Журнал «» 5 (31) 2013

Из всех существующих факторов риска контроль артериального давления (АД) является наиболее доступным способом профилактики сердечно­сосудистых заболеваний и смертности. Преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина II (АТ II, БРА) в предупреждении сердечно­сосудистых осложнений по сравнению с другими препаратами известны из исследований LIFE, MOSES, RENAAL, IDNT [14].

Недавние клинические исследования, проведенные с олмесартаном, показали эффективность и преимущества олмесартана по сравнению с плацебо в достижении целевых уровней артериального давления, значительное и достоверное снижение систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) как при офисном измерении, так и при суточном мониторировании. Частота побочных эффектов олмесартана в данных исследованиях была сравнима с плацебо [24]. В отличие от ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые имеют риск развития кашля, и антагонистов кальция, которые могут вызвать периферические отеки, олмесар­тан практически не имел данных побочных эффектов [30, 38].

В экспериментальных исследованиях показано, что блокада рецепторов к АТ II связана с ремоделированием малых и крупных артерий. Эти эффекты осуществляются благодаря определенным механизмам — противовоспалительному эффекту и изменению связывания d51­интегрина с фибронектином [12, 27]. Это приводит к уменьшению жесткости артерий независимо от влияния на АД. G.M. London et al. и E. Agabiti­rosei et al. в своих исследованиях показали, что блокада ангиотензина II улучшает структуру малых резистивных сосудов и уменьшает отражение пульсовой волны [6, 19]. В исследовании Y. Matsui et al. комбинация олмесартана с азелнидипином обеспечивала более выраженное уменьшение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по артериям эластического типа, которое не зависело от степени снижения среднего АД по сравнению с комбинацией олмесартана с гидрохлортиазидом (ГХТ) [23]. В исследовании EXPLOR показано, что комбинация валсартана с амлодипином при одинаковом снижении АД на плечевой артерии приводила к более выраженному уменьшению центрального САД и индекса аугментации (АIx) по сравнению с комбинацией атенолола с амлодипином [10]. Эти изменения сохранялись и при стандартизации по частоте сердечных сокращений (ЧСС). Авторы объяснили эти отличия разным изменением тонуса артерий. Большая вазодилатация обеспечивала большее положительное влияние на скорость распространения пульсовой волны.

Увеличение артериальной жесткости связано с развитием и прогрессированием хронического заболевания почек [12]. Эффект олмесартана на оксидативный стресс был подтвержден в клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом [14]. Недавнее исследование показало, что олмесартан уменьшает вероятность развития микроальбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2­го типа [14]. Было проведено экспериментальное исследование, в котором показано, что антиоксидантные свойства олмесартана коррелировали с артериальной жесткостью. На фоне приема олмесартана уменьшалось общее периферическое сопротивление. Олмесартан защищает эндотелиальные клетки от повреждения окислением липопротеинов низкой плотности.

Олмесартан характеризуется быстрым и эффективным снижением АД, длительностью действия и хорошей переносимостью. Y. Chuang et al. показали, что любое АД, включая аортальное САД и ДАД и среднее аортальное давление, значительно повышено при сниженной функции почек в эксперименте на животных. Олмесартан продемонстрировал значительное снижение АД, особенно аортального. Авторы считают, что это может быть связано с вазодилатирующими свойствами олмесартана посредством влияния на рецепторы ангиотензина II 1­го типа [12]. Уменьшение сердечного выброса и увеличение среднего аортального давления связано с увеличением общего периферического сопротивления в эксперименте на животных со сниженной функцией почек. Олмесартан в этом исследовании уменьшал общее периферическое сопротивление на 28,3 %.

Данные исследования Strong Heart Study подтверждают, что у пациентов с высоким риском центральное пульсовое давление (цПД) имеет преимущества над пульсовым давлением на плечевой артерии как предиктор возникновения сердечно­сосудистых событий. Так, цПД > 50 мм рт.ст. было независимым предиктором возникновения кардиоваскулярных событий. В исследовании EXPLOR и CAFE продемонстрированы положительные эффекты ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и антагонистов кальция на снижение центрального аортального давления в сравнении с атенололом [10, 39].

Согласно Европейским рекомендациям 2013 года по лечению артериальной гипертензии, одними из наиболее перспективных комбинаций являются комбинация блокаторов рецепторов АТ II с антагонистом кальция или комбинация блокаторов рецепторов АТ II с диуретиком. В большинстве исследований, в которых показана эффективность БРА, применялась именно такая комбинация [1]. В исследовании LIFE лечение комбинацией лозартана с гидрохлортиазидом в отличие от комбинации атенолола с ГХТ привело к достоверному снижению частоты возникновения первичного инсульта, кардиоваскулярных событий, смертности, частоты возникновения пароксизмов фибрилляции предсердий. Степень снижения АД в группах лечения была практически одинаковой. Был отмечен более выраженный регресс гипертрофии ЛЖ, улучшение эластических свойств артерий, уменьшение гипертрофии резистивных сосудов, улучшение функции эндотелия [14].

