Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 3 (том 18) 2013

Рак шийки матки (РШМ) займає друге за частотою місце у структурі онкологічних захворювань серед жіночого населення і, за даними Національного канцер­реєстру, сьогодні в Україні реєструється майже 19 випадків захворювання на 100 000 населення. При цьому 20 % хворих не можуть розраховувати на радикальне лікування через запущеність онкопроцесу [1, 2, 5].

Останнє десятиріччя характеризується зміною структури захворюваності на РШМ, у всьому світі намітилася тенденція до його зростання серед жінок репродуктивного віку. З 1997 по 2010 рік зростання смертності від РШМ серед жінок 20–24 років становило 70 %, серед жінок 30–34 років — майже 30 % [3, 5, 6].

Вивчення передраку в даний час вважається одним із провідних завдань наукових досліджень у всіх розвинених країнах. Багато аспектів взаємин між передраком і раком шийки матки залишаються нез’ясованими. Разом із тим успіх протиракової боротьби залежить як від виявлення й лікування перед­ракових захворювань, так і від з’ясування та усунення причин їх виникнення і переходу в рак [1, 3–5, 8]. Тому на першому плані продовжує залишатися проблема підвищення ефективності профілактичних оглядів, розробки критеріїв, за допомогою яких можна виділити контингент осіб, які підлягають інструментально­лабораторному дослідженню, та визначення переліку таких досліджень. Досягнуті успіхи в лікуванні злоякісних новоутворень, як свідчить досвід протиракової боротьби в усьому світі, залежить не тільки від удосконалення терапевтичних методів, але й у першу чергу від виявлення захворювань на ранніх стадіях розвитку. Своєчасна діагностика передракових захворювань та початкових форм РШМ значно сприяє зниженню смертності.

На сьогодні в Україні, як і в багатьох розвинутих країнах, обов’язкове скринінгове обстеження жінок включає огляд гінекологом шийки матки у дзеркалах, взяття мазків із епітеліального шару шийки матки та цитологічне їх дослідження (Пап­тест). При необхідності проводиться проста та розширена кольпоскопія та гістологічне дослідження біоптапту шийки матки.

Основне завдання цитологічного скринінгу — виявлення на етапі первинного огляду хворих із фоновими та передпухлинними захворюваннями шийки матки, поглиблене їх обстеження з використанням високоефективних діагностичних методів.

Мета дослідження — вивчити епідеміологію та виявити основні фактори ризику дисплазії і раку шийки матки.

Матеріал і методи

У дослідженні були використані результати обстеження 67 246 жінок в Українсько­американському центрі патології шийки матки міської клінічної лікарні № 9 м. Дніпропетровська з 2000 по 2010 рік. У всіх жінок проведено цитологічне дослідження (Пап­тест) та у 10 781 осіб — біопсія (за показаннями) з гістологічним дослідженням епітелію шийки матки (ЕШМ).

Для подальшого ретроспективного клініко­статистичного аналізу було відібрано 1880 медичних карт жінок із морфологічно підтвердженою дисплазією шийки матки (ДШМ) різного ступеня тяжкості та 199 — із первинно виявленою преінвазивною формою раку шийки матки (карцинома in situ), що становили відповідно 1,18 та 0,3 % від усіх обстежених за досліджений період часу. Отже, на 1 випадок преінвазивного РШМ у дослідженій вибірці припадало 3–4 випадки ДШМ.

Результати та їх обговорення

У 744 (39,70 ± 0,32 %) жінок була визначена ДШМ I ступеня, у 589 (31,30 ± 0,36 %) — II ступеня та у 547 (29,00 ± 0,43 %) — III ступеня (табл. 1). Майже однакова частота розподілу різних за тяжкістю стадій дисплазії у зазначеній селективній групі жінок, а також відповідно 1,1; 0,9 та 0,8 % у вибірковій когорті (67 246 жінок) свідчить про те, що динаміка прогресування ДШМ має пряму залежність із вірогідністю послідовного прогресу патологічного процесу від ДШМ I до ДШМ III протягом 10­річного строку в кожної позитивної на ДШМ жінки.

