Газета «Новости медицины и фармации» 4 (445) 2013

Несмотря на внедрение за последние 10–15 лет новых подходов к фармакотерапии хронической сердечной недостаточности (ХСН), уровень смертности от этой патологии остается высоким. Показатели распространенности ХСН, особенно в старших возрастных группах, имеют тенденцию к увеличению [1, 2]. У пациентов старше 60 лет ХСН наиболее часто развивается в условиях комбинированной патологии, одним из наиболее распространенных вариантов которой является сочетание сахарного диабета 2­го типа (СД 2), ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ) [3, 4].

Результаты Фрамингемского исследования убедительно доказали нарастание риска развития ХСН у больных сахарным диабетом. ХСН при СД 2 диагностировалась в 4 раза чаще у мужчин и в 8 раз чаще у женщин по сравнению с лицами, не страдающими СД 2. В исследовании NETWORK, специально спланированном для оценки популяции пациентов с ХСН, больные сахарным диабетом составляли 10 % [5]. Анализ результатов исследований SOLVD и RESOLVD показал, что СД 2 является независимым предиктором инвалидизации и смертности как при клинически манифестной, так и при бессимптомной ХСН [6, 7]. По данным исследования DIABHYCAR (type 2 DIABetes Hypertension Cardiovascular Events and Ramipril), смертность больных СД 2 при наличии ХСН оказалась в 12 раз выше, чем у больных СД 2 без ХСН [8]. Частота госпитализаций и длительность пребывания в стационаре по поводу декомпенсации ХСН у больных СД 2 значительно выше, чем у больных без СД 2, что подтверждено результатами крупномасштабных исследований BEST (Behandel­Strategieеn), RESOLVD (the Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction), MERIT­HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [9].

Учитывая, что в патогенезе ХСН, развивающейся на фоне сочетания СД 2, ИБС и АГ, ключевую роль играют нарушение функционального состояния эндотелия, развитие ишемии и метаболических расстройств в органах­мишенях, большой интерес представляет изучение эффективности фармакотерапевтических средств, имеющих цитопротекторный эффект и способных улучшать энергетический метаболизм клеток, в частности ингибиторов р­FOX, одним из которых являетcя Милдронат GX (мельдония фосфат, табл. по 500 мг № 60, производства АО «GRINDEX», Латвия) [10–12].

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния 16­недельной терапии Милдронатом GX на толерантность к физической нагрузке, показатели систолической и диастолической функций левого желудочка (ЛЖ) сердца, степень эндотелийзависимой вазодилатации плечевых артерий (ЭЗВД), уровень N­концевого мозгового натрийуретического пептида (NT­pro BNP — terminal pro­brain natriuretic peptide), инсулинорезистентность и провоспалительные маркеры (С­реактивный белок (СРБ) и фактор некроза опухолей a (ФНОa)) у больных с ХСН на фоне сочетанной патологии — СД 2, ИБС и АГ.

Клиническая характеристика больных и методы их обследования

Проведено открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах на клинических базах кафедры общей практики – семейной медицины и кафедры терапии и нефрологии Харьковской медицинской академии последипломного образования. Включение пациентов в исследование проводилось после получения их информированного согласия.

Критериями включения в исследование явились: наличие ХСН II и III функционального класса (ФК) по Нью­Йоркской классификации сердца (NYHA), развившейся на фоне сочетания СД 2, ИБС и АГ, наличие субкомпенсации СД 2, стабильное течение ХСН на протяжении последних 2 месяцев на фоне проводимой стандартной терапии, сниженная или сохраненная систолическая функция левого желудочка сердца, наличие синусового ритма.

Критериями исключения из исследования были: наличие обострений ХСН, требующих парентерального введения петлевых диуретиков и сердечных гликозидов, мерцательная аритмия, выраженная эмфизема легких, острые инфекционные заболевания, диффузные заболевания соединительной ткани и другая системная патология, онкологические заболевания, гипо­ и гипертиреоз, хронические гепатиты, хроническая почечная недостаточность.