В исследовании Yoshio Matsui et al. было показано, что блокада ангиотензина II олмесартаном может в значительной степени способствовать независимому снижению центрального пульсового давления и жесткости аорты. Те же механизмы не наблюдались при блокаде антагонистами кальция. Так, центральное АД в группе олмесартан/азелнидипин снижалось намного лучше (со 143,8 ± 17,5 мм рт.ст. до 119,9 ± 18,4 мм рт.ст.) по сравнению с группой олмесартан/гидрохлортиазид (со 145,1 ± 19,5 мм рт.ст. до 125,1 ± 21,4 мм рт.ст., р < 0,05 между группами), несмотря на то, что не было разницы в снижении офисного АД. СРПВ в группе олмесартан/азелнидипин уменьшалась значительно больше (с 10,2 ± 2,0 мм рт.ст. до 8,9 ± 1,9 мм рт.ст., n = 103), чем в группе олмесартан/гидрохлортиазид (с 10,3 ± 2,2 мм рт.ст. до 9,7 ± 2,2 мм рт.ст., n = 104, р < 0,001 между группами). Также индекс аугментации в группе олмесартан/азелнидипин снижался более (с 31,7 ± 6,3 % до 25,4 ± 7,5 %), нежели в группе олмесартан/гидрохлортиазид (с 31,4 ± 6,8 % до 28,2 ± 7,9 %, р < 0,001 между группами) [22, 34]. Авторы показали, что снижение АIх, СРПВ играет значительную роль в снижении центрального АД в группе олмесартан/азелнидипин.

Блокада АТ II улучшала или даже нормализовала структуру мелких резистивных артерий и в то же время уменьшала давление отраженной волны, что указывает на причинно­следственную связь между двумя этими факторами. Исследования на животных и людях показывают, что блокада АТ II связана с обратным ремоделированием как малых, так и крупных артерий благодаря противовоспалительному действию [2, 3, 30].

Целью нашего исследования было изучить влияние блокатора рецепторов ангиотензина II олмесартана по сравнению с ингибитором АПФ периндоприлом на упруго­эластические свойства артерий и степень снижения центрального АД по сравнению с АД на плечевой артерии у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

Материалы и методы

В исследование были включены 40 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией согласно классификации ВОЗ (1999), соответствующие критериям включения.

Критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины старше 18 лет; эссенциальная артериальная гипертензия — уровень офисного САД на момент включения более или равен 140 мм рт.ст. и менее 180 мм рт.ст., уровень офисного ДАД более или равен 90 мм рт.ст. и менее 110 мм рт.ст., а также отсутствие критериев исключения.

Критерии исключения: гипокалиемия менее 3,5 ммоль/л, вторичная артериальная гипертензия, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, тахикардия — ЧСС более 100 уд/мин, нарушение атриовентрикулярной проводимости, синдром слабости синусового узла), ревматические и неревматические пороки сердца, беременность и лактация, бронхиальная астма, декомпенсированные заболевания печени (АСТ, АЛТ выше верхней границы нормы в 3 раза), острая или хроническая почечная недостаточность (уровень креатинина крови ≥ 133 мкмоль/л для мужчин и 124 мкмоль/л — для женщин), инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, сердечная недостаточность выше II функционального класса (согласно Нью­Йоркской классификации), наличие стенокардии напряжения III–IV функционального класса, сахарный диабет, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) более 35 кг/м²), состояние после хирургического вмешательства, прием стероидных и нестероидных противовоспалительных средств, невозможность отмены предыдущей антигипертензивной терапии, сколиоз, участие в другом исследовании.

Всем пациентам в начале и на этапах исследования проводили измерение офисного САД, ДАД, ЧСС, суточное мониторирование АД (СМАД), определение скорости распространения пульсовой волны по артериям мышечного типа (СРПВм) и эластического типа (СРПВэ), определение центрального САД, биохимическое исследование крови. Исследование липидного обмена включало определение общего холестерина крови (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), индекса атерогенности (ИА). Уровни общего ХС, ТГ, ЛПВП определяли на аппарате Еxpresspluss 550 (Bayer, Германия) с использованием реактивов PLIVA­Lachema (Хорватия) по стандартной методике. Содержание ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП рассчитывали по стандартной методике. Также определяли уровни глюкозы и креатинина в сыворотке крови.

