Журнал «Медицина неотложных состояний» 4 (51) 2013

Вступ

Молочна кислота є продуктом обміну вуглеводів та у фізіологічних умовах утворюється в усіх клітинах організму. Проте тканинна гіпоксія призводить до значного підвищення продукції лактату та його накопичення через порушення споживання. Визначення концентрації лактату в плазмі крові є одним із традиційних методів виявлення гіпоксичних ушкоджень організму. Та в критичних хворих існують й інші причини підвищеного утворення лактату, окрім впливу різних видів гіпоксії, у зв’язку з чим серед фахівців з медицини невідкладних станів навіть у наш час відсутнє однозначне ставлення до визначення гіперлактацидемії як одного з головних маркерів наявності кисневої заборгованості [1].

Мета дослідження — вивчення матеріалів сучасних досліджень щодо змін концентрації лактату в умовах критичних станів та прицільно у хворих з абдомінальним сепсисом для визначення провідної концепції клінічної оцінки значення лактацидемії.

Огляд літератури

Тканинна гіпоксія — найбільш вірогідна причина лактат-ацидозу в клінічній практиці. Нормальна концентрація лактату в плазмі крові становить 0,3–1,0 ммоль/л. Переживання організмом стану стресу без виникнення гіпоксії тканин призводить до підвищення концентрації лактату в плазмі крові до 2,0 ммоль/л. Під терміном «лактат-ацидоз» зазвичай розуміють стан, коли концентрація лактату в плазму крові перевищує 4,0 ммоль/л. Головними продуцентами лактату є еритроцити, перивенозні гепатоцити, скелетна мускулатура та шкіра. Базальна продукція лактату становить 0,8 ммоль/кг/год або близько 1300 ммоль на добу. 70 % лактату засвоюється печінкою. Захват лактату включає монокарбоксилатний транспорт та меншою мірою — дифузію при концентраціях, що перевищують 2,0 ммоль/л. Багаті на мітохондрії клітини, такі як кардіоміоцити, міоцити скелетних м’язів та клітини проксимальних ниркових канальців, конвертують лактат у піруват. Менше 5 % лактату екскретується із сечею [2, 3].

Гліколіз, що є одною з ланок енергопродукції, потребує постійної присутності НАД⁺, зокрема шляхом перетворення пірувату в лактат. Такі тканини, як міокард, потребують забезпечення АТФ через перетворення пірувату в ацетилкоензим А. Для підтримки високого рівня НАД⁺ і, відповідно, низького рівня НАДН «човники» допомагають транспортувати електрони крізь мітохондріальну мембрану, і в цитоплазмі підтримується високий рівень НАД⁺. Принциповим механізмом є малат-аспартатний «човник». Гліцерол-фосфатний «човник» відіграє другорядну роль. Дефіцит кисню веде до зменшення рівня НАД⁺, у зв’язку з чим енергопродукція пригнічується, а для її збереження в ­анаеробних умовах значна частина пірувату перетворюється в лактат [2, 4, 5].

Окрім недостатності тканинної перфузії причинами зростання рівня лактату в крові можуть бути всі стани, при яких в крові протягом хоча б однієї години значно підвищується концентрація адреналіну, включаючи його застосування для підтримки гемодинаміки або усунення бронхоспазму, використання інших бета-2-адреноміметиків, підвищення рухливої активності, судоми, тремор, інфузії фруктози, етанолу, багатоатомних спиртів, введення до організму глюкози у високих дозах. З іншого боку, концентрація лактату зростає при ураженнях печінки, що є в організмі його основним споживачем, та при виникненні мітохондріальної дисфункції [3, 6, 7]. Саме тому певні дослідники не визнають, що високий рівень лактату в плазмі крові точно відбиває стан перфузії органів і тканин у хворих із сепсисом та тяжкими скелетними травмами. Одною з головних причин гіпер­продукції лактату називають стимуляцію активності Na⁺-K⁺-АТФази, що відбувається під впливом інтенсивної доставки кисню й глюкози, підвищення концентрації в крові адреналіну, зростання концентрації у плазмі крові іонів Na⁺ та гіпокаліємії. У великій кількості лактат в цих умовах генерується тканиною м’язів. Продукцію лактату можна знизити шляхом призначення антагоністів адреналіну та інгібіторів Na⁺-K⁺-АТФази [8]. У дослідженні B. Levy та співавт. (2005) вивчали продукцію лактату в 14 пацієнтів із септичним шоком. Концентрація лактату визначалася в плазмі артеріальної крові та тканині m.quadriceps. У всіх хворих були знайдені ознаки лактат-ацидозу: рівень лактату в плазмі крові був вищим за 4,0 ммоль/л. Концентрація лактату у м’язах перевищила концентрацію лактату в плазмі в середньому на 1,98 ммоль/л. Призначення інгібітора Na⁺-K⁺-АТФази уабаїну мало наслідком зниження продукції лактату в м’язах із зменшенням його концентрації в м’язах і крові та втратою градієнта концентрації між цими тканинами [9–11].