В исследовании участвовали 120 больных в возрасте от 58 до 70 лет, из них 71 мужчина и 49 женщин. Все пациенты имели СД 2 в стадии субкомпенсации, ИБС, подтвержденную перенесенным инфарктом миокарда, гипертоническую болезнь III cт., ХСН II и III ФК. 60 больных имели сниженную систолическую функцию левого желудочка (фракция выброса (ФВ) ≤ 45 %), 60 больных — сохраненную систолическую функцию левого желудочка (ФВ > 45 %). Все больные получали стандартную терапию, которая включала 2,5–5,0 мг/сут бисопролола, 10–20 мг/сут лизиноприла, 50 мг/сут верошпирона, 100 мг/сут ацетилсалициловой кислоты, 20 мг/сут аторвастатина. Часть больных дополнительно получала амлодипин в дозе 5 мг/сут и индапамид в суточной дозе 2,5 мг. Все пациенты по­лучали сахароснижающую терапию — 60 мг/сут гликлазида утром до еды и 500–1500 мг/сут метформина после обеда и ужина, по клинико­лабораторному статусу соответствовали критериям субкомпенсации СД 2 (гликемия натощак < 6,5 ммоль/л; гликозилированный гемоглобин (HbA1c) < 7,5 ммоль/л). Указанная стандартная терапия не менялась в течение последних 6 недель до включения пациентов в исследование. Все больные методом рандомизации были разделены на 2 группы по 60 человек в зависимости от терапии, которую им проводили в течение дальнейших 16 недель. В каждую группу включили по 30 пациентов со сниженной и по 30 пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ. Больные первой группы получали стандартную терапию, больные второй группы на фоне стандартной терапии дополнительно получали Милдронат GX в суточной дозе 1,0 г (по 2 таблетки 1 раз в день, утром). Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, клинико­лабораторному статусу и по частоте использования и суточным дозировкам средств базисной терапии (табл. 1).

Всем пациентам, включенным в исследование, проводились оценка толерантности к физической нагрузке с помощью теста с 6­минутной ходьбой (Т6м), одно­ и двухмерная эхокардиография в импульсном режиме фазированным датчиком с частотой 2–4 МГц, спектральная и тканевая допплер­эхокардиография из стандартных доступов на аппарате ULTIMA PRO 30 («РАДМИР», Украина). Исследования проводились в трех сердечных циклах с усреднением полученных данных по общепринятой методике. ­Условиями проведения ультразвукового исследования сердца являлись наличие синусового ритма, отсутствие органических пороков сердца и клапанных регургитаций выше II степени. Оценивались диаметр аорты, объемы левого (ЛП) и правого предсердий, толщина задней стенки ЛЖ в диастолу и систолу, толщина межжелудочковой перегородки в диастолу и систолу, конечный систолический размер (КСР) левого желудочка (ЛЖ), конечный диастолический размер ЛЖ (КДР), диастолический размер правого желудочка, по соответствующим формулам рассчитывались индекс массы миокарда ЛЖ и ФВ ЛЖ. Оценка диастолической функции ЛЖ сердца проводилась методами спектральной и тканевой допплерэхокардиографии по стандартным методикам. При спектральном допплеровском исследовании трансмитрального кровотока (ТМК) измерялись максимальная скорость потока раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е), максимальная скорость предсердного диастолического потока (А), их соотношение (Е/А), время замедления потока раннего диастолического наполнения, время изоволюмического расслабления ЛЖ. Изучали спектр легочного венозного потока — измеряли скорости потоков в легочных венах в систолу (S) и диастолу (D), их соотношение (S/D), скорость ретроградного потока в легочных венах (PVar). Выявление максимальной скорости ретроградной волны PVar более 35 см/с и превышение ею длительности волны А ТМК более чем на 30 мс указывало на существенное повышение жесткости ЛЖ и, таким образом, подтверждало псевдонормализацию трансмитрального кровотока. Вычисление соотношения скоростей антеградных волн легочного венозного кровотока S/D, в норме превышающего 1, способствовало верификации типа диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ сердца. Полученные данные сопоставлялись с данными тканевой допплерэхокардиографии, что существенно облегчало диагностику типа ДД ЛЖ сердца. Максимальная систолическая скорость латеральной части кольца митрального клапана, превышавшая 8 см/с, свидетельствовала о сохраненной систолической функции ЛЖ, а соотношение максимальных скоростей пиков «е» и «а» тканевой допплерограммы менее 1 — о наличии как минимум гипертрофического типа ДД ЛЖ сердца. Данные исследования подтверждались расчетом среднего давления в легочной артерии (ДЛА) по Kitabatake. Расчет ДЛА производился по отношению времени ускорения потока в выносящем тракте правого желудочка ко времени выброса. В норме это соотношение составляет 0,40–0,45. Увеличение значения соотношения указывало на повышение среднего давления в легочной артерии, не превышающего в условиях нормы 20 мм рт.ст. Верификацию типа ДД завершала оценка соотношения скорости раннего наполнения ЛЖ в диастолу «Е» ТМК и скорости «е» тканевого допплеровского исследования (Е/е), величина которого в норме и в условиях гипертрофического типа диастолической дисфункции ЛЖ (типа нарушения релаксации) не превышает 10 и становится более 10 при псевдонормальном и рестриктивном типе диастолического наполнения ЛЖ.

