Газета «Новости медицины и фармации» 17 (471) 2013

В современном украинском обществе сложилась иллюзия, что самое страшное заболевание — это ­инфаркт миокарда. На самом деле острая сердечная недостаточность (ОСН; острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ОДСН), острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН)) гораздо опаснее [1–4].

При почти одинаковой встречаемости острой сердечной недостаточности и острого коронарного синдрома (ОКС) догоспитальная, внутрибольничная и 3­месячная летальность при ОСН гораздо выше, чем при ОКС (табл. 1).

По мнению ряда кардиологов, цели терапии при ОДСН не такие понятные, как при инфаркте или нестабильной стенокардии, результаты международных клинических исследований минимальные или противоречивые, а уровни доказательств основных медикаментозных вмешательств в отличие от острых форм ишемической болезни сердца основываются по большей части на мнениях экспертов [1, 5–7].

Лечение ОДСН в первые часы с момента госпитализации зависит от регио­нальных особенностей (табл. 2). Так, в США на 13,5 % достоверно реже, чем в Восточной Европе, используются петлевые диуретики, внутривенные вазодилататоры — в 8 раз, а инотропы — в 6 раз реже, чем в Западной Европе (Соllins S.P. et al., 2010).

Современная стратегия лечения ОСН на догоспитальном этапе и в приемном отделении стационара представлена на рис. 1 [8].

Как видно на рис. 1, диуретик является препаратом первой линии в лечении острой сердечной недостаточности любого генеза. Решение о дальнейшей медикаментозной стратегии принимается согласно текущим значениям артериального давления (АД).

A. Maggioni et al. (2011) проанализировали результаты лечения 5118 больных из 136 медицинских центров Европы и США, задействованных в EUR Observational Research programme. Из них 1892 (37 %) имели острую сердечную недостаточность, остальные — острую декомпенсированную СН [9]. Фуросемид в/в в средней дозе 60 мг получали 84,6 % больных, нитраты в/в — 18,5 %, инотропы — 10,5 % (добутамин — 4,6 %, левосимендан — 2,4 %, другие — 3,5 %). В результате интенсификации лечения общая смертность у таких больных уменьшилась с 6,7 % в 2005 г. до 3,8 % в 2009–2010 гг. Любопытно, что снизилась смертность во всех этиологических группах ОСН: при кардиогенном шоке — с 39,5 до 22,0 %, отеке легких — с 9,1 до 5,6 %, гипертензивной ОЛЖН — с 1,5 до 1,2 %, правожелудочковой ОЛЖН — с 8,0 до 6,1 % [10–13].

Частота использования диуретиков при всех формах ОСН как на догоспитальном этапе, так и в стационаре наибольшая и составляет 78–100 % (рис. 2) [14].

Необходимость применения петлевых диуретиков в терапии неотложных состояний на сегодняшний день не вызывает никаких сомнений [1, 3, 12, 13]. Важным является вид диуретика и режимы его использования.

Целью нашей статьи была сравнительная оценка эффективности и переносимости современной внутривенной диуретической терапии торасемидом при лечении острой левожелудочковой недостаточности, обусловленной гипертензивными кризами, у больных артериальной гипертензией (АГ).

Материалы и методы исследования

Нами проанализирована терапия 96 пациентов с ОЛЖН (класс III по Killip) на фоне ОДСН, находившихся на лечении в кардиологическом отделении для больных с инфарктом миокарда с блоком кардиореанимации КГКБ № 5 с января 2011 по март 2013 года. Среди включенных в исследование были только больные с хронической СН, отек легких у которых развивался на фоне декомпенсации имевшихся ранее нарушений систолической и/или диастолической функции левого желудочка (ЛЖ). При этом исключались лица с отеком легких на фоне острого инфаркта миокарда, митрального стеноза, гипопротеинемии (различного генеза), пневмоторакса, острой обструкции воздухоносных путей, пневмоний, действия токсических веществ.

Все больные получали следующую терапию: бета­блокаторы, ингибиторы АПФ, адекватную антикоагулянтную терапию. Методом случайной выборки все больные были распределены на две группы. Различия между группами состояли в выборе петлевого диуретика.