Проте високий рівень лактату залишається одною з грізних ознак недостатності перфузії органів та тканин, і саме так його сприймають більшість сучасних вчених та клініцистів. Адже даних на користь сприйняття високого рівня лактату як наслідку недостатності кровообігу та предиктора несприятливих результатів захворювання й лікування в доступних джерелах інформації існує значно більше. Та й ті самі вчені, які вивчають інші шляхи надмірної продукції лактату, визнають цей факт [9].

Поворотним пунктом у розумінні значення змін концентрації лактату плазми крові для визначення спричиненої сепсисом тканинної гіпоперфузії стали дослідження у хворих із септичним шоком його рівня, а також понад 20 інших важливих показників функціональної спроможності серцево-судинної системи, включаючи тиск у легеневій артерії та об’єм крові на 1 кг та на 1 м² поверхні тіла, а також показники органної дисфункції, такі як напруга СО₂ в слизових оболонках, й визначення інтрамукозного рН. Із всіх визначених показників тільки рівень лактату плазми виявився надійним предиктором кінцевого результату лікування [12–14].

Дослідження H.B. Nguyen та співавт. (2004) проведене в 111 хворих із сепсисом, які мали стартову оцінку за шкалою АРАСНЕ ІІ 20,2 ± 6,8 бала, а рівень лактату 6,9 ± 3,2 ммоль/л. Госпітальна смертність становила 42,3 %. У хворих протягом перших 72 годин визначали кліренс лактату. Ті, які вижили, мали кліренс лактату 38,1 ± 34,6 % проти 12,0 ± 51,6 % у тих, які померли. Зростання кліренсу лактату на кожні 10 % асоціювалося із зниженнямлетальності на 11 %. Пацієнти з кліренсом лактату  10 % мали більш швидке зниження тяжкості стану за шкалою АРАСНЕ ІІ та більш низьку 60-денну смертність [15]. В іншій науковій праці, що виконана колективом на чолі із цим автором, обстежено 212 пацієнтів із загальним середнім кліренсом лактату 35,5 ± 43,1 % та госпітальної смертністю 35 %. Усі результати вивчення рівня лактату поділено на квартилі. Середній рівень біомаркерів запалення та оцінки за шкалами вивчення MODS був значно нижчим при зростанні показника кліренсу лактату.

Визначають кліренс лактату (КЛ) за такою формулою [16]:

КЛ = 100 x (лактат^{попередній} –– лактат^{визначений через 6 годин})/лактат^{попередній}.

У мультицентровому дослідженні раннього кліренсу лактату в 166 хворих із тяжким сепсисом R.C. Arnold та співавт. (2009) виявлено, що наявність раннього кліренсу лактату визначила рівень смертності в 19 % випадків. При відсутності раннього кліренсу лактату смертність сягала 60 % [17]. Моніторинг кліренсу лактату в 348 пацієнтів, які мали концентрацію лактату в плазмі крові, вищу за 3,0 ммоль/л, та проведення заходів для зниження його рівня в роботі T.C. Jansen та співавт. (2010) забезпечили зменшення летальності від 43,5 до 33,9 % незалежно від патології, що вивчалася [18].