Для изучения функционального состояния эндотелия всем больным проводилось определение степени ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией. Исследование проводили линейным широкополосным датчиком 5–12 МГц в допплеровском режиме с цветным картированием трижды на левой и правой плечевых артериях с 15­минутным перерывом между пробами по методике D.S. Celermajer (1994) в модификации О.В. Ивановой. Диаметр артерий измерялся от передней до задней линии, разделяющих мышечную и адвентициальную оболочки сосудов. Изменение диаметра плечевой артерии отражалось как процентное соотношение максимального диаметра после проведения пробы к диаметру сосуда до пробы. В норме степень максимальной вазодилатации артерии должна превышать 10 % от исходного диаметра. Одновременно проводились измерения толщины комплексов интима­медиа (ТИМ) сонных артерий.

Всем пациентам определяли содержание глюкозы крови натощак, уровень HbA1c. Уровень инсулина в сыворотке крови определялся методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реактивов компании DRG (США). Индекс HOMA­IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) рассчитывали по формуле:

HOMA­IR = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл) : 22,5.

За пороговое значение инсулинорезистентности принимали HOMA­IR, равный 2,77. Количественное определение NT­pro BNP в плазме проводили конкурентным иммуноферментным методом (ELISA), стандартными наборами реактивов Biomedica (Австрия). Результаты выражали в пмоль/л. Концентрацию ФНОa и СРБ в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием коммерческих тест­наборов фирмы «Вектор­Бест» (Россия). Для статистической обработки полученных в результате исследования данных использовался пакет программ Statistica for Windows версии 6.0. Распределения всех анализируемых количественных показателей достоверно отличались от нормального (критерий Колмогорова — Смирнова), поэтому для определения различий между группами применялись методы непараметрической статистики: для связанных выборок (динамика лечения) использовались критерий знаков и критерий Вилкоксона, для несвязанных выборок (разделение на подгруппы по признаку) — критерии Колмогорова — Смирнова и Манна — Уитни. В тексте для характеристики показателей использовались медиана (Me) и межквартильный интервал (МИ).

Результаты исследования и обсуждение

Результаты опроса, теста с 6­минутной ходьбой и ультразвукового исследования сердца выявили клинико­функциональные различия пациентов групп с сохраненной и сниженной систолической функцией (СФ) ЛЖ сердца: бόльшая часть больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ имела клинические признаки II ФК ХСН и гипертрофический тип ДД ЛЖ. При этом большинство пациентов со сниженной СФ ЛЖ относились к III ФК ХСН и имели более тяжелый, псевдонормальный тип диастолической дисфункции ЛЖ. Больные со сниженной СФ ЛЖ сердца характеризовались достоверно меньшей дистанцией теста 6­минутной ходьбы по сравнению с больными с сохраненной СФ ЛЖ (p < 0,05) (табл. 2).

Медианы ТИМ и ЭЗВД достоверных отличий в группах больных, сформированных по признаку величины ФВ ЛЖ, достоверно не различались (p > 0,05). Анализ изучаемых ультразвуковых показателей структурно­функционального состояния сердца и со­судов свидетельствовал о том, что по ряду из них группы больных с сохраненной и сниженной СФ ЛЖ имели достоверные различия: у пациентов со сниженной СФ ЛЖ сердца достоверно большие значения по сравнению с пациентами с сохраненной СФ ЛЖ имели медианы объема ЛП, КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, ДЛА, е/а и Е/е (p < 0,05) (табл. 3).