Проведені розрахунки відносного ризику прогресування диспластичного процесу у жінок із ДШМ I, II і III до стану неоплазії (карцинома in situ) довели, що цей показник знаходився у відповідному співвідношенні — 0,27 : 0,33 : 0,37 : 1,00, тобто ризик розвитку РШМ протягом наступних 10 років має майже кожна друга жінка з ДШМ III ступеня тяжкості та кожна третя — з ДШМ I та ДШМ II (табл. 1).

За результатами обстеження 67 246 жінок їх частка з уперше виявленими РШМ протягом 2000–2010 рр. мала тенденцію до зниження майже в три рази — з 50–60 (2000–2001 рр.) до 20 випадків (2007–2010 рр.) на 10 000 жінок (рис. 1). Також є позитивна тенденція і в частоті виявлення ДШМ, але, як свідчать дані рис. 1, зменшення частоти ДШМ відбулося за рахунок легких форм (ДШМ І ступеня), у той час як частота виявлення ДШМ ІІ (помірна тяжкість) і ІІІ ступеня (тяжка форма) за останні 10 років суттєво не змінилася. Зазначена ситуація є негативною, тому що, з одного боку, це свідчить про несвоєчасну діагностику початкових форм передракових захворювань, а з іншого — про недостатньо ефективний вплив лікувальних заходів на клінічний перебіг ДШМ.

У дослідженій вибірці з верифікованою ДШМ (1880 випадків) основним методом профілактики РШМ була деструктивна терапія, що проведена як самостійний метод у 1737 (92,4 %) хворих. Як випливає з табл. 2, найбільшою мірою це стосувалося 547 жінок із ДШМ ІІІ, яким в 100 % випадків проведена хірургічна конізація шийки матки. Різні деструктивні хірургічні методи були застосовані також у 565 (95,9 %) серед 589 пацієнток із ДШМ II та у 625 (84 %) серед 744 жінок із початковими проявами диспластичного процесу (ДШМ I).

Консервативна противірусна й імуномодулююча терапія була використана у 143 (7,6 %) пацієнток переважно з легким ступенем тяжкості ДШМ (119 випадків — 16 %) і тільки в останні роки (2007–2010 рр.), що, певно, обумовлено остаточним формуванням до цього часу концепції про вірусну природу передракових захворювань і раку шийки матки, а також тим, що з’явилися докази досить високої частоти регресії початкових стадій ДШМ, пов’язаних із ерадикацією ВПЛ із організму.

У той же час при вивченні анамнезу в жінок обстеженої вибірки нами встановлено, що 293 (14,1 %) особи серед 2079 пацієнток із морфологічно верифікованим діагнозом ДШМ (1880 випадків) і преінвазивним або мікроінвазивним раком (199 випадків) у минулому вже проходили хірургічне або консервативне лікування з приводу ДШМ. Яку­небудь закономірність у термінах виникнення рецидиву ДШМ, а також канцерогенної трансформації епітелію шийки матки у цих пацієнток простежити не вдалося, оскільки інтервал часу, що минув між закінченням курсу лікування з приводу ДШМ та виявленням нового випадку ДШМ або карциноми становив від 1 до 20 років і не вкладався в межі нормального статистичного розподілу явища в дослідженій вибірці (дисперсія понад 65 %). Не було також виявлено прямого зв’язку і в спадкоємності хронології стадій диспластичного процесу при первинному епізоді та його рецидиві (табл. 3), тому ми не були повністю переконані, чи було повторне виявлення ДШМ пролонгацією попереднього диспластичного процесу або новим епізодом захворювання після повної клінічної та морфологічної ремісії в результаті попереднього лікування.

Разом із тим частота виявлення преінвазивного раку (1,4 %) у жінок, в анамнезі яких є згадка про проведене лікування з приводу ДШМ, була майже в 4 рази вища від популяційної частоти виявлення цієї патології (0,3 %) у дослідженій вибірці за 10 років спостереження, що дає підставу побічно припускати, що попереднє лікування у цієї групи жінок, можливо, не призвело до усунення основного етіологічного фактора, який сприяв прогресу канцерогенезу.