Измерение офисного САД и ДАД проводили ртутным сфигмоманометром в положении сидя после 10 минут покоя три раза с интервалом 2 минуты. Определяли среднее из трех измерений. ЧСС определяли после второго измерения. Индекс массы тела определяли по формуле: ИМТ (кг/м²) = вес/(рост · рост).

Суточное мониторирование артериального давления проводилось с помощью аппаратов АВРМ­04М (фирма «Медитек», Венгрия). Стандартная взрослая манжетка накладывалась на среднюю часть плеча. Монитор активировался каждые 15 мин в дневное время (06:00–22:00) и каждые 30 мин в ночное время (22:00–06:00). Анализ полученных данных с вычислением изучаемых показателей проводился с использованием программного обеспечения данного аппарата. Рассчитывались суточные показатели: среднесуточные, среднедневные и ночные САД, ДАД, среднее АД (СрАД), пульсовое АД (ПАД), ЧСС, индексы вариабельности (Ст.от.) САД, ДАД, СрАД, ЧСС, суточный индекс (СИ) САД, ДАД — процент снижения ночного АД по сравнению с дневным. Определяли временной индекс (Вр.ин.) САД, ДАД, который характеризует временную перегрузку давлением в течение суток и определяется как процент измерений АД, превышающего 140/90 мм рт.ст. днем и 120/80 мм рт.ст. в ночное время; индекс нагрузки давлением (Инд.площ.) САД, ДАД, площадь между кривой повышенного АД и линией границы нормы. Вариабельность АД вычисляли как стандартное отклонение величины АД.

СРПВ и центральное АД определяли на аппарате SphygmocorPVx (AtCor Medical SCOR­CvMS 8.0, Австралия). Пьезодатчик устанавливали на правой общей сонной артерии, лучевой артерии правого предплечья под визуальным (на мониторе) и автоматическим контролем качества, осуществляемым прибором. СРПВ, время запаздывания пульсовой волны, центральное АД определяли автоматически с помощью программного обеспечения прибора после введения величины расстояния между датчиками, которая измерялась сантиметровой лентой. Для оценки упруго­эластических свойств артерий эластического типа СРПВэ определяли на сегменте сонная артерия — бедренная артерия, для оценки упруго­эластических свойств артерий мышечного типа — на сегменте сонная артерия — лучевая артерия. Центральное АД определяли с помощью программного обеспечения прибора на основе АД на плечевой артерии и формы пульсовой волны в восходящей аорте (формула определена производителем оборудования, проведена стандартизация при интрааортальном измерении АД). Метод аппланационной тонометрии, на котором основана работа SphygmocorPVx, позволяет получить кривую периферической пульсовой волны. При анализе кривой получали центральное систолическое АД (цСАД), индекс прироста — АIх и время изгнания (ЕТ).

После семидневного периода отмены антигипертензивных препаратов и первоначального обследования методом конвертов пациенты были распределены на 2 группы в зависимости от назначенной антигипертензивной терапии.

Первая группа — пациентам назначался периндоприл в дозе 4–8 мг один раз в день.

Вторая группа — пациентам назначался олмесартан (Кардосал производства компании «Берлин­Хеми», Германия) в дозе 20–40 мг один раз в день.

При недостижении на протяжении первого месяца лечения целевых уровней офисного АД (< 140/90 мм рт.ст.) к терапии добавлялся торасемид (Трифас производства компании «Берлин­Хеми», Германия) в дозе 5 мг один раз в день.

В процессе наблюдения пациенты не меняли свой обычный режим питания и физической активности. Все вышеперечисленные исследования пациентам были проведены в начале и в конце периода наблюдения.

Статистическая обработка проведена на персональном компьютере. На основании полученных данных была создана база данных в системе Microsoft Exсel. Обработка результатов осуществлялась с помощью пакета анализа в системе Microsoft Exсel и программы SPSS 13.0. Достоверность полученных данных вычислялась методом парного двухвыборочного теста с использованием критерия t Стьюдента для средних величин или использовали двухвыборочный независимый t­тест для средних величин в группах с непараметрическим распределением (метод Mann­Whitney) после определения характера распределения. Проводили корреляционный анализ по методу Spearmen.

Результаты

Работа основана на результатах обследования 40 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, из них 20 (50 %) — мужчины и 20 (50 %) — женщины, прошедшие полное первичное и повторное обследование на фоне приема терапии. В первую группу, получавшую терапию периндоприлом, вошли 20 пациентов (6 мужчин и 14 женщин). Во вторую группу, принимавшую олмесартан, вошли 20 пациентов (14 мужчин и 6 женщин). Обе группы пациентов исходно были однородными и сопоставимыми по основным клиническим, биохимическим показателям и по данным СМАД (табл. 1).

