Журнал «Почки» 4 (06) 2013

В силу своей гомеостатической роли почки очень чувствительны к рациону питания. При этом сдвиги их деятельности направлены на предотвращение резких изменений параметров гомеостаза, в частности осмотического давления, концентрации ионов во внеклеточной жидкости, pH крови и др. [1]. В свою очередь, в процесс регуляции деятельности почек вовлечены различные нейрогуморальные системы (ренин­ангиотензин­альдостероновая (РААС), вазопрессиновая, простагландиновая), атриальный натрийуретический пептид, паратгормон (ПТГ) — витамин D₃ — кальцитонин, фактор роста фибробластов, провоспалительные цитокины, что в конечном итоге изменяет экскреторные возможности почек, позволяя выделять вещества при избытке или экономить при недостатке их в пище.

О существовании связи между потреблением белка и прогрессированием хронических заболеваний почек стали говорить более 150 лет назад. Еще в 1836 г. Ричард Брайт предложил ограничить потребление протеина, чтобы замедлить нарастающую азотемию у больных с хроническим гломерулонефритом (ХГН). С тех пор диетотерапия стала важнейшей частью лечебных и профилактических мероприятий при различных заболеваниях, особенно при хронической болезни почек (ХБП), накоплен богатый клинический и экспериментальный материал о влиянии диет с низким содержанием белка на течение патологических процессов в почках людей и животных. В экспериментальных исследованиях показано, что диета с высоким содержанием белка животного происхождения усиливает гемодинамическую нагрузку на оставшиеся нефроны, увеличивает гипертрофию клубочков и протеинурию, повышает смертность у животных с субтотальной нефрэктомией [2]. Гипертрофия клубочкового аппарата приводит к ишемии почечных структур и развитию гломерулосклероза. Диета с низким содержанием протеина уменьшает гипертрофию и выраженность структурных изменений почек при уменьшении количества функционирующих нефронов [3]. Развитие альбуминурии также ассоциируется с увеличением потребления белка с пищей [4]. Динамика скорости клубочковой фильтрации существенно различается в ответ на острую нагрузку белками животного и растительного происхождения [5, 6], а применение кетоаналогов незаменимых аминокислот (АК) замедляет прогрессирование почечной недостаточности независимо от их суточной дозы (табл. 1) [7, 8]. Данный эффект, в частности, может быть обусловлен снижением экспрессии провоспалительных цитокинов (TGF­, МСР­1, TNF­) — важнейших факторов развития и прогрессирования фиброза в почках [9].

Использование малобелковой диеты (МБД) у пациентов с ХБП уменьшает выраженность вторичного гиперпаратиреоза в результате снижения уровней ПТГ [10] и фосфора в сыворотке крови, повышения продукции кальцитриола [11, 12], нормализует липидный спектр [13]. Кроме того, правильно сбалансированная МБД, замедляя прогрессирование ХБП, не оказывает отрицательного воздействия на последующую выживаемость пациентов, получающих гемодиализ [14]. Однако вопрос, способна ли диета с низким содержанием белка животного происхождения существенно продлевать додиализный период, до настоящего времени не нашел однозначного ответа. Неоднозначные результаты применения МБД, опасность развития белково­энергетической недостаточности требуют проведения дальнейших клинических и экспериментальных исследований.

Изменения метаболизма белка при патологии почек связаны с нарушением содержания ряда аминокислот. У больных с ХБП снижаются в крови уровни лизина, триптофана, тирозина, изменяется (снижается) отношение незаменимых аминокислот к заменимым (валин/глицин, тирозин/фенилаланин). Эти сдвиги обусловлены как недостаточным потреблением белка, так и ацидозом.

Полноценное сбалансированное питание должно поддерживать нейтральный азотистый баланс. Это зависит от того, в какой мере уравновешивают друг друга два противоположных процесса — поступление белков с пищей и белково­синтетическая функция печени, с одной стороны, и катаболизм белков вместе с их потерей — с другой. Нарушение сбалансированности аминокислотного состава диетических протеинов приводит к нарушению синтеза белков в организме, сдвигая динамическое равновесие белкового анаболизма и катаболизма в сторону преобладания распада собственных белков, в том числе белков­ферментов. Для предотвращения этих негативных процессов используют различные пищевые добавки или препараты, содержащие незаменимые АК, их кетоаналоги.