У дослідженнях, що не включали вивчення кліренсу лактату, а обмежувалися щоденним визначенням його концентрації в плазмі артеріальної крові, також підтверджується концепція підвищення продукції молочної кислоти як небезпечного фактора, пов’язаного з підвищенням ризику летальності. S. Trzeciak та співавт. (2007) обстежили 1177 хворих з ознаками наявності інфекції. Залежно від найвищого рівня лактату в плазмі крові в перші 3 доби знаходження у клініці було сформовано 3 групи хворих. Серед тих, у кого рівень лактату був не більшим за 2,0 ммоль/л, смертність становила 15 %. При підвищенні концентрації лактату до 2,1–3,9 ммоль/л смертність зросла до 25 %. У тих, хто мав рівень лактату 4,0 ммоль/л і вище, смертність сягнула 38 % [19].

У спостереженні M.E. Mikkelsen та співавт. (2009) встановлено, що підвищена концентрація лактату в плазмі крові пацієнтів із сепсисом, які перебувають у відділенні інтенсивної терапії, асоціюється з ризиком смерті незалежно від клінічних проявів у них органної дисфункції та наявності шоку [20].

Yeh Rim Kang та співавт. (2010) досліджували зв’язок високих концентрацій лактату в крові із смертністю септичних хворих у стані шоку, які мали ознаки печінкової дисфункції. Наявність дисфункції констатувалася, якщо загальний рівень білірубіну плазми крові перевищував 20 мг/л (34,2 мкмоль/л). Серед цих досліджуваних було виявлено 69 пацієнтів із концентрацією лактату, що була меншою за 4,0 ммоль/л. У 50 хворих лактат плазми становив 4,0 ммоль/л і вище. 28-денна смертність в першій групі становила 25,4 %, а в другій — 37,5 % [21].

Отже, висока концентрація лактату в плазмі крові у хворих на сепсис у значній більшості випадків відбиває наявність гіпоперфузії тканин в організмі, формування мітохондріальної дисфункції та є незалежним предиктором летальності, що й рекомендують взяти до уваги експерти Surviving Sepsis Campaign.

Матеріали і методи власного дослідження

До дослідження включено 101 хворого з абдомінальним сепсисом. Групи дослідження сформовано відповідно до величини стартової оцінки тяжкості хворих за шкалою Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II (APACHE II) та складу рідинної ресусцитації.

32 пацієнти мали відносно низьку стартову оцінку тяжкості стану, що була не вище за 10 балів за шкалою APACHE II. У 8 хворих (1-ша група) застосовані тільки кристалоїдні плазмозамінники (базовий — розчин Рінгера). 8 пацієнтів (2-га група) разом із кристалоїдами отримували колоїдний розчин на основі 4% модифікованої желатини (МФЖ). 8 хворим (3-тя група) разом із кристалоїдами вводили препарат 6% гідроксіетилкрохмалю 200/0,5 (ГЕК 200/0,5). У 8 хворих (4-та група) разом із кристалоїдами застосований 6% розчин ГЕК 130/0,42.

32 пацієнти з ознаками абдомінального сепсису мали середню стартову оцінку тяжкості стану, що була в межах від 11 до 20 балів за шкалою APACHE II. У 8 хворих (5-та група) застосовані тільки кристалоїдні плазмозамінники (базовий — розчин Рінгера). 8 пацієнтів (6-та група) разом із кристалоїдами отримували 4% розчин МФЖ. 8 хворим ­(7-ма група) разом із кристалоїдами вводили 6% ГЕК 200/0,5. Ще у 8 хворих (8-ма група) разом із кристалоїдами застосований 6% ГЕК 130/0,42.

37 хворих мали високу стартову оцінку тяжкості стану, що була вище за 20 балів за шкалою APACHE II. У 8 хворих (9-та група) застосовані тільки кристалоїдні плазмозамінники (розчин Рінгера). 8 пацієнтів (10-та група) разом із кристалоїдами отримували 4% розчин МФЖ. 11 хворим (11-та група) разом із кристалоїдами вводили 6% ГЕК 200/0,5. У 10 хворих (12-та група) разом із кристалоїдами застосований 6% ГЕК 130/0,42. Після аналізу смертності групи було відповідно названо групами низького (групи 1–4), середнього (групи 5–8) та високого (групи 9–12) ризику летальності.