Средний возраст пациентов составил 49,22 ± 1,54 года. Средняя масса тела — 84,27 ± 2,50 кг. Средний ИМТ составил 29,60 ± 0,73 кг/м². Средние исходные цифры офисного САД и ДАД составили 152,63 ± 0,90 мм рт.ст. и 92,50 ± 0,69 мм рт.ст. соответственно. Средняя офисная ЧСС — 74,05 ± 0,90 уд/мин. Средние цифры при амбулаторном мониторировании АД составили для САД 137,01 ± 1,41 мм рт.ст., для ДАД — 83,82 ± 1,56 мм рт.ст. Среднесуточная ЧСС — 70,57 ± 1,29 уд/мин. Исходно между группами отличалось только количество мужчин и женщин в каждой группе. Так, в группе периндоприла соотношение мужчины/женщины было 30 % мужчин и 70 % женщин, а в группе олмесартана наоборот — 70 % мужчин и 30 % женщин.

Динамика офисного АД и ЧСС представлена в табл. 2.

В обеих группах к концу периода наблюдения происходило достоверное снижение офисного САД и ДАД, которое составило 30,6/16,10 мм рт.ст. в группе периндоприла и 30,05/16,25 мм рт.ст. в группе олмесартана. Офисная ЧСС достоверно не изменилась. Такое значительное снижение офисного АД можно объяснить тем, что к монотерапии добавлялся второй препарат торасемид при недостижении целевого уровня АД через 1 месяц терапии. В обеих группах наблюдения около 30 % пациентов принимали комбинацию с торасемидом 5 мг (6 пациентов в группе периндоприла и 7 пациентов в группе олмесартана). Достижение целевых уровней АД к концу лечения составило 95 % в группе олмесартана и 85 % в группе периндоприла. Разница между группами по достижению целевых уровней АД была недостоверной. Таким образом, оба препарата были одинаково эффективны в снижении офисного АД.

Динамика показателей 24­часового амбулаторного мониторирования представлена в табл. 3. На фоне проводимой терапии происходило достоверное уменьшение среднесуточного САД на 18,64 (в группе периндоприла) и 18,82 (в группе олмесартана) мм рт.ст. и ДАД на 10,11 и 13,25 мм рт.ст. соответственно. Среднесуточная ЧСС достоверно не изменилась в группах наблюдения. Эффективность лечения в обеих группах подтверждалась достоверным снижением временного индекса для САД и ДАД, индекса нагрузки давлением для САД и ДАД. Обе схемы лечения достоверно не влияли на суточный профиль АД — СИ достоверно не изменился ни в одной группе. Дневное САД и ДАД, ночное САД и ДАД, как и САД24 и ДАД24, достоверно снизились в обеих группах через 6 месяцев терапии. Отмечалось также снижение ПАД24, ПАД за дневной и ночной периоды в обеих группах лечения. Снижение ПАД может косвенно свидетельствовать об улучшении упруго­эластических свойств аорты [36].

Достижение целевых уровней АД при суточном мониторировании составило 90 % в обеих группах. Все это, а также аналогичные однонаправленные изменения соответствующих дневных и ночных показателей СМАД, динамика которых представлена в табл. 3, свидетельствовало об адекватности проводимой антигипертензивной терапии [4, 15, 33].

Влияние лечения на биохимические показатели представлено в табл. 4. Как видно из таблицы, нами не отмечено достоверных различий по влиянию периндоприла и олмесартана на уровни глюкозы, липидного спектра и креатинина крови.

Развитие гипертонической болезни сопровождается структурно­функциональной перестройкой сердечно­сосудистой системы, включая различные сегменты сосудистого русла. Наиболее простым методом оценки упруго­эластических свойств артерий является определение скорости распространения пульсовой волны. СРПВ — независимый фактор риска сердечно­сосудистой смертности. Уменьшение СРПВ на 1 м/с приводит к снижению общей смертности на 29 % [8, 16]. Производят анализ основных показателей, характеризующих кривую пульсовой волны. Индекс прироста АIх — это один из них. Это отношение (в процентах) разности между вторым и первым систолическим пиком кривой пульсовой волны к пульсовому АД (ПАД). Оно может быть с отрицательным значением, преимущественно у молодых людей с эластичными сосудами. АIх увеличивается при повышении среднего АД, уменьшается при увеличении ЧСС, отрицательно коррелирует с ростом человека. Независимо от уровня АД индекс прироста повышается с возрастом, у пациентов с гиперхолестеринемией, сахарным диабетом 1­го типа.