После 8­недельного лечения с использованием на фоне базисной терапии Милдроната GX в суточной дозе 1000 мг у больных с сохраненной и сниженной ФВ ЛЖ сердца по сравнению с группами пациентов, не получавших Милдронат GX, наблюдались достоверные увеличения медиан дистанции теста с 6­минутной ходьбой, степени ЭЗВД плечевых артерий и ФВ ЛЖ (p < 0,05 для всех показателей), что свидетельствовало о том, что назначение больным с ХСН на фоне СД 2 Милдроната GX в течение 8 недель способствовало увеличению у них толерантности к физическим нагрузкам и улучшению функционального состояния эндотелия и сократительной способности миокарда с последующим увеличением ФВ ЛЖ сердца независимо от ее исходного состояния. Динамика медиан дистанции теста с 6­минутной ходьбой и степени ЭЗВД в группах пациентов, не получавших Милдронат GX, имела положительную направленность, но не достигала достоверности (p > 0,05), а достоверное увеличение медианы ФВ ЛЖ имело место только у пациентов с исходным ее снижением (p < 0,05). Динамику медиан параметров диастолической функции сердца оценивали в группах больных с различными типами ТМК и, соответственно, различными типами ДД. Результаты исследования показали, что назначение Милдроната GX на фоне базисного лечения в течение 8 недель у пациентов как с сохраненной, так и со сниженной ФВ ЛЖ сердца способствовало улучшению показателей диастолического наполнения ЛЖ в виде улучшения параметров ТМК, кровотока в легочных венах и показателей тканевого допплеровского исследования. Улучшение состояния диастолической функции ЛЖ сердца демонстрировали достоверные уменьшения медиан ДЛА и соотношения Е/е (p < 0,05 для обоих параметров), свидетельствующие о снижении давления в ЛП и малом круге кровообращения в целом, а следовательно, об улучшении условий диастолического наполнения ЛЖ сердца. У пациентов, не получавших Милдронат GX, показатели диастолической функции ЛЖ сердца также демонстрировали улучшение условий диастолического наполнения, однако динамика медиан интегральных параметров последнего (ДЛА и Е/е) достоверности не достигла (p > 0,05). Улучшение состояния систолической и диастолической функций ЛЖ сердца у больных обеих групп было обусловлено положительным влиянием препаратов базисной терапии на функциональное состояние эндотелия и гемодинамику в ишемизированном миокарде, а более выраженные эффекты лечения с использованием Милдроната GX можно объяснить способностью последнего дополнительно увеличивать образование оксида азота в эндотелиальных клетках, что приводит к более значимым позитивным гемодинамическим эффектам на фоне его метаболических свойств [10, 11]. Величины медиан ТИМ, размеров полостей сердца, толщины стенок ЛЖ сердца за 8 недель наблюдения не претерпевали изменений ни в одной наблюдаемой группе больных (p > 0,05).

После 16­недельного лечения с использованием на фоне базисной терапии Милдроната GX и без такового у больных с сохраненной и сниженной ФВ ЛЖ сердца наблюдались дальнейшие увеличения медиан дистанции Т6м и ФВ ЛЖ сердца (p > 0,05 для обоих показателей относительно значений через 8 недель терапии). Достоверное увеличение медианы ФВ относительно исходного значения имело место только у больных с ее исходным значением менее 45 %. В группе лечения без использования Милдроната GX увеличение медианы дистанции Т6м достоверности не достигло (p > 0,05). Степень ЭЗВД при лечении Милдронатом GX продолжала увеличиваться, чего не наблюда­
лось в группе пациентов, не получавших Милдронат GX. Во всех группах больных имела место дальнейшая положительная динамика медиан показателей диастолической функции сердца в виде тенденций к снижениям уровня ДЛА (p > 0,05 относительно значений показателей через 8 недель терапии и p < 0,05 относительно исходных значений показателей) и величины соотношения Е/е, которое в группе больных, не получавших Милдронат GX, так и не достигло достоверности (p > 0,05 относительно исходного значения). Степень динамики медиан Т6м, ФВ ЛЖ и ЭЗВД в группе больных, получавших Милдронат GX, оказалась достоверно большей, чем у пациентов, получавших только препараты базисной терапии (p < 0,05). После лечения в группе больных с сохраненной ФВ ЛЖ, получавших Милдронат GX, 29,17 % пациентов со II ФК ХСН перешли по данным Т6м в I ФК ХСН, 33,33 % пациентов с III ФК ХСН — во II ФК ХСН. В группе больных со сниженной ФВ ЛЖ сердца, получавших Милдронат GX, 22,22 % пациентов со II ФК ХСН перешли по данным Т6м в I ФК ХСН и 14,29 % пациентов с III ФК ХСН — во II ФК ХСН. У пациентов, не получавших Милдронат GX, изменений ФК ХСН по данным Т6м не наблюдалось.

