Журнал «Здоровье ребенка» 6 (49) 2013

В настоящее время серьезное внимание во взглядах на формирование артериальной гипертензии (АГ) стало уделяться метаболическим факторам [3, 4, 12, 14]. За последнее десятилетие лидирующим механизмом формирования АГ и ряда сердечно­сосудистых факторов риска оказался феномен инсулинорезистентности (ИР) [3, 6, 13]. Ведется активный научный поиск молекулярных механизмов биосинтеза адипопродуцируемых гормонов и гормонактивных пептидов, их роли в развитии АГ, ожирения, ИР и связанных с ними кардиоваскулярных осложнений. На протяжении последних лет лептин и грелин представляют интерес для многих авторов. Однако в литературе остается неосвещенным их значение в организме ребенка, прежде всего их связь с ИР, углеводным и липидным обменами при АГ, особенно сочетанной с ожирением и избыточной массой тела. Поэтому исследование метаболических факторов при АГ является актуальным и перспективным в плане профилактики прогрессирующего течения заболевания.

Целью нашей работы явилось изучение некоторых показателей углеводного обмена, а также уровней лептина и грелина у детей с первичной артериальной гипертензией (ПАГ).

Материал и методы

Нами было обследовано 164 ребенка (101 мальчик и 63 девочки) в возрасте 12–17 лет с ПАГ, находящихся на обследовании и лечении в кардиоревматологическом отделении КРУ «ДКБ» г. Симферополя (55 мальчиков и 27 девочек) и в условиях евпаторийского курорта на базе санатория «Юбилейный» (46 мальчиков и 36 девочек) с 2009 по 2012 г. В зависимости от формы АГ пациенты были разделены на 2 группы: 1­ю группу составили дети со стабильной АГ (САГ) — 51 человек (39 мальчиков, 12 девочек); во 2­ю группу вошли дети с лабильной АГ (ЛАГ) — 113 человек (62 мальчика, 51 девочка). Критерием отбора детей в группу с ЛАГ был гипертонический индекс нагрузки временем в диапазоне 25–60 % при уровне среднесуточного систолического артериального давления и среднесуточного диастолического артериального давления ниже 95­го перцентиля и нестойком повышении САД, особенно в дневное время, для данного роста и возраста по данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД). Критерием отбора детей в группу с САГ был гипертонический индекс нагрузки временем более 60 %, а также уровень среднесуточного и среднедневного систолического артериального давления выше 95­го перцентиля для данного роста и возраста по данным СМАД.

В зависимости от индекса массы тела (ИМТ) (масса тела (кг) / рост (м²)) дети также были разделены на 2 группы: в одну вошли 98 пациентов с ИМТ ниже 25 кг/м², из них 57 мальчиков и 41 девочка; в другую группу — 66 человек с ИМТ выше 25 кг/м², из них 44 мальчика и 22 девочки.

Контрольная группа (КГ) была представлена 30 здоровыми детьми с нормотензией и нормальным ИМТ, сопоставимыми по возрасту и полу с основной группой.

Всем детям проводили пробу с глюкозотолерантным тестом (ГТТ) по стандартной методике [1].

Уровни инсулина, лептина и грелина сыворотки крови определялись иммуноферментными методами. Показатели инсулина оценивались в соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации, согласно которым нормальным считается уровень инсулина менее 15 мкМЕд/мл, пограничным — 15–20 мкМЕд/мл, высоким — более 20 мкМЕд/мл [8].

Для определения инсулиносекреции ­клетками (B%) поджелудочной железы, инсулиночувствительности (S%) и ИР мы использовали обновленную малую компьютерную модель гомеостаза HOMA 2. Этот метод на сегодняшний день считается самым информативным в мире, так как в отличие от более ранних методик позволяет выявить скрытую ИР по уровням глюкозы и инсулина натощак [2, 7, 10]. Также о наличии ИР судили по индексам HOMA_R и Caro.

Индекс ИР (ИИР) HOMA_R = G₀ x INS₀ / 22,5,

где G₀ — концентрация глюкозы в плазме крови натощак, ммоль/л;

INS₀ — концентрация инсулина в сыворотке натощак, мкМЕд/мл.