В связи с этим наиболее перспективным в данный момент направлением является проведение дальнейших исследований по влиянию медикаментозной терапии на показатели СРПВ, центральное пульсовое и центральное аортальное давление как с точки зрения ранней диагностики повреждения органов­мишеней, так и с целью разработки в дальнейшем методов профилактики сердечно­сосудистых осложнений.

По данным клинических наблюдений, систолическое, диастолическое, пульсовое АД изменяется в течение жизни [9, 18]. САД и ПАД, которые определяются жесткостью крупных артерий, отражением пульсовой волны, увеличиваются с возрастом постоянно. Изменения жесткости крупных артерий и обусловливают изменения САД, ДАД и ПАД у пациентов после 50 лет. Эластичность сосудов зависит от структуры стенки и от давления растягивания, которое определяется средним АД [2, 3, 31]. Чем выше среднее АД, тем более растянуты артерии и тем меньше они могут растягиваться еще сильнее во время сердечного выброса. Исходя из данных клинических исследований, именно центральное САД и ПАД в большей мере определяют прогноз, чем АД на плечевой артерии [20, 32].

Динамика показателей центрального АД и упруго­эластических свойств артерий на фоне лечения в группах больных представлена в табл. 5. В группах лечения отмечалось достоверное снижение цСАД в среднем на 17,86 ± 3,60 мм рт.ст. Уровень цСАД достоверно снизился в обеих группах, но в группе олмесартана это снижение было более выраженным, хотя и недостоверным по сравнению с группой периндоприла, и составило 20,13 ± 5,89 мм рт.ст. и 16,15 ± 4,59 мм рт.ст. соответственно. Разница в достижении цСАД составила 4,0 мм рт.ст. (р > 0,05). Недостоверность между группами, по­видимому, связана с небольшим числом наблюдений.

Таким образом, при одинаковом снижении АД на плечевой артерии в обеих группах в группе олмесартана происходило большее снижение цСАД и достижение на 4,0 мм рт.ст. меньшего уровня цСАД по сравнению с группой периндоприла. В группе олмесартана отмечалось достоверное уменьшение индекса прироста АIх на 8,13 %, что достоверно отличалось от группы периндоприла, где снижение АIх составило 2,6 %, хотя и было недостоверным (по­видимому, в связи с небольшим числом наблюдений). В сумме в обеих группах наблюдения снижение АIх было достоверным и составило 5,27 %.

Нами отмечено также улучшение упруго­эластических свойств артерий за счет снижения СРПВ в обеих группах по артериям как эластического, так и мышечного типа. Достоверно уменьшалась СРПВ по артериям эластического типа в обеих группах наблюдения. Так, в группе олмесартана выявлено достоверное снижение СРПВ по артериям эластического типа на 2,43 м/с. В группе периндоприла снижение СРПВэ тоже наблюдалось (хоть и в меньшей степени) — на 1 м/с. Уменьшение АД снижает давление растягивания и тем самым уменьшает СРПВ, что и наблюдалось в нашем исследовании. В обеих группах СРПВ по артериям мышечного типа имела тенденцию к снижению, и, как результат, достоверное снижение наблюдалось в общем по группам за счет большего числа наблюдений. Нами не отмечено существенных отличий в динамике ED в обеих группах.

Терапия на основе олмесартана и периндоприла не потребовала отмены препарата ни в одной из групп.

Мы попытались определить факторы, которые могут быть связаны с центральным САД и степенью его снижения в общей группе обследованных. Корреляционный анализ проводили по Spearman. Данные представлены в табл. 6.

В начале исследования цСАД высокодостоверно коррелировало с уровнем диастолического давления при суточном мониторировании. Причем эта корреляция прослеживалась как за 24­часовой период, так и в дневной период. ЦСАД вначале коррелировало и с САД в дневной период. В конце исследования цСАД достоверно коррелировало с АIx в начале, в конце а также с динамикой АIx на фоне терапии, то есть с показателем, характеризующим упруго­эластические свойства артерий. Кроме того, при более высоком ДАД за 24­часовой период, за дневной период, за ночной период, индексе нагрузки давлением и индексе нагрузки площадью ДАД как за 24­часовой период, так и за дневной и ночной периоды отмечалось и более высокое цСАД. Чем выше был ХС ЛПВП в начале и в конце исследования, тем лучше снижалось цСАД в конце исследования.