Можна відзначити тенденцію більш частого виявлення карциноми у жінок після проведеного в минулому лікування з приводу ДШМ III (2,6 % випадків) і ДШМ II (2,65 %) порівняно з ДШМ I (0,82 %), однак ця різниця між групами хворих на ДШМ II та ДШМ III була статистично невірогідна (табл. 3), що не дозволяє використовувати загальноприйняті морфологічні критерії тяжкості ДШМ для індивідуального об’єктивного прогнозу перебігу захворювання (регресу або прогресу), а отже, і фіналів його лікування. Підтвердженням цього є і майже однакова ймовірність розвитку преінвазивного раку у жінок із ДШМ I (відносний ризик (ВР) — 0,27), ДШМ II (ВР — 0,33) і ДШМ III (ВР — 0,37), за даними проведеної експертної оцінки медичних карт 2081 хворої за 10­річний період. Певною мірою це пов’язано і з організаційно­технічними проблемами — нерегулярністю проходження цервікального скринінгу та ВПЛ­тестування більше ніж у половини цих жінок за вищевказаний період часу.

Окремо слід зазначити, що після консервативного лікування ДШМ I (табл. 3) частота подальшого виникнення преінвазивного раку була практично такою ж (0,84 %), як і після хірургічного лікування (0,8 %), що свідчить про відсутність переваг останнього перед консервативними методами терапії насамперед при легких проявах ДШМ, і зайва інвазивна агресія в таких випадках не завжди виправдана, особливо зважаючи на те, що в останні роки спостерігається чітке зростання захворюваності на ДШМ і преінвазивний РШМ у жінок молодого віку від 18 до 31 року (рис. 2) із нереалізованою до кінця репродуктивною функцією.

При аналізі вікової структури захворюваності на ДШМ та преінвазивний РШМ з’ясовано, що більшість жінок із ДШМ на момент обстеження знаходилися в активному репродуктивному віці, переважно 25–31 рр. (рис. 3), а серед жінок із преінвазивним РШМ переважала частка осіб віком понад 39 років. Але також звертає на себе увагу значна кількість випадків РШМ у жінок віком 32–38 рр.

Отже, проведений аналіз свідчить про зростання ДШМ та преінвазивного РШМ серед жінок найбільш активного репродуктивного віку, що підкреслює соціальну актуальність цієї проблеми.

Для визначення причин вищезазначених негативних тенденцій нами здійснений аналіз соціальної характеристики 1840 (88,5 %) серед 2079 досліджених жінок із ДШМ та преінвазивним РШМ і за результатами якого встановлено, що:

— 58,7 ± 2,8 % були заміжні (р > 0,05) та 41,3 ± 1,7 % не перебували у шлюбі (р > 0,05);

— 71,7 ± 3,2 % мали постійних статевих партнерів (р < 0,05), у тому числі 13,0 ± 0,8 % — в незареєстрованому шлюбі (р > 0,05);

— 17,9 ± 1,3 % респондентів мали більше 1 партнера (р > 0,05);

— 20,6 ± 2,1 % почали статеве життя ще підлітками (р > 0,05);

— 23,9 ± 2,2 % жінок палили (р > 0,05).

Отримані дані вказують на значний відсоток жінок із наявністю чинників ризику ДШМ та РШМ соціального характеру: ранній початок статевого життя, ризикова сексуальна поведінка, паління, але недостатня статистична ймовірність цього явища в дослідженій вибірці (р > 0,05) не дозволяє впевнено надати перевагу будь­якому з них. Слід також зауважити, що наявність постійного статевого партнера не виключає ризику захворювання на неоплазію шийки матки.

Серед обстежених у групі з ДШМ та при преінвазивному РШМ був високий відсоток осіб без постійної роботи (34,2 ± 3,3 %) та домогосподарок (28,3 ± 2,7 %), що відбиває нижчу соціальну активність цих жінок щодо застосування профілактичних та лікувальних заходів, і навпаки, службовці (14,1 ± 1,1 %), робітниці (9,8 ± 1,0 %) і студентки (5,8 ± 0,9 %) є більш доступними для застосування скринінгових технологій профілактики ДШМ та РШМ.