В І группу вошло 42 пациента, которые получали торасемид (Трифас®, «Берлин­Хеми АГ») 10–20 мг внутривенно болюсно с последующей инфузией препарата (максимально до 100 мг в сутки) при необходимости. ІІ группу (группу сравнения) составили 54 пациента, которые получали фуросемид 40–80 мг внутривенно болюсно, при необходимости с последующей инфузией препарата (максимально до 400 мг в сутки) [14].

Терапия ОЛЖН (отека легких) в нашем исследовании проводилась по следующей схеме (рис. 3).

Результаты исследования

В результате лечения петлевыми диуретиками в обеих группах отмечалось изменение общего состояния больных.

Более быстрое уменьшение симптомов одышки, сердцебиения, хрипов в легких, исчезновение периферических отеков в сочетании с эффективным контролем АД отмечалось среди пациентов из группы торасемида (табл. 3). У них наблюдалось более полное восстановление оксигенации периферических тканей, усиление диуреза, сокращение времени пребывания в палате интенсивной терапии.

Общее состояние по шкале Ликерта улучшилось у 73,8 % больных І группы и у 61,1 % — ІІ группы (относительный риск (ОР) 0,63; р = 0,03). Количество больных без улучшения состояния или с ухудшением было достоверно большим во ІІ группе — у 33,3 % больных против 21,4 % больных І группы (ОР 0,71; р = 0,04).

В течение первого месяца умер 1 больной в группе фуросемида и ни одного — в группе торасемида.

Согласно нашему наблюдению, композитной конечной точки (смерть плюс повторная госпитализация в течение 6 месяцев после выписки из стационара) достигло 3 (7,2 %) больных І группы и 6 (11,2 %) больных ІІ группы (р = 0,23).

Длительность диуретического действия фуросемида составила в среднем 2,2 ч с момента инъекции, а торасемида — около 6 ч. Титрация дозы для достижения стабилизации состояния достоверно чаще была необходима больным ІІ группы. Коррекция дозы диуретика происходила у 27 (50,0 %) пациентов в группе фуросемида и у 14 (33,4 %) — в группе торасемида. По мнению А.Э. Багрия, А.И. Дядыка (2008), использование торасемида вместо фуросемида в терапии отека легких на фоне гипертонического криза в дополнение к опиатам, кислороду и дигоксину снижает на 36,5 % (р < 0,05) частоту кумулятивной конечной точки (документированная смерть от всех причин плюс повторный отек легких) [15].

Суточный диурез в нашем исследовании составил 2,84 и 2,66 л/сут соответственно по группам торасемида и фуросемида (различия недостоверны). Гипокалиемия (К⁺ менее 3,5 ммоль/л) через сутки отмечалась более чем в 2 раза реже в І группе — у 3 (7,2 %) больных, тогда как в группе фуросемида — у 9 (16,7 %) больных.

В более ранних исследованиях (Stringer K.A., Watson W., 1994) у пациентов с кардиогенным отеком легких также была доказана эффективность и безопасность внутривенного введения торасемида. Так, на фоне внутривенного введения торасемида в дозе 20–40 мг (при необходимости — с последующей титрацией в течение 24 часов) средняя фракционная экскреция натрия увеличивалась в 2,35 раза, средний объем мочи возрастал с 134 до 375 мл в час (р = 0,0034). Введение торасемида сопровождалось значительным снижением количества хрипов в легких и выраженным уменьшением диспноэ. Важно, что ни у одного из пациентов не было серьезных побочных реакций, потребовавших исключения из исследования. Авторами сделан вывод о том, что внутривенное введение торасемида является эффективным и хорошо переносится у больных с острым кардиогенным отеком легких [15­18].

На фоне интенсивной диуретической терапии мы наблюдали нарушения сердечного ритма в виде экстрасистолической аритмии. В группе торасемида желудочковая экстрасистолия возникла у 1 (2,4 %) пациента и у 4 (7,4 %) пациентов — в группе фуросемида. Средняя длительность пребывания в стационаре пациентов I группы была на 14.3 % меньше — 9,4 ± 2,6 дня против 10,1 ± 2,8 дня в группе фуросемида.