Колоїдні плазмозамінники вводилися в дозі від 1000 до 1500 мл на добу залежно від маси пацієнтів. Згідно з рекомендаціями програми Surviving Sepsis Campaign за допомогою інфузій намагалися досягти у хворих з оцінками тяжкості стану понад 10 балів через 6 годин лікування значення центрального венозного тиску 100 мм вод.ст. та підтримувати його на зазначеному рівні 3 доби. Концентрацію лактату в плазмі крові у хворих визначено на 1-шу, 3-тю та 5-ту добу післяопераційного періоду лактат-оксидазним методом із спектрофотометрією при довжині хвилі 550 нм [22].

Результати дослідження та їх обговорення

Результати дослідження подані в табл. 1.

У групах низького ризику летальності (1-ша — 4-та) на 1-шу добу після операції концентрації лактату в плазмі крові виявилася помірно підвищеною. Середні показники сягали 2,5 ммоль/л, що вказувало на наявність стресу з помірним підвищенням потреби в кисні. Вірогідних відмін при порівнянні рівня лактату між 1–4-ю групами хворих знайдено не було. На третю добу концентрація лактату у хворих груп низького ризику летальності зменшувалася більше ніж удвічі та коливалася у межах 1,15–1,20 ммоль/л. Склад рідинної ресусцитації на концентрацію лактату плазми суттєво й вірогідно не вплинув. Можна сказати, що у хворих 1–4-ї груп рівень лактату був однаковим. На 5-ту добу післяопераційного періоду можна було спостерігати нормалізацію концентрації лактату в плазмі крові в усіх групах дослідження, що не мали тяжких розладів процесів обміну. В багатьох випадках рівень лактату не сягав 1,0 ммоль/л.

У групах середнього ризику летальності ­(5-та — 8-ма) концентрація лактату вже на 1-шу добу після операції виявилася вірогідно вищою, ніж у пацієнтів 1–4-ї групи. Рівень лактату сягав в середньому 2,4–3,0 ммоль/л, що свідчило про наявність у певних хворих серйозної недостатності забезпечення киснем та формування умов для несприятливих результатів лікування. Проте методи інтенсивної терапії в більшості випадків забезпечили покращення стану хворих. Відповідно концентрація лактату плазми крові на 3-тю добу післяопераційного періоду в усіх групах середнього ризику летальності зменшувалася. Найвищою вона була у хворих 5-ї групи — 1,98 ± 0,23 ммоль/л, дещо меншою — в пацієнтів 6-ї групи — 1,85 ± 0,35 ммоль/л та практично однаковою у хворих 7-ї й 8-ї групи — 1,65 ± 0,29 ммоль/л та 1,64 ± 0,32 ммоль/л. Рівень лактату, що був визначений у тих хворих, яким вводили похідні ГЕК, був вірогідно меншим (р = 0,025 та р = 0,03), ніж при використанні виключно кристалоїдних розчинів. На 5-ту добу після операції середній рівень лактату плазми в тих групах пацієнтів, які одержували колоїдні плазмозамінники, приходив до норми. Тільки з хворих 5-ї групи, у яких застосовані виключно кристалоїди, середній рівень лактату ще цілком не нормалізувався — 1,09 ± 0,20 ммоль/л. Найменшим рівень лактату був при використанні похідних ГЕК (0,86 ± 0,13 ммоль/л та 0,86 ± 0,20 ммоль/л). Це було вірогідно менше, ніж у пацієнтів 5-ї групи (р = 0,0195 та р = 0,0422). Застосування МФЖ такої переваги перед використанням виключно кристалоїдних плазмозамінників не забезпечувало.