Для виявлення медико­біологічних чинників ризику ДШМ та РШМ ми вивчили акушерсько­гінекологічний та соматичний анамнез жінок у двох виділених групах. Слід підкреслити, що практично кожна четверта жінка (23,3 ± 0,4) з досліджених груп не мала пологів. Це підкреслює проблему — безліч жінок, які вже мають тяжкі інтраепітеліальні ушкодження і РШМ, ще не здійснили свою дітородну функцію.

Як показав аналіз отриманих даних (табл. 4), у більшості жінок із ДШМ і РШМ відзначалися різні порушення репродуктивного здоров’я, серед яких найбільша питома вага припадала на порушення менструального циклу, фонові процеси шийки матки та особливо на інфекційні хвороби піхви і шийки матки.

Так, із 2079 обстежених хворих на ДШМ і преінвазивний РШМ у 1261 (60,7 %) були анамнестичні вказівки на генітальні інфекції (рис. 4): бактеріальний вагіноз — у 206 пацієнток (9,9 ± 0,2 %), вульвовагінальний кандидоз — у 263 (12,6 ± 0,5 %), неспецифічні вульвовагінальні інфекції — у 159 (7,6 ± 0,4 %).Цервікальний хламідіоз спостерігався у 116 (5,6 ± 0,4 %) жінок, генітальний герпес — у 332 (16,0 ± 0,9 %),трихомоніаз — у 83 (4,0 ± 0,3 %), гонорея — у 43 (2,0 ± 0,4 %). У 185 (8,9 ± ± 0,8 %) хворих в анамнезі було запальне захворювання органів малого таза (ЗЗОМТ).

Нами не відзначено прямого кореляційного зв’язку між ДШМ і наявністю будь­якої іншої, окрім ВПЛ, інфекції шийки матки і піхви, більш того, майже в кожному другому­третьому випадку (41,0 ± 4,3 %)ДШМ була виявлена у жінок із вагінальним нормоценозом. Зрозуміння інфекційного вірусного походження РШМ відбивається на динаміці обстеження жінок на ВПЛ­тест за останні 10 років. Як свідчать дані рис. 5, відсоток жінок, які обстежені на ВПЛ­тест методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), з ріку в рік збільшувався, але взагалі це стосувалось лише жінок із диспластичними та неопластичними ураженнями шийки матки, обстеження яких на ВПЛ в останні 3–4 роки становило 100 %. Але в загальній популяції обстеження жінок на ВПЧ­тест залишається украй низьким (1,3–2,4 % протягом 2000–2010 рр.). Слід зауважити, що тестування на ВПЛ­інфекцію не входить до галузевих стандартів скринінгових програм ранньої діагностики передракових захворювань та РШМ, тому це питання ще не вирішене у масштабі України і не має нормативної бази.

У дослідженій вибірці жінок із ДШМ та РШМ різні типи ВПЧ знайдені у 1505 (72,4 %) жінок, відповідно у 574 жінок ВПЧ­тест був негативний. Відмінності в частоті виявлення ВПЛ у жінок залежно від градації ступеня тяжкості ДШМ і РШМ були несуттєві (р > 0,05), що свідчить про єдиний етіологічний чинник як передракових захворювань шийки матки, так і РШМ.

Переважним типом вірусу в обстежених був ВПЛ 16­го типу (рис. 6), що виявлений у 876 (58,2 %) пацієнтів. За ним слідував ВПЛ 18­го типу, виявлений у 215 (14,3 %) жінок, 45­й тип — у 116 (7,7 %). Таким чином, незважаючи на те, що ВПЛ 16­го типу має першорядне значення в епідеміології ДШМ і РШМ, не менш значна роль у цьому належить і ВПЛ 18­го та 45­го типів. Значно рідше зустрічалися інші штами ВПЛ: 31­й — у 47 (3,1 %) обстежених, 33­й — у 41(2,7 %), 58­й — у 32 (2,1 %), 59­й — у 21 (1,4 %). Частота виявлення інших типів ВПЛ високого канцерогенного ризику (ВКР) (56, 51, 39 і 68­й) у загальній сукупності була менше 3,5 %. Інші відомі типи ВПЛ ВКР (52, 35, 73, 82­й тощо) в проведеному дослідженні не зустрічалися.