Обсуждение

Фуросемид и торасемид обладают сильным натрийуретическим и, соответственно, диуретическим эффектом, что дает основание рассматривать этот класс диуретиков как наиболее эффективный при лечении отечного синдрома [9–13]. Кроме того, петлевые диуретики обладают прямым антигипертензивным действием, которое связано со стимуляцией синтеза почечных вазодилатирующих простаноидов (в первую очередь простагландина Е2) [16, 17].

Торасемид не уступает по диуретическому эффекту фуросемиду и оказывает дополнительное выраженное антиальдостероновое действие (табл. 4). Он дает более длительный диуретический эффект и реже вызывает гипокалиемию. Важно, что в отличие от других петлевых диуретиков — фуросемида и буметанида торасемид не влияет на экскрецию в проксимальных канальцах и поэтому вызывает меньшую потерю фосфатов и бикарбонатов [19–21]. Кроме того, торасемид отличается от фуросемида меньшим сродством к альбумину, что обеспечивает сохранение диуретического эффекта при гипоальбуминемии. Данное свойство препарата важно для пациентов с проявлениями острой левожелудочковой недостаточности на фоне хронического использования петлевых диуретиков, особенно в ситуациях, требующих оказания неотложной помощи при отсутствии данных об уровне сывороточного альбумина [21].

Способность торасемида предупреждать нарастание нарушений сократимости миокарда левого желудочка проявляется при хроническом использовании препарата и вряд ли может иметь существенное значение в терапии неотложных состояний. Как показало исследование DUEL, частота побочных реакций на фоне использования торасемида в 14 раз достоверно меньше, чем при использовании фуросемида [22, 25].

Интересны результаты публикации по применению петлевых диуретиков при ОДСН в США (Vats V., DiDomenico R.J., 2007). Так, анализ оказания помощи в 107 госпиталях штата Иллинойс по­казал, что при назначении петлевых диуретиков торасемид используется в 69,2 % случаев [26].

В/в введение петлевых диуретиков в целом и торасемида в частности оказывает одновременно вазодилатирующее действие, проявляющееся быстрым (через 5–30 мин) снижением давления в правом предсердии и давления заклинивания легочной артерии, а также уменьшением легочного сосудистого сопротивления. При болюсном введении высоких доз фуросемида > 1 мг/кг существует риск рефлекторной вазоконстрикции. Этот риск значительно ниже у торасемида, так как препарат обладает вазодилатирующими свойствами за счет частичной блокады рецепторов ангиотензина II и уменьшения содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки [27, 28]. Это необходимо учитывать в первую очередь у больных с острым коронарным синдромом, когда особое значение имеют вазодилатирующие свойства. При тяжелой декомпенсации СН диуретики способствуют нормализации давления заполнения камер сердца и могут достаточно быстро уменьшить нейрогормональную активность [1, 9, 13, 29]. Если у фуросемида это обусловлено исключительно гемодинамическими эффектами, то торасемид благодаря своим антиальдостероновым и антиангиотензиновым свойствам имеет явные преимущества в отношении нормализации нейрогормональных показателей [30–32].

Лечение ОЛЖН обычно начинают с болюсного введения торасемида в дозе 10–20 мг. В дальнейшем следует титровать дозу до достижения клинического эффекта и уменьшения симптомов острой задержки жидкости. Введение ударной дозы препарата с последующей инфузией более эффективно, чем повторное болюсное введение [33]. Максимальная суточная доза торасемида при парентеральном использовании составляет 100 мг в сутки. Препарат Трифас 20 ампулы, согласно инструкции, нельзя смешивать с другими препаратами для проведения внутривенных инъекций и/или инфузий.

Исходя из приведенных особенностей фармакологических эффектов фуросемида и торасемида, следует сделать такие важные в практическом отношении выводы:

1. Сила диуретического эффекта петлевых диуретиков зависит от дозы препаратов: чем больше доза, тем сильнее диуретический эффект.

2. Диуретик фуросемид имеет преимущества перед торасемидом только по скорости развития диуретического эффекта.