Степень снижения цСАД (цСАД) обратно коррелировала с уровнем креатинина крови в начале и в конце исследования: чем выше был креатинин, тем меньше снижалось цСАД. Чем выше был уровень триглицеридов крови, ХС ЛПОНП в начале и в конце исследования, тем меньше снижалось цСАД в конце исследования. Степень снижения цСАД обратно коррелировала с ЧСС в ночное время в начале исследования: чем большей была ЧСС в ночное время в начале исследования, тем большей была степень снижения цСАД. Что подтверждается данными исследования ASCOT. В этом исследовании выявлено, что уровень цСАД на фоне лечения связан с ЧСС: чем меньше была ЧСС, тем больше было цСАД. Уменьшение ЧСС, согласно исследованию ASCOT, на 10 уд/мин способствует повышению цСАД на 3 мм рт.ст. и АIx на 2,5 % [13].

Таким образом, цСАД связано с уровнем ДАД, САД и ЧСС, измеренными при суточном мониторировании, уровнем креатинина, триглицеридов крови, ХС ЛПОНП и АIх, характеризующим жесткость сосудов. Независимо от уровня АД индекс прироста АIх повышается с возрастом и у пациентов с гиперхолестеринемией [21, 29]. Во многих клинических проспективных исследованиях (ASCOT, SEARCH, FIELD и других) изучалось прогностическое значение АIх. Прирост величины индекса на 10 % сопровождается увеличением риска возникновения сердечно­сосудистых событий в 1,28 раза независимо от других факторов риска [13, 25]. При этом у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности влияние индекса прироста на прогноз не зависело от величины СРПВ [16].

Так как наши пациенты частично были на комбинированной терапии с торасемидом, мы проанализировали эту группу пациентов в плане влияния на показатели, характеризующие упруго­эластические свойства артерий. Так, динамика СРПВ как по артериям эластического типа, так и по артериям мышечного типа достоверно не отличалась между подгруппами олмесартан + торасемид и периндоприл + торасемид. Также не отличалась и степень снижения цСАД между подгруппами, она составила в подгруппе олмесартан + торасемид 12,43 мм рт.ст. и в подгруппе периндоприл + торасемид — 13,67 мм рт.ст. Однако нами отмечены достоверные отличия в динамике индекса прироста между подгруппами. Так, в подгруппе олмесартан + торасемид наблюдалось значительное уменьшение этого показателя на 14,4 %, тогда как в подгруппе периндоприл + торасемид он практически не изменился. Также не было отличий и в изменении ЧСС, креатинина, ED. Данные представлены в табл. 7.

В подгруппе монотерапии олмесартаном СРПВэ более выраженно снижалась по сравнению с подгруппой периндоприла — 2,72 против 0,88 м/с, причем эта разница была достоверной. СРПВм несколько уменьшилась в обеих подгруппах. Наблюдались отличия в динамике цСАД. Так, в подгруппе олмесартана достоверно больше снижалось цСАД — на 24,80 мм рт.ст. по сравнению с подгруппой периндоприла — на 17,21 мм рт.ст., несмотря на то что уровень ЧСС на фоне монотерапии олмесартаном снизился на 4,46 уд/мин. А мы знаем, что при уменьшении ЧСС увеличивается цСАД. Таким образом, снижение ЧСС при монотерапии олмесартаном не вызвало более выраженного снижения цСАД по сравнению с терапией периндоприлом. Уровень ЧСС, креатинина, ED достоверно не изменился в обеих подгруппах. Данные представлены в табл. 8.

Почему именно торасемид был выбран в нашем исследовании в качестве второго препарата? С появлением торасемида — петлевого диуретика нового поколения с уникальным спектром фармакологических эффектов — произошло расширение перечня показаний к использованию петлевых диуретиков у больных АГ. Для терапии АГ более целесообразно использовать дозы торасемида 2,5 и 5 мг, вызывающие длительное антигипертензивное действие без заметного увеличения суточной экскреции натрия и воды с мочой. Субдиуретические дозы торасемида не вызывают феномена рикошета, практически не влияют на плазменный уровень калия, не нарушают пуриновый, углеводный и липидный метаболизм. В плацебо­контролируемом исследовании F. Kruck et al. назначение 2,5 мг/сут торасемида и 25 мг/сут хлорталидона приводило к одинаковому снижению САД и ДАД [17]. Хотя в нашей практике мы используем и дозы 10 мг торасемида, в основном для лечения пациентов с резистентной АГ. В исследовании I. Achhammer et al. у 147 больных с АГ (ДАД 95–114 мм рт.ст.) сравнивалась антигипертензивная эффективность торасемида в дозах 2,5 и 5 мг/сут и плацебо. В группе плацебо снижение ДАД менее 90 мм рт.ст. было зарегистрировано у 28 % пациентов, на фоне приема торасемида в дозе 2,5 мг/сут — у 46 % больных, на фоне приема препарата в дозе 5 мг/сут — у 50 % пациентов [5]. Снижение САД и ДАД на фоне приема низких доз торасемида составляет в среднем 15–20/10–15 мм рт.ст. Сравнение эффективности торасемида в дозе 2,5 мг/сут или гидрохлортиазида в дозе 25 мг/сут, проведенное A. Reyes et al., показало сопоставимое влияние препаратов на уровень АД. При этом у пациентов, принимавших гидрохлортиазид, наблюдалось достоверное снижение уровня калия в плазме крови с 4,4 ± 0,5 до 3,7 ± 0,4 ммоль/л и увеличение уровня глюкозы, отсутствующее в группе торасемида [28].

