Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (473) 2013 (тематический номер)

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективными антисекреторными препаратами для лечения эрозивных и язвенных поражений верхнего отдела желудочно­кишечного тракта (ЖКТ). Они превосходят блокаторы Н₂­рецепторов гистамина и антацидные препараты по темпам заживления эрозий и язв в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке. Так, по данным многочисленных исследований, терапевтическая антисекреторная эффективность ИПП в 2–10 раз превышает таковую Н₂­гистаминоблокаторов [2, 3, 13, 14, 18, 28].

Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, отличающимися радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Это слабые основания, которые накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где при низких значениях рН трансформируются в химически активную форму и необратимо связываются с Н⁺­К⁺­АТФазой (протонной помпой), блокируя кислотопродукцию. Ее восстановление происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным метаболитом ИПП. В связи с этим продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Таким образом, все препараты данной группы имеют одинаковый механизм действия. Различия касаются скорости наступления (латентный период) и продолжительности кислотосупрессивного действия, особенностей метаболизма, рН­селективности, межлекарственного взаимодействия и лекарственных форм [1, 11, 14, 19, 21, 26, 27].

Поскольку все ИПП имеют довольно короткий период полураспада, их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. После первого перорального приема протонного блокатора ингибируются те протонные помпы, которые активны в данный момент, после второго приема — те, которые стали активными после приема первой дозы, и так далее. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к третьему дню приема ИПП заблокированными оказываются 70 % протонных помп [1, 25]. По данным суточной внутрижелудочной рН­метрии медленное развитие антисекреторного эффекта отмечалось прежде всего при пероральном приеме омепразола, пантопразола и лансопразола [5–7, 10, 16, 23, 24]. В связи с этим особый интерес представляют инъекционные формы блокаторов Н⁺­К⁺­АТФазы, которые быстро создают высокую концентрацию препаратов в плазме крови больного.

Нами проведено исследование инъекционной формы препарата Пантасан производства Sun Pharmaceutical Industries Ltd. (Индия) для внутривенных инъекций в дозе 40 мг по протоколу открытого рандомизированного исследования в параллельных группах пациентов с активным контролем (внутривенная терапия референтным лекарственным средством омепразол в дозе 40 мг). Работа являлась IV фазой открытого клинического испытания внутривенной формы ИПП.

Цель: методом суточной внутрижелудочной рН­метрии исследовать кислотонейтрализующую эффективность инъекционных форм ИПП при лечении больных с эрозивно­язвенными поражениями верхнего отдела ЖКТ.

Материалы и методы

В исследование были включены 30 взрослых (18 лет и старше) пациентов, страдающих эрозивным или язвенным поражением верхнего отдела ЖКТ. Все больные находились на лечении в гастроэнтерологическом отделении УЗ «9­я ГКБ» в период с 23.09.10 г. по 01.12.10 г.

Методом одномоментной рандомизации пациенты были распределены на две группы по 15 человек каждая. В первую группу включены больные, которым в нечетные дни месяца выполняли однократное внутривенное введение 40 мг препарата Пантасан, во вторую — пациенты, получавшие в четные дни внутривенную инфузию 40 мг препарата омепразол. В последующие дни терапию осуществляли одноименными лекарственными средствами в пероральной форме согласно протоколу диагностики и лечения больных с заболеванием органов пищеварения. В табл. 1 представлено распределение обследованных больных по группам, полу и возрасту. Из табл. 1 следует, что в испытании участвовало 12 мужчин и 18 женщин, медианы возраста в первой и во второй группах составляли 50,0 (межквартильный размах (МКР) 44,0–54,0) и 47,0 года (МКР 18,0–70,0) соответственно. Согласно данным статистического анализа исследуемые группы больных достоверно не отличались друг от друга по возрастно­половым характеристикам.

При эндоскопическом исследовании, проведенном на догоспитальном этапе, у пациентов обеих групп были выявлены патологические изменения слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ (табл. 2). Как следует из табл. 2, у большинства обследованных больных была диагностирована дуоденальная язва. В первой группе язва двенадцатиперстной кишки была обнаружена у 6 (40 %) пациентов, а во второй — у 9 (60 %) больных (^b2 = 8,0, р < 0,001), реже диагностировалась язва желудка — соответственно у 4 (26,7 %) и у 2 (13,3 %) пациентов (b² = 5,6, р < 0,05). Кроме этой патологии, при эндоскопическом исследовании у 3 (20 %) больных первой группы и у 2 (13,3 %) — второй в гастродуоденальной зоне были обнаружены единичные или множественные эрозии. Из 21 больного с гастродуоденальными язвами у 19 (90,5 %) пациентов язвенный дефект был выявлен в фазе рецидива, а у 2 (9,5 %) — в фазе «красного» рубца в сочетании с единичными эрозиями в гастродуоденальной зоне.