3. Петлевой диуретик торасемид имеет существенные и принципиальные преимущества перед фуросемидом:

- по влиянию на метаболически­электролитный профиль (не вызывает существенной потери К⁺, Мg²⁺, фосфатов и бикарбонатов, в меньшей степени способствует задержке уратов), что обусловливает более благоприятный профиль фармакологической безопасности торасемида и большую приверженность к лечению. Доказано отсутствие отрицательного влияния торасемида на показатели теста толерантности к глюкозе, уровня глюкозы натощак, гликозилированного гемоглобина, инсулина, С­пептида. Особого внимания заслуживают данные исследований, доказывающие полное отсутствие отрицательного влияния торасемида на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2­го типа и показатели липидного обмена при длительном применении;

- по биодоступности, характеру всасывания и связи с пищей (имеет значительно более высокую липофильность и биодоступность, полное всасывание и отсутствие зависимости от приема пищи) торасемид более эффективен у тяжелых пациентов, у которых нарушены процессы всасывания. Препарат можно назначать независимо от приема пищи (как до, так и после), что также обусловливает большую приверженность пациентов к лечению;

- по характеру диуретического действия и, в определенной степени, его надежности (в отличие от фуросемида торасемид имеет более прогнозируемый и стабильный диуретический эффект, что прежде всего связано со значительно лучшей биодоступностью препарата);

- по продолжительности диуретического эффекта (в отличие от фуросемида торасемид имеет значительно более длительный период полувыведения). Препарат следует назначать один раз в сутки, утром (тогда как фуросемид следует назначать не менее 2 раз в сутки). Использование фуросемида 1 раз в сутки может сопровождаться развитием феномена рикошета (феномен последиуретической задержки Na⁺), когда существенное увеличение диуреза в первую половину суток сменяется задержкой Na⁺ и жидкости во вторую половину. Вследствие этого суточная экскреция жидкости может изменяться незначительно, что и не дает возможности получить удовлетворительный клинический эффект (уменьшение одышки и отечного синдрома);

- по наличию двух путей выведения торасемида (почечного и печеночного), что снижает риск кумуляции препарата в случаях нарушения функции одного из органов. Фармакокинетика фуросемида в большей степени зависит от функции почек, чем печени, и дисфункция почек может привести к кумуляции препарата. Следует отметить, что некоторые исследования доказывают факт уменьшения элиминации торасемида у женщин по сравнению с мужчинами. Последнее рассматривается как причина большего количества побочных реакций торасемида именно у пациентов женского пола;

- по значительно лучшей переносимости препарата (достаточно важным в практическом отношении моментом является то, что в отличие от фуросемида торасемид не вызывает интенсивного диуреза) и высокой приверженности больных к лечению, о чем свидетельствуют и другие важные преимущества препарата.

Преимущества торасемида перед фуросемидом, основанные на данных доказательной медицины [34, 35]:

1. Улучшение прогноза и уменьшение общей и сердечно­сосудистой смертности больных ОСН.

2. Достоверное уменьшение тяжести одышки и функционального класса, увеличение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни пациентов с ОДСН.

3. Снижение частоты и длительности госпитализаций по поводу ОСН.

4. Улучшение функционального состояния левого желудочка, антиремоде­лирующий эффект (уменьшение конечно­диастолического размера, массы миокарда ЛЖ).

5. Уменьшение частоты регистрации гипокалиемии.

6. Улучшение нейрогуморального статуса (снижение концентрации натрий­уретического пептида, активности ренина и альдостерона в плазме крови).

7. Увеличение вазодилатации за счет активации высвобождения NO, секреции простагландина I₂ и отсутствия стимуляции высвобождения тромбоксана, подавления активности ангиотензина II и эндотелина­1.

Выводы

На основании данных литературы и собственного клинического опыта ­использования можно сделать вывод, что парентеральная форма торасемида (Трифас®) должна использоваться более широко, чем таковая фуросемида, в терапии различных форм острой сердечной недостаточности в связи с большей эффективностью. Торасемид по профилю безопасности значительно превосходит фуросемид, что дает право использовать его у тяжелых декомпенсированных больных при назначении парентеральной формы в неотложной кардиологии.