Важным отличием торасемида от других диуретиков является антигипертензивная эффективность, обеспечивающая постепенное стабильное снижение АД, на фоне отсутствия выраженного влияния на электролитный, пуриновый, углеводный и липидный обмен [5]. Благодаря этим качествам длительная терапия торасемидом не требует дополнительного назначения калийсберегающих препаратов или солей калия, контроля за содержанием электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и холестерина в плазме крови. Именно поэтому применение торасемида в низких дозах в качестве монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами разрешено для длительного лечения АГ 6­м и 7­м докладами JNC (the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) [15].

Таким образом, применение олмесартана и периндоприла как в качестве монотерапии, так и в комбинации с торасемидом у пациентов с мягкой и умеренной АГ на протяжении 6 месяцев обеспечило выраженную антигипертензивную эффективность проводимого лечения при хорошей переносимости и удобном однократном приеме. Олмесартан в монотерапии был более эффективен в плане снижения центрального АД и улучшения упруго­эластических свойств артерий по сравнению с монотерапией периндоприлом.

Дискуссия

В нашем исследовании было выявлено более выраженное снижение центрального аортального давления на фоне приема олмесартана в качестве монотерапии по сравнению с монотерапией периндоприлом, хотя снижение артериального давления, измеренного на плечевой артерии, в этих группах было равнозначным. Это можно объяснить вазодилатирующими свойствами олмесартана посредством влияния на рецепторы ангиотензина II 1­го типа, вследствие которого значительно снижается степень выраженности возвращенной волны и происходит снижение центрального аортального давления [23].

L. Wang et al. в 2012 году провели сравнительный метаанализ антигипертензивной эффективности олмесартана и других блокаторов рецепторов АТ II. 22 исследования (4892 пациента) были включены в анализ. Олмесартан показал большее снижение как систолического, так и диастолического АД по сравнению с лозартаном и большее снижение систолического АД по сравнению с валсартаном. Количество побочных эффектов было одинаковым в сравнении с лозартаном, валсартаном, кандесартаном и ирбесар­таном [37]. В другом исследовании олмесартан снижал артериальную жесткость независимо от снижения офисного САД у пациентов с артериальной гипертензией. Так, СРПВ снизилась с 10,50 ± 1,87 м/с до 9,26 ± 1,84 м/с (n = 46) (р < 0,0001) [35]. K. Ong et al. показали, что центральное АД наиболее коррелировало с приемом ингибиторов АПФ (–0,07, р = 0,02), блокаторов рецепторов АТ II ( –0,08, р = 0,01) и антагонистов кальция (–0,15, р < 0,05) [25].

В своем исследовании Puchler с соавт. показали, что все дозы олмесартана медоксомила хорошо переносились пациентами и частота побочных эффектов была сравнима с плацебо и не зависела от дозы препарата (головная боль наблюдалась у 5,6 % пациентов, принимавших олмесартан медоксомил, и у 7,2 % — плацебо; головокружение — у 2,9 vs 1 % соответственно; гипергликемия — у 1,4 vs 3 %; бронхит — у 2 vs 1,9 %; ринит — у 1,8 vs 1,8 %; диарея — у 1,2 vs 0,8 %; боль в спине — у 1,8 vs 1,7 %; периферические отеки — у 1,1 vs 1,2 %). Большинство побочных эффектов были мягкими и умеренными. Наиболее часто встречалась головная боль, преимущественно при приеме плацебо. Не отмечено достоверных изменений по лабораторным показателям [27].

Еще одно исследование OLMEPAS было направлено на изучение эффективности олмесартана медоксомила у пациентов с АГ (11 959 пациентов) в течение 12 недель, проведенное в Германии. 20 мг олмесартана получали 70,9 % пациентов. К концу исследования снижение САД и ДАД составило 28,4 и 14,2 мм рт.ст. соответственно. В начале исследования наблюдалось 80,4 % пациентов с умеренной и тяжелой АГ, а к концу исследования — всего лишь 7,2 %. Более 80 % пациентов ответили на терапию олмесартаном. Более того, не было зафиксировано случаев гипотензии после приема первой дозы или синдрома отмены после прекращения исследования [11].