Величины медиан ТИМ и толщины стенок ЛЖ сердца за 16 недель лечения значимо не изменились ни в одной из наблюдаемых групп больных (p > 0,05). Во всех группах имелась тенденция к снижению медианы КДР ЛЖ сердца (p > 0,05). Динамика медиан изучаемых показателей представлена в табл. 4.

Полученные результаты исследования свидетельствовали о том, что у больных с ХСН на фоне СД 2 как с сохраненной, так и со сниженной ФВ ЛЖ сердца назначение Милдроната GX в течение 16 недель способствовало достоверно большему увеличению толерантности к физическим нагрузкам, ФВ ЛЖ и степени ЭЗВД плечевых артерий по сравнению с их динамикой у пациентов, не получавших Милдронат GX. У больных, не получавших Милдронат GX на фоне 16­недельной базисной терапии, достоверное увеличение дистанции теста с 6­минутной ходьбой относительно исходной величины имело место только в подгруппе пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ сердца.

В результате исследования выявлено благоприятное влияние назначения Милдроната GX на состояние углеводного обмена и степень инсулинорезистентности у обследованных больных. Через 16 недель терапии наблюдалось уменьшение уровня HbA1c в обеих группах наблюдения, однако если на фоне базисной терапии эта динамика носила характер тенденции, то в группе пациентов, получавших Милдронат GX, она оказалась статистически значимой (–13 % vs –4 %, р = 0,03). Медиана индекса HOMA­IR после 16 недель терапии снизилась с 3,8 до 3,5 (р ≥ 0,05) в группе базисной терапии и с 3,9 до 2,5 (р ≤ 0,05) в группе пациентов, дополнительно получавших Милдронат GX. Таким образом, 16­недельная терапия с включением Милдроната GX достоверно уменьшала инсулинорезистентность у пациентов с ХСН и СД 2 (рис. 1), что демонстрирует определенные преимущества данного терапевтического подхода.

Многочисленные научные исследования свидетельствуют о том, что развитие и прогрессирование ХСН, СД 2, ИБС и АГ имеют общие патогенетические механизмы и тесно взаимосвязаны. Для всех этих заболеваний характерно развитие дисфункции эндотелия и выраженной воспалительной активации [13–15]. Высокий уровень СРБ и провоспалительных цитокинов ассоциируется с повышенным сердечно­сосудистым риском как в популяции больных с ХСН, так и при СД 2 [16]. Анализ результатов проведенного нами исследования показал положительное влияние комплексной терапии с включением Милдроната GX на уровень воспалительной активации: в группе базисной терапии через 8 недель лечения достоверной динамики уровня СРБ не отмечено, в то время как в группе пациентов, получавших Милдронат GX, зафиксировано снижение этого показателя с 8,3 до 6,2 мг/л (р ≤ 0,05) через 8 недель терапии с дальнейшим уменьшением до 5,0 мг/л к концу периода наблюдения (рис. 2).

Аналогичная динамика отмечена и при анализе содержания ФНОa (табл. 5).

Таким образом, нами отмечен более выраженный регресс содержания в крови воспалительных маркеров у пациентов при лечении с использованием Милдроната GX; при этом статистически значимое снижение уровней в сыворотке крови СРБ и ФНОa выявлено уже через 8 недель терапии.

Результаты ряда научных исследований показали, что повышение уровня мозгового натрийуретического пептида при ХСН связано с увеличением смертности больных от любых причин [17]. В нашем исследовании выявлено исходное повышение уровня NT­pro BNP у больных с ХСН на фоне СД 2 по сравнению с уровнем, характерным для здоровых лиц. Достоверных различий в его содержании в крови у пациентов с сохраненной и нарушенной систолической функцией ЛЖ сердца не отмечалось. Нами установлено, что уровень NT­pro BNP в плазме крови не зависел от длительности СД 2, величины HbA1 и инсулинемии. При этом была выявлена взаимосвязь уровня NT­pro BNP с отношением пиковых скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ в диастолу (Е/А) (r = 0,51; р = 0,03), являющимся одним из показателей диастолической функции ЛЖ сердца. Данные результаты согласуются с результатами других исследований [18]. После 16 недель лечения нами зафиксировано снижение уровня NT­pro BNP в обеих группах пациентов, более выраженное у больных, получавших Милдронат GX (рис. 3).