На первом этапе работы с пациентами проводили собеседование и подписание информированного согласия на участие в исследовании. Подготовительный период включал скрининг больных по соответствующим критериям включения и исключения, определение исходного состояния, проведение биохимического и общеклинического исследований крови. За 72 часа до начала обследования больные не принимали ИПП и другие антисекреторные средства. Общий план проведенного исследования представлен на рис. 1.

Больным обеих групп была выполнена 24­часовая внутрижелудочная рН­метрия компьютерной системой «Гастроскан­24» (НПП «Исток­Система», Россия), состоящей из трансназального трехдатчикового рН­зонда и портативного микроацидогастрометра, позволяющего в течение суток в автоматическом режиме регистрировать изменения рН в теле, антральном и кардиальном отделах желудка. Исследование начинали натощак в утренние часы. После введения рН­зонда в течение первых 90 минут регистрировали показатели базальной желудочной секреции, затем выполняли фармакологические пробы с внутривенными инфузиями 40 мг пантопразола или омепразола, оценивая при этом время начала действия (латентный период) и продолжительность антисекреторного эффекта препарата.

Латентный период определяли как время от момента внутривенного введения лекарственного средства до подъема внутрижелудочного рН в теле желудка до 3,0 ед. Продолжительность действия препаратов омепразол и Пантасан оценивали временем, в течение которого интрагастральный уровень рН был равен 3,0 и более единицы в течение суток. Помимо этого, у всех пациентов после внутривенного введения блокаторов желудочной секреции в течение 24 часов изучали максимальное и минимальное значения рН интрагастральной среды.

Для верификации поражения верхнего отдела ЖКТ и оценки эффективности лечения всем больным проводили эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и по показаниям — ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и рентгенологическое исследование ЖКТ. В качестве лабораторных критериев у обследованных больных в обеих группах до и после инфузии ИПП изучали уровень гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, СОЭ; определяли уровень общего белка, глюкозы, АСТ, АЛТ, билирубина, мочевины и креатинина. Лабораторные и инструментальные исследования были выполнены согласно общепринятым методикам.

Статистическую обработку данных и анализ полученных результатов проводили с использованием пакета Statistica for Windows 6.0 и программы «Биостатистика» ver. 4.03 by Stanton A. Glantz. Для описания данных использовали следующие статистические показатели: среднее значение показателя в исследуемой группе (М), стандартное отклонение (m), медиану (Me), минимальные и максимальные значения (min — max), межквартильный размах (МКР 25–75 %). Сравнение групп по качественным признакам проводили с использованием критерия Пирсона хи­квадрат. Для проверки статистических гипотез использовали методы непараметрической статистики со сравнением двух независимых групп с определением критерия Манна — Уитни (U). Различия сравниваемых величин считали достоверными при вероятности ошибочного прогноза 95 % (р < 0,05) [8, 15].

Оценка безопасности внутривенных протонных блокаторов проведена по шкале UKU (Udvald for kliniske undersogelser scale, 1987 г.).

Результаты исследования и обсуждение

Интерпретируя результаты суточного внутрижелудочного рН­мониторинга, мы провели оценку эффективности инъекционных форм кислотосупрессивных препаратов Пантасан и омепразол. Средние значения показателей 24­часовой внутрижелудочной рН­метрии у обследованных больных представлены в табл. 3.

Как видно из представленных в табл. 3 результатов суточного рН­мониторинга, у пациентов первой и второй групп в период базальной секреции регистрировалась достаточно кислая внутрижелудочная среда. Агрессивная кислотная продукция в пределах 1,0–1,2 ед. рН отмечалась прежде всего при дуоденальных язвах и эрозивной форме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Латентный период при внутривенном введении 40 мг препарата Пантасан у пациентов первой группы оказался равным 17,90 ± 9,19 минуты, а во второй группе после инфузии 40 мг омепразола составил 32,70 ± 17,83 минуты (U = –2,43, р = 0,015).

Известно, что все ИПП достаточно быстро активируются в кислой желудочной среде. По литературным данным, пантопразол имеет более высокий рН­зависимый профиль активации, что определяет высокую степень селективности препарата в отношении Н⁺­К⁺­АТФазы желудка [13, 17, 20, 22, 28]. Несомненно, что более короткий латентный период действия ИПП при внутривенном пути введения особо значим при оказании помощи больным с осложненным течением гастродуоденальных язв (кровотечение), когда необходимо создать быструю кислотную супрессию. Кроме того, это способствует ускоренному купированию клинической симптоматики заболевания с первого дня лечения, что ограничивает прием достаточно токсичных антацидных препаратов [4, 5, 9, 12]. В связи с этим использование внутривенных ИПП, имеющих короткий латентный период действия, представляет собой хорошую перспективу в лечении гастродуоденальных язв и эрозий на амбулаторном этапе и в стационаре.