Певно, ризик інфікування одним штамом ВПЛ ВКР не знижує ризику інфікованості філогенетично родинним типом вірусу, тому що у 322 (21,4 %) пацієнток при обстеженні було виявлено два і більше типи ВПЛ ВКР. Найбільш часто зустрічалося поєднання 16­го і 18­го типів — у 244 (16,2 %).

Незважаючи на те, що ВПЛ­інфекція та ДШМ нерідко виявлені на тлі псевдоерозії та інших захворювань шийки матки (рубцева деформація, ектопія циліндричного епітелію, цервіцити, поліпи та ін.), вищевказані фонові захворювання шийки матки, найімовірніше, не є промоторами трансформації в інтраепітеліальну неоплазію, через те що відносні ризики прогресування ДШМ та виникнення преінвазивного РШМ при цих захворюваннях були низькими (р > 0,05) й у більшої частини обстежених жінок диспластичні зміни виявлені при цитологічному і морфологічному дослідженні біоптату візуально інтактної шийки матки (58,8 ± 5,8 %) (рис. 7).

Соматичний анамнез жінок у досліджених групах, як із ДШМ, так і з РШМ, вірогідно не відрізнявся, а відносний ризик кожного із захворювань у групі ДШМ як предиктора неоплазії був невеликий (табл. 5).

Але в структурі соматичної патології слід відзначити взагалі високий відсоток випадків інфекційних захворювань (лор­органів, системи травлення та сечової системи), а також надмірної ваги, що, ймовірно, свідчить про проблеми імунітету і порушення метаболізму в жінок із інтраепітеліальною неоплазією.

У результаті цієї частини роботи, узагальнюючи оцінку ризику прогресування дисплазії та розвитку неокарциногенезу в епітелії шийки матки у жінок із ДШМ І і ІІ, можна зробити висновок, що закономірності тут дуже подібні і ризик розвитку РШМ може реалізуватися протягом 10 років спостереження в кожної 3–4­ї жінки з ДШМ незалежно від ступеня її тяжкості. У той же час більш високі показники відносного ризику прогресування інтраепітеліальної неоплазії від ДШМ І і II до ДШМ III (ВР — 1,2) порівняно з динамікою переходу ДШМ III в РШМ (ВР — 1,9) не пояснюють ні наявність обтяжуючих супутніх факторів ризику, таких як вік, куріння, ризикована сексуальна поведінка, ні тривалість персистенції ВПЛ­інфекції, ні використані методи терапії ДШМ. Тому цілком резонно можна висунути робочу гіпотезу, що різна швидкість патологічних та морфологічних змін в епітелії шийки матки при ВПЛ­інфікуванні, певно, знаходиться в прямій залежності від біологічного потенціалу росту, біохімічного та імунологічного статусу епітелію шийки матки, що визначає не тільки ступінь автономності й агресивності диспластичних і неопластичних уражень, але й ефективність медичних заходів.

Висновки

Факторами ризику неоплазії епітелію шийки матки є: первинне безпліддя (відносний ризик — 1,66); аменорея (1,47); запальні захворювання органів малого таза (1,14); пізнє менархе (1,12); раннє менархе (1,1); фонові процеси шийки матки (1,08); інфекції піхви та шийки матки (1,04); аномальний менструальний цикл (1,04); ендометріоз (0,93); лейоміома матки (0,81); кіста яєчника (0,78).

ДНК ВПЛ ВКР виявляється у 72,4 % жінок, генетичний матеріал ВПЛ низького канцерогенного ризику (НКР) визначається у 11,2 % пацієнток, у 16,4 % випадків не знаходиться ДНК ВПЛ жодного типу. Із них серед жінок контрольної групи не виявляються жодні фрагменти ДНК ВПЛ у 71,4 % випадків, ДНК ВПЛ НКР визначаються в 14,3 %, ДНК ВПЛ ВКР присутня в 14,3 % спостережень. У жінок із диспластичними та неопластичними процесами не виявляються фрагменти ДНК ВПЛ жодного типу в 13,4 % ушкоджень, ДНК ВПЛ НКР наявна в 11,0 % спостережень, у 75,6 % випадків визначається ДНК ВПЛ ВКР. Існує прямий кореляційний зв’язок між ступенем диспластичних ушкоджень шийки матки та інфікованістю ВПЛ ВКР (r = +0,67).