Уменьшение уровней NT­pro BNP в группе пациентов, получавших Милдронат GX, осуществлялось более быстрыми темпами: уже через 8 недель терапии произошло статистически значимое снижение медианы этого показателя с 521 до 315 пмоль/л (р < 0,05) с дальнейшим ее уменьшением в конце исследования до 234 пмоль/л. В группе базисной терапии достоверная динамика уровня NT­pro BNP отмечена только через 16 недель лечения.

Поскольку высвобождение NT­pro BNP может происходить и без повышения диастолического давления в ЛЖ во время эпизодов ишемии миокарда, которая сама по себе является стимулом для его высвобождения, снижение пептида к концу периода наблюдения могло быть обусловлено как снижением диастолического давления в ЛЖ, так и антиишемическими эффектами Милдроната GX [19]. Имеются данные о том, что снижение уровня NT­pro BNP на 10 пг/мл связано с уменьшением на 1 % риска сердечно­сосудистых событий у больных СД 2 [20], что дает основание для дальнейшего изучения прогноза у пациентов, получающих Милдронат GX.

Выводы

1. Назначение больным с ХСН на фоне СД 2 в сочетании с ИБС и АГ Милдроната GX в суточной дозе 1000 мг (по 2 таблетки 1 раз в день) в течение 8 недель способствует достоверному увеличению толерантности к физическим нагрузкам, улучшению функционального состояния эндотелия, систолической и диастолической функций ЛЖ, о чем свидетельствуют статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ сердца, снижение среднего давления в легочной артерии и соотношения Е/е.

2. Назначение больным с ХСН на фоне СД 2 в сочетании с ИБС и АГ Милдроната GX в суточной дозе 1000 мг (по 2 таблетки 1 раз в день) в течение 8 недель: в группе больных с сохраненной ФВ ЛЖ, по данным Т6м, пациенты с II ФК ХСН перешли в I ФК ХСН (29,17 %), с III ФК ХСН — во II ФК ХСН (33,33 %). В группе больных со сниженной ФВ ЛЖ сердца, получавших Милдронат GX в суточной дозе 1000 мг (по 2 таблетки 1 раз в день), по данным Т6м, 22,22 % пациентов с II ФК ХСН перешли в I ФК ХСН, 14,29 % пациентов с III ФК ХСН — во II ФК ХСН. У пациентов, не получавших Милдронат GX, изменений ФК ХСН, по данным Т6м, не наблюдалось.

3. Лечение больных с ХСН на фоне СД 2 в сочетании с ИБС и АГ с сохраненной и сниженной ФВ ЛЖ сердца с включением Милдроната GX в суточной дозе 1000 мг (по 2 таблетки 1 раз в день) в течение 16 недель сопровождается достоверно большим увеличением толерантности к физическим нагрузкам, ФВ ЛЖ и степени ЭЗВД и снижением среднего давления в легочной артерии по сравнению с эффектами базисной терапии без использования Милдроната GX.

4. Шестнадцатинедельный курс лечения больных с ХСН на фоне СД 2 в сочетании с ИБС и АГ с включением Милдроната GX в суточной дозе 1000 мг (по 2 таблетки 1 раз в день) сопровождается достоверным снижением уровней гликемии и инсулинемии, а также статистически значимым снижением индекса HOMA­IR.

5. Дополнительное назначение больным с ХСН на фоне СД 2 в сочетании с ИБС и АГ Милдроната GX в суточной дозе 1000 мг (по 2 таблетки 1 раз в день) способствует уменьшению выраженности воспалительной активации в виде достоверного снижения уровней СРБ и ФНОa уже через 8 недель терапии.

6. Шестнадцатинедельный курс лечения больных с ХСН на фоне СД 2 в сочетании с ИБС и АГ с включением Милдроната GX в суточной дозе 1000 мг (по 2 таблетки 1 раз в день) приводит к более выраженному по сравнению с лечением без использования Милдроната GX снижению содержания в сыворотке крови NT­pro BNP, уровень которого достоверно уменьшается к концу 8­й недели терапии.