Индекс Caro — отношение уровней глюкозы к инсулину, определяемое по формуле: Г / И, где Г — уровень глюкозы в сыворотке крови, И — уровень инсулина в сыворотке крови. Значения HOMA_R выше 2,77 и Caro ниже 0,33 свидетельствовали об ИР.

По отношению уровня лептина к индексу массы тела выявляли лептинорезистентность.

Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 6.0.

Результаты исследований

При анализе изменений углеводного и инсулинового обменов было установлено наличие гипер­инсулинемии и ИР по HOMA_R у 103 (62,8 %) и 108 (65,9 %) детей соответственно при среднем уровне глюкозы 4,27 ± 0,05 ммоль/л, находящемся в пределах нормальных референтных значений. Однако с помощью компьютерной модели HOMA 2 ИР была выявлена у 152 (92,7 %) пациентов, и у 49 (26,8 %) из них этот синдром оказался скрытым, так как не определялся другими методиками.

При анализе уровня глюкозы крови натощак не получено достоверных различий в показателях в зависимости от формы АГ (табл. 1), у всех детей ее значения находились в пределах физиологической нормы. В сравнении с КГ у детей с САГ концентрация глюкозы крови натощак оказалась достоверно выше (р < 0,05), а у детей с ЛАГ — примерно на том же уровне.

При проведении ГТТ нарушение толерантности к глюкозе было выявлено у 2 пациентов с САГ и 2 больных с ЛАГ, причем с избыточным весом был только один ребенок. У остальных подростков концентрация постпрандиальной глюкозы находилась в пределах нормальных значений. Концентрация глюкозы при ГТТ через 2 часа после нагрузки в группе здоровых детей была достоверно ниже в отличие от обеих исследовательских групп (р < 0,001).

Анализ концентрации инсулина натощак в зависимости от формы АГ (табл. 1) показал, что в группе с ЛАГ превалируют дети с нормальным и пограничным уровнем инсулина — 52 (46,0 %) ребенка и 36 (31,9 %) детей соответственно, в отличие от больных с САГ, у которых чаще встречалась высокая и пограничная гиперинсулинемия натощак — 27 (52,9 %) человек и 15 (29,4 %) человек соответственно. Также наблюдалась достоверная разница (р < 0,001) в уровне инсулина между детьми с ЛАГ и САГ, а также в сравнении с контрольной группой.

При анализе инсулинового обмена в зависимости от формы АГ с помощью компьютерной модели HOMA 2 было установлено, что обнаруженная ИР подтверждается повышенной секрецией инсулина клетками (В%) и низкой инсулиночувствительностью тропных рецепторов (S%) у больных с ЛАГ и САГ в отличие от КГ. Однако у подростков с САГ средние значения S% оказались достоверно ниже (р < 0,001), а ИИР HOMA 2 — достоверно выше в отличие от детей с ЛАГ (р < 0,001) при имевшейся тенденции к повышению показателя В% с утяжелением заболевания. Это может свидетельствовать о плохом прогнозе заболевания и дальнейшем прогрессировании синдрома ИР при ПАГ. Средние показатели HOMA_R и Сaro также подтвердили наличие ИР при обеих формах АГ и достоверно отличались от КГ (р < 0,001). Однако значения индекса HOMA_R были достоверно выше, индекса Сaro — достоверно ниже у детей с САГ в отличие от детей с ЛАГ.

