, добавляли 8 мл воды для инъекций, а во флакон, содержащий 1,5 г цефуроксима, — 16 мл. После растворения препарат добавляли к 200 мл изотонического раствора натрия хлорида с последующим внутривенным капельным его введением. Через 8 и 16 часов — по 0,75 г цефуроксима внутримышечно. Общая доза составляла 3 г.

Современные особенности госпитальной инфекции вызывают необходимость дополнять антибиотикотерапию другими антибактериальными препаратами, особенно оказывающими влияние на анаэробную флору.

Широко применяемый нами ранее внутривенно капельно раствор метронидазола отличается высокой частотой развития у больных в послеоперационном периоде таких побочных эффектов, как тошнота и рвота. На наш взгляд, это связано с особенностями обменных процессов у больных именно в послеоперационном периоде, которые являются факторами, усиливающими эти эффекты. Высокая частота рвоты у больных в раннем послеоперационном периоде усугубляет нарушение водно-электролитного баланса и является показанием к отмене метронидазола, когда его лечебный эффект наиболее необходим, а замена этого препарата нецелесообразна по клиническим соображениям (возникнет необходимость более длительного времени приема антибактериальной терапии вместо предусмотренного планом ведения больного). В таких ситуациях больные продолжают получать назначенный второй антибиотик в виде монотерапии.

Таким образом, преследуя профилактическую цель, мы дополняли антибактериальную терапию назначением Орнизола (орнидазол).

Фармакодинамика: Орнидазол — противопротозойное и антибактериальное средство. Активен препарат в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Giardia intestinalis), а также некоторых анаэробных бактерий, таких как Bacteroides, Clostridium spp., Fusobacterium spp., и анаэробных кокков.

По механизму действия Орнидазол — ДНК-тропный препарат с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы, способные восстанавливать нитрогруппу и катализировать взаимодействие белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. После проникновения препарата в микробную клетку механизм его действия обусловлен восстановлением нитрогруппы под влиянием нитроредуктаз микроорганизма и активностью уже восстановленного нитроимидазола. Продукты восстановления образуют комплексы с ДНК, вызывая ее деградацию, нарушают процессы репликации и транскрипции ДНК. Кроме того, продукты метаболизма препарата обладают цитотоксическими свойствами и нарушают процессы клеточного дыхания.

Фармакокинетика: после перорального приема 90 % Орнидазола быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 часа после приема. С белками плазмы связывается менее 15 %. Биодоступность — 90 %. Препарат легко проходит сквозь гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический, хорошо проникает в жидкости и ткани организма. Метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 12–14 часов. После однократного приема препарата 85 % дозы выводится в течение первых 5 суток. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов 63 %, 22 % — кишечником, около 4 % принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Принимая во внимание способность Орнизола элиминировать в течение 5 суток после приема внутрь, мы назначали его в дозе 1,5 г на прием за 10–12 часов до начала операции.

Цель и задачи исследования

Цель исследования — оценить эффективность и переносимость комбинации препаратов Кимацеф^® (цефуроксим) и Орнизол^® (орнидазол) в профилактике гнойно-воспалительных осложнений в периоперационном периоде у гинекологических больных при трансабдоминальном операционном доступе.

Исходя из поставленной цели исследования, мы решали следующие задачи:

— оценить эффективность и безопасность исследуемых препаратов в профилактике послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у гинекологических больных;

— оценить влияние уменьшения количества антибактериальных препаратов и длительности их применения на эффективность реабилитационной терапии в послеоперационном периоде;

— оценить баланс цена / качество в лечении больных в послеоперационном периоде.

Материалы и методы исследования

В клинике Украинского института сексологии и андрологии комбинация препаратов Кимацеф^® (цефуроксим) и Орнизол^® (орнидазол) Корпорации «Артериум» применяется с 2005 года. Настоящее исследование направлено на изучение эффективности и безопасности этих препаратов в профилактике гнойно-воспалительных осложнений в периоперационном периоде у гинекологических больных при трансабдоминальном операционном доступе у 32 больных в возрасте 18–54 лет. Все пациентки были госпитализированы для оперативного лечения в плановом порядке. Объем оперативного вмешательства у больных представлен в табл. 1.

С целью оценки эффективности комбинации препаратов Кимацеф^® (цефуроксим) и Орнизол^® (орнидазол) проводилось обследование больных с использованием клинических, инструментальных и лабораторных методов по схеме:

1. Обследование больной до и после оперативного вмешательства (сбор анамнеза, жалоб, оценка объективного статуса).

2. Клинико-лабораторные и параклинические исследования до и после оперативного вмешательства: общие анализы крови, мочи, влагалищных выделений, цитологическое исследование эпителия шейки матки и цервикального канала, биохимические показатели крови, сахар крови, коагулограмма, ЭКГ, флюорография органов грудной клетки.

По показаниям патолого-гистологическое исследование эндометрия производилось на догоспитальном этапе.

3. Проведение в послеоперационном периоде термометрии, контроля частоты пульса, артериального давления. Объективная оценка состояния послеоперационной раны.

4. Выявление и регистрация побочных эффектов.

Больным с целью профилактики гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде проводилась терапия по схеме:

1. За 10–12 часов до начала операции больная перорально принимала таблетки Орнизол^® в дозе 1,5 г (3 таблетки по 0,5 г).

2. После введения больной в наркоз проводилось внутривенное капельное введение 1,5 г Кимацефа^® (согласно инструкции, предварительно разведенного в 16 мл воды для инъекций) в 200 мл физиологического раствора натрия хлорида. Через 8 и 16 часов после первого введения Кимацеф^®, предварительно разведенный в 8 мл воды для инъекций, вводился внутримышечно в дозе 0,75 г.

Результаты и их обсуждение

В результате исследований выявлена хорошая переносимость комбинации препаратов Кимацеф^® (цефуроксим) и Орнизол^® (орнидазол) больными. Прием препаратов не оказывал негативного влияния на субъективные ощущения и общее состояние пациенток, показатели общих клинических, клинико-лабораторных и параклинических исследований. Побочные реакции на препараты в группе пациенток, находящихся под наблюдением, не выявлены. Случаев необходимости отмены препаратов не было. У всех пациенток послеоперационные швы были сняты на 5-е сутки послеоперационного периода, раны зажили первичным натяжением, и на 6-е сутки послеоперационного периода пациентки были переведены на амбулаторное лечение.

Заключение

Полученные данные позволяют сделать выводы:

1. Комбинация препаратов Кимацеф^® (цефуроксим) и Орнизол^® (орнидазол) по предложенной схеме в профилактике гнойно-воспалительных осложнений в периоперационном периоде у гинекологических больных при трансабдоминальном операционном доступе обладает достаточной эффективностью. Данная комбинация препаратов хорошо переносится больными и не дает негативных побочных эффектов.

2. Уменьшение количества антибактериальных препаратов и продолжительности их применения в послеоперационном периоде не оказывает влияния на эффективность терапии, направленной на профилактику гнойно-воспалительных осложнений в периоперационном периоде у гинекологических больных.

3. Предлагаемая комбинация препаратов Кимацеф^® (цефуроксим) и Орнизол^® (орнидазол) является рациональной в структуре баланса цена / качество в лечении больных в послеоперационном периоде и снижает затраты на их лечение.

Таким образом, результаты проведенных клинических исследований дают возможность рекомендовать применение комбинации препаратов Кимацеф^® (цефуроксим) и Орнизол^® (орнидазол) по предложенной схеме в профилактике гнойно-воспалительных осложнений в периоперационном периоде у гинекологических больных при трансабдоминальном операционном доступе.