Найвищою була концентрація лактату плазми на 1-шу добу післяопераційного періоду у хворих високого ризику летальності. При застосуванні в складі рідинної ресусцитації виключно кристалоїдних розчинів вміст лактату в плазмі крові становив 3,18 ± 0,27 ммоль/л, при додаванні до кристалоїдів МФЖ — 3,19 ± 0,24 ммоль/л, при приєднанні розчинів ГЕК 200/0,5 — 3,16 ± 0,26 ммоль/л, а при додаванні розчинів ГЕК 130/0,42 — 3,27 ± 0,30 ммоль/л. Вірогідних розбіжностей тут не знайдено. Такий відносно високий середній рівень лактату цілком міг свідчити про наявність недостатності забезпечення киснем організму хворих. На 3-тю добу після операції концентрація лактату в плазмі крові у пацієнтів 10–12-ї групи знижувалася, а у хворих 9-ї групи — зросла й становила 3,41± 0,86 ммоль/л. У 3 хворих 9-ї групи рівень лактату плазми перевищив 4,0 ммоль/л та досяг 4,3 ± 0,2 ммоль/л. До 5-ї доби після хірургічного втручання ці пацієнти загинули. Концентрація лактату в усіх групах хворих, де були використані колоїдні плазмозамінники, була вірогідно меншою, ніж у пацієнтів 9-ї групи. При застосуванні МФЖ вона знизилася до 2,49 ± 0,12 ммоль/л (р = 0,009 при порівнянні з 9-ю групою), при введенні ГЕК 200/0,5 зменшилася до 2,34 ± 0,13 ммоль/л (р = 0,0007), а при використанні ГЕК 130/0,42 сягнула 2,38 ± 0,18 ммоль/л (р = 0,002). При застосуванні 6% розчину ГЕК 200/0,5 вміст лактату виявився вірогідно нижчим, ніж при використанні 4% розчину МФЖ (р = 0,0202). На 5-ту добу після операції в 5 хворих 9-ї групи середня концентрація лактату вже наближалася до звичайного стресового значення та становила 2,18 ± 1,06 ммоль/л. Це було вірогідно більше, ніж у пацієнтів 10-ї (1,35 ± 0,19 ммоль/л; р = 0,0491), 11-ї (1,32 ± 0,15 ммоль/л; р = 0,016) та 12-ї (1,33 ± 0,16 ммоль/л; р = 0,023) груп. Таким чином, концентрація лактату у хворих високого ризику летальності на 5-ту добу післяопераційного періоду залишалася вищою за норму.

Висновки

1. Аналіз результатів сучасних досліджень вказує, що надмірна концентрація лактату в плазмі крові в септичних хворих відбиває наявність в їх організмі процесів гіпоперфузії тканин, мітохондріальної дисфункції та утворення енергодефіцту. Часто вона є предиктором розвитку поліорганної дисфункції із несприятливим кінцевим результатом лікування.

2. У нашому дослідженні виявлено, що концентрація лактату в плазмі крові зростає разом з оцінкою тяжкості загального стану за шкалою АРАСНЕ ІІ. Проведення рідинної ресусцитації за допомогою різних груп плазмозамінників у хворих низького ризику летальності, які мають оцінку тяжкості стану за шкалою АРАСНЕ ІІ не більше 10 балів, не впливає на рівень лактату плазми. У процесі рідинної ресусцитації у хворих середнього ризику летальності, які мають оцінку тяжкості стану в межах 11–20 балів, та у хворих високого ризику летальності, які мають оцінку тяжкості стану, що перевищує 20 балів, включення до складу рідинної ресусцитації колоїдних розчинів сприяє зменшенню зростання рівня лактату. У дослідженні збільшення концентрації лактату понад 4,0 ммоль/л було асоційоване із несприятливими результатами лікування. Покращення стану хворих було асоційоване із зменшенням рівня лактату плазми. Найшвидше нормалізація його рівня відбувалася у хворих низького ризику летальності, а найбільш тривало — у хворих із стартовими оцінками тяжкості стану за шкалою АРАСНЕ ІІ, що перевищували 20 балів. Для запобігання зростанню рівня лактату застосування похідних ГЕК мало перевагу перед використанням МФЖ.