Учитывая гендерные различия в нормах по лептину и индексу лептинорезистентности (ИЛР), эти показатели были проанализированы отдельно для мальчиков и девочек (табл. 2). Так, у мальчиков здоровой группы значения лептина и ИЛР были примерно в 2 раза меньше, чем у девочек. Кроме этого, замечено, что как у мальчиков, так и у девочек имеет место гиперлептинемия и лептинорезистентность, более выраженная при САГ. Причем лептинорезистентность нами была обнаружена у 35 (21,34 %) детей — у 17 (10,36 %) мальчиков и у 18 (10,98 %) девочек. Наличие ЛР, вероятно, указывает на то, что с утяжелением АГ снижается чувствительность гипоталамических центров к лептину — гормону насыщения и утрачивается его способность к регуляции аппетита, что может со временем способствовать развитию ожирения на фоне АГ и неблагоприятному течению заболевания. Одновременно с этим такая гиперлептинемия играет роль компенсаторного механизма, так как лептин способствует тормозящему действию инсулина на глюконеогенез в печени, усиливая активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы, ингибируя фосфорилирование тирозина — субстрата инсулинового рецептора в мышечной ткани и стимулированный инсулином транспорт глюкозы в жировой ткани [11].

При анализе нами были выявлены гендерные различия в уровнях грелина, гормона голода, как в основной, так и в контрольной группах. Причем у девочек этот показатель оказался ниже, чем у мальчиков. Tакие гендерные различия мы связываем с гиперэстрогенемией у девочек пред­ и пубертатного возраста, oсновываясь на данных других ученых о зависимости грелина от периода развития ребенка и более низких его уровнях во время полового созревания [5, 9].

Также на нарушение процессов регуляции аппетита при АГ указывает обнаруженная гипогрелинемия у детей с АГ, более выраженная при САГ. Хотя снижение грелина — гормона голода и антипода лептина, на первый взгляд, является физиологичным процессом на фоне гиперлептинемии у всех детей с АГ. При более детальном анализе было установлено наличие гипогрелинемии у 66 (40,2 %) детей с ожирением и АГ, у которых регуляция аппетита однозначно нарушена, что, по нашему мнению, определяет его патологический характер. Это лишь подтверждает, что у детей с АГ регуляторные механизмы лептин­грелиновых взаимодействий утрачиваются.

Далее мы проанализировали изучаемые показатели у детей с ПАГ в зависимости от ИМТ.

Так, нами не обнаружено достоверных различий между значениями уровня глюкозы натощак у больных с ИМТ < 25 кг/м² и с ИМТ > 25 кг/м² (табл. 3), данные показатели находились в пределах физиологической нормы.

Концентрация глюкозы при ГТТ через 2 часа после сахарной нагрузки у детей в обеих исследуемых группах была достоверно выше, чем в группе контроля.

При анализе уровня инсулина в зависимости от ИМТ (табл. 3) у детей с избытком веса чаще встречается высокая (34 (51,5 %) подростка) и пограничная (20 (30,3 %) больных) гиперинсулинемия в отличие от группы с ИМТ < 25 кг/м², в которой превалируют дети с нормальным уровнем инсулина. Также гиперинсулинемия, гиперсекреция инсулина, ИР HOMA 2 и HOMA_R были достоверно выше, а инсулиночувствительность и индекс Caro — достоверно ниже у исследуемых с ИМТ > 25 кг/м² в отличие от детей с АГ с нормальной массой тела.

Также наблюдалась гиперлептинемия и ЛР у мальчиков и девочек и гипогрелинемия, более выраженная у детей с ИМТ > 25 кг/м² (табл. 4).

Однако при избытке массы тела гендерные различия в уровнях лептина и грелина нивелируются. По нашему мнению, это может быть связано с нарушением метаболизма половых гормонов и относительной гиперсекрецией эстрогенов при избытке массы тела у мальчиков. А сочетание гиперлептинемии и гипогрелинемии у детей с избытком массы тела подтверждает мнение других исследователей о нарушенной регуляции аппетита этими гормонами при ожирении.

Выводы

1. У детей с первичной артериальной гипертензией при нормальном физиологическом уровне глюкозы имеют место гиперинсулинемия, гиперлептинемия, лептинорезистентность и гипогрелинемия в условиях инсулинорезистентности, более выраженные в группах со стабильной артериальной гипертензией и с избыточной массой тела.

2. Установлено, что у детей с первичной артериальной гипертензией лептин­грелиновые механизмы регуляции аппетита утрачиваются вне зависимости от массы тела.

3. У детей с первичной артериальной гипертензией инсулинорезистентность является главным патогенетическим звеном в развитии других метаболических нарушений.