Доминирующей характеристикой качества антисекреторного препарата является продолжительность действия в течение суток. При курсовом лечении эрозивных и язвенных поражений верхнего отдела ЖКТ оптимальная продолжительность кислотонейтрализации должна составлять 18 и более часов в сутки. В нашем исследовании среднесуточная продолжительность кислотонейтрализации после однократной внутривенной инфузии 40 мг препарата Пантасан составляла 14,90 ± 5,24 часа, а омепразола в этой же дозе — 12,10 ± 6,66 часа (р = 0,21). Не вызывает сомнения факт, что при курсовом лечении продолжительность действия ИПП будет нарастать.

Приводим три клинических примера, которые в целом иллюстрируют результаты исследования эффективности внутривенной инфузии антисекреторных препаратов Пантасан и омепразол по данным интрагастральной рН­метрии.

Больному Т., 44 лет, страдающему язвой двенадцатиперстной кишки, внутривенно капельно введено 40 мг раствора Пантасана (рис. 2).

Перед инфузией лекарственного средства в течение 2 часов в теле желудка регистрировали чрезмерную базальную секрецию (рН 0,9–1,1 ед.). После 30­минутного латентного периода произошло ингибирование кислотной продукции. Кислотонейтрализация продолжалась 16,5 часа (71 % времени за суточный период обследования). В ночное время в теле желудка был зарегистрирован период закисления внутрижелудочной среды, при этом рН находился в пределах 1,0–1,1 ед. В целом за суточный период обследования была отмечена достаточная эффективность кислотосупрессивного действия препарата. Дальнейшая терапия больного в стационаре проводилась пероральной формой одноименного лекарственного средства в такой же дозе с положительным клиническим и эндоскопическим эффектом. Пациент выписан из клиники через 9 дней с рубцеванием язвенного дефекта.

Второй случай иллюстрирует использование препарата омепразол у больной З., 49 лет, страдающей хроническим гастритом с эрозиями в антральном отделе желудка (рис. 3). После внутривенной инфузии 40 мг препарата латентный период продолжался 20 минут. Перед введением лекарственного средства в теле желудка была зарегистрирована базальная гиперацидность (рН 1,1–1,3 ед.). Продолжительность действия препарата за суточный период обследования составляла 8 ч 37 мин (35 % времени за суточный период обследования).

Дальнейшее лечение больной было продолжено капсулированной формой омепразола  в дозе 40 мг в сутки с позитивной клинической и эндоскопической динамикой.

Третий клинический случай демонстрирует компьютерная рН­грамма больной Д., 54 лет (рис. 4). В теле желудка перед внутривенной инфузией была отмечена выраженная базальная гиперацидность (рН 0,8–1,1 ед.). После внутривенного введения 40 мг омепразола суточная кислотонейтрализация продолжалась не более 5 часов. В послеобеденное, вечернее и ночное время в теле желудка регистрировалось закисление интрагастральной среды, при этом уровень рН составлял 0,9–1,4 ед. Непродолжительная кислотная супрессия в течение суток послужила поводом увеличить в дальнейшем пероральную среднесуточную дозу препарата до 60 мг.

Всего по результатам внутрижелудочного рН­мониторинга суточная доза омепразола до 60 мг была увеличена у пяти больных, а при лечении Пантасаном среднесуточная доза в 80 мг потребовалась одному пациенту. У этих больных продолжительность кислотной супрессии после однократного внутривенного введения 40 мг Пантасана или омепразола не превышала 6 часов. Клиническая и эндоскопическая оценка курсовой эффективности лечения рецидивов заболевания подтвердила правильность нашего решения.

При проведении исследований у пациентов первой и второй групп были изучены данные общеклинического и биохимического анализов крови до внутривенного введения препаратов Пантасан и омепразол и после инфузии. Результаты лабораторных исследований были подвергнуты статистическому анализу, который позволил сделать заключение об отсутствии значимых изменений по всем показателям после лечения.

Для оценки возможных нежелательных действий лекарственных препаратов проведен детальный опрос и осмотр пациентов обследованных групп по окончании исследования фармакологических средств. Оценка безопасности препаратов проводилась по шкале UKU (1987 г.) с учетом психических, неврологических, вегетативных и других побочных эффектов. Ни у одного больного обеих групп после лечения нежелательных действий препаратов Пантасан и омепразол зарегистрировано не было.

Выводы

1. Пантопразол (Пантасан) и омепразол в дозе 40 мг в сутки при внутривенной инфузии достаточно эффективны в супрессии кислотной продукции у больных с эрозивно­язвенными поражениями верхнего отдела ЖКТ.

2. По результатам 24­часовой внутрижелудочной рН­метрии латентный период после внутривенного введения 40 мг препарата Пантасан составил 17,90 ± 9,19 минуты, а препарата омепразол — 32,70 ± 17,83 минуты (U = –2,43, р = 0,015).

3. Суточная продолжительность антисекреторного действия 40 мг препарата Пантасан при внутривенной инфузии составила 14,90 ± 5,24 часа, а препарата омепразол — 12,10 ± 6,66 часа (р = 0,21).

4. При оценке безопасности инфузионных форм антисекреторных препаратов, проведенной по шкале оценки нежелательных действий лекарственных средств, ни у одного больного побочных действий зарегистрировано не было.