В William study эффективность олмесартана 5 мг один раз в день сравнивалась с каптоприлом 12,5 мг два раза в день у 291 пациента с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–114 мм рт.ст.). Доза удваивалась после 4 и 8 недель лечения, если не были достигнуты целевые уровни АД. Через 12 недель терапии олмесартан снижал офисное ДАД и САД значительно более эффективно по сравнению с каптоприлом: ДАД — на 9,9 против 6,8 мм рт.ст.; САД — на 14,7 против 7,1 мм рт.ст. Доля пациентов, ответивших на терапию, была значительно выше в группе олмесартана (53 против 38 %, р < 0,01) [33, 39].

В OLMEBEST study изучалась эффективность и переносимость олмесартана у пациентов с мягкой и умеренной АГ как в качестве монотерапии низкими дозами, так и в комбинации с ГХТ. 2306 пациентов в возрасте 18–75 лет (ДАД 90–110 мм рт.ст.) были включены в исследование: все пациенты получали олмесартан 20 мг 8 недель, если ДАД оставался > 90 мм рт.ст., то пациенты были поделены на 2 группы: одна получала олмесартан 40 мг (n = 302), другая — олмесартан 20 мг/ГХТ 12,5 мг (n = 325) еще в течение 4 недель [7]. 76 % пациентов, получающих 20 мг олмесартана, достигли снижения ДАД < 90 мм рт.ст. или >10  мм рт.ст. после 8 недель терапии. В течение рандомизации и при увеличении дозы олмесартана до 40 мг отмечалось дополнительное снижение САД/ДАД еще на 5,3/5,1 мм рт.ст., а при комбинации с ГХТ — на 10,8/7,9 мм рт.ст. Средние цифры АД на фоне монотерапии олмесартаном 40 мг составили к концу лечения 145,3/90,9 мм рт.ст., а на фоне комбинации олмесартан 20 мг/ГХТ 12,5 мг — 140,7/88,7 мм рт.ст. по сравнению с исходными цифрами АД — 160,8/100,5 мм рт.ст. Доля пациентов, у которых нормализовалось ДАД на фоне комбинированной терапии, была больше по сравнению с пациентами, получающими монотерапию 40 мг олмесартана (59 vs 47 %). Хотя монотерапия олмесартаном 40 мг ассоциировалась с меньшим числом побочных эффектов по сравнению с комбинацией с ГХТ (21,5 vs 28,3 % соответственно).

Результаты нашего исследования демонстрируют, что блокатор рецепторов АТ II олмесартан достоверно снижает центральное аортальное давление и улучшает упруго­эластические свойства артерий. Таким образом, полученные результаты исследования сравнительной эффективности олмесартана и периндоприла по влиянию на центральное АД и упруго­эластические свойства артерий позволяют нам косвенно говорить о лучшем влиянии олмесартана в качестве монотерапии на снижение сердечно­сосудистого риска.

Выводы

1. Олмесартан и периндоприл приводили к достоверному снижению офисного систолического и диастолического артериального давления на 30,05/16,25 и 30,6/16,10 мм рт.ст. соответственно у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

2. Использование олмесартана в комбинации с торасемидом 5 мг у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией обеспечивает достоверное снижение как офисного систолического и диастолического артериального давления на 30,5/15,95 мм рт.ст., так и среднего суточного систолического и диастолического артериального давления на 18,58/12,85 мм рт.ст.

3. Использование периндоприла в комбинации с торасемидом 5 мг у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией обеспечивает достоверное снижение как офисного систолического и диастолического артериального давления на 30,35/17,65 мм рт.ст., так и среднего суточного систолического и диастолического артериального давления на 17,48/9,45 мм рт.ст., а также среднесуточной ЧСС на 7,23 уд/мин.

4. Монотерапия олмесартаном уменьшала центральное систолическое артериальное давление на 24,8 мм рт.ст., что достоверно больше по сравнению с группой периндоприла — 17,21 мм рт.ст. (р < 0,05 между группами), при одинаковом снижении офисных цифр артериального давления и давления при суточном мониторировании.

5. Монотерапия олмесартаном улучшала упруго­эластические свойства артерий по сравнению с группой периндоприла, что проявилось в уменьшении СРПВ по артериям эластического типа на 2,72 против 0,88 м/с (р < 0,05).

6. Терапия олмесартаном и периндоприлом хорошо переносилась больными и не требовала отмены препарата.