Патогенетическим обоснованием для применения малобелковой диеты послужили заключения В.М. Brenner о роли гиперфильтрации в прогрессировании ХБП [15]. Известно, что развитию гиперфильтрации способствуют высокое содержание белка животного происхождения и фосфора в рационе, артериальная гипертензия (АГ). Среди причин, приводящих к гиперфильтрации на фоне белковых нагрузок, можно выделить:

— участие РААС;

— усиление синтеза NО за счет увеличения поступления L­аргинина к местам образования оксида азота в почках;

— прямое вазодилататорное действие аминокислот L­аргинина, глицина, аланина;

— подавление активности механизма канальцеклубочковой обратной связи;

— изменение гомеостаза и почечного транспорта кальция;

— активацию секреции глюкагона;

— повышение активности провоспалительных цитокинов (MCP­1, TNF­, TGF­₁).

Показано также, что при увеличении в крови концентрации АК с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин) происходит усиление выработки простагландинов, способствующих дилатации приносящей артериолы и повышению перфузионного давления в клубочковых капиллярах.

В данной ситуации применение МБД с кетоаналогами незаменимых АК может снизить некоторые отрицательные последствия гиперфильтрации.

В настоящее время известно, что многие растительные протеины, даже содержащие все незаменимые АК, усваиваются плохо. Это вызвано несколькими причинами: 1) толстые оболочки растительных клеток часто не поддаются действию пищеварительных соков; 2) ингибиторы пищеварительных ферментов присутствуют в некоторых растениях, например в бобовых; 3) растительные белки трудно расщепляются до АК.

Полагают, что кетоаналоги незаменимых АК являются мощными и специфическими ингибиторами тирозинкиназы, которая связана с клеточными рецепторами нескольких факторов роста: тромбоцитарным фактором роста, фактором роста мононуклеарных фагоцитов [16]. Они также модулируют на уровне транскрипции регуляцию TGF­₁ — цитокина, вовлеченного в клеточную пролиферацию, синтез и накопление внеклеточного матрикса [17, 18].

Актуальной проблемой клинической медицины, и в частности нефрологии, является дальнейшее нарастание количества больных с первичными и вторичными гломерулярными повреждениями, быстрое развитие склеротических процессов в почках, а также резистентность к терапии [19, 20]. Известно, что болезни почек чаще поражают лиц молодого возраста, приводя к их быстрой инвалидизации и смерти от уремии, требующей лечения заместительной почечной терапией. Поэтому основной задачей клинической нефрологии является выбор таких терапевтических подходов, которые позволяли бы не только продлить додиализный период ХБП, но и уменьшить выраженность симптомов уремии, а также предотвратить развитие таких осложнений, как метаболический ацидоз, ренальная остеодистрофия, нарушение метаболизма глюкозы, АГ. Результаты клинических исследований подтверждают, что контролируемое ограничение белка (МБД с различным содержанием белка и применение незаменимых кетоаминокислот) в преддиализной стадии не вызывает нарушений питания и не оказывает отрицательного влияния на показатели смертности больных в начале диализа и в течение дальнейшей заместительной терапии.

Целью нашего исследования было изучить закономерности формирования уровня моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР­1) в зависимости от генеза гломерулярных повреждений и стадии ХБП и его динамику под воздействием различных подходов в комплексном лечении.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 305 пациентов с ХБП, в том числе 111 человек с первичными (ПГП) и 194 — с вторичными (ВГП) гломерулярными поражениями (табл. 2). Среди больных с ПГП имели ХБП I стадии 35 человек, II — 37 человек, III — 39 человек, среди больных с ВГП имели ХБП I стадии 59 человек, II — 66 человек и III — 69 человек.

В системе комплексного лечения пациентов всех клинических групп применено три терапевтических комплекса (ТК): первым (TK₁) предусматривалось включение в терапию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), вторым (ТК₂) — иАПФ в сочетании со статинами, третьим (ТК₃) — иАПФ, статинов и кетоаналога незаменимых аминокислот (препарат Кетостерил). Изучена клинико­анамнестическая характеристика и особенности функционального статуса больных ХГН [21–23] и вторичными нефропатиями на фоне гипертонической болезни (ГБ) [24] и сахарного диабета (СД) 1­го и 2­го типов [25]. Нами также изучены механизмы обеспечения окислительного гомеостаза в зависимости от стадии ХБП и генеза гломерулярных поражений [23, 26].

Клеточные индикаторы прогрессирования ХБП исследованы по комплексной программе, которая предусматривала изучение и учет анамнестических данных, картины течения ХБП, отдельных показателей системной гемодинамики, лейко­ и гемограммы больных, функционального состояния почек (креатинин, мочевина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), суточный диурез, суточная протеинурия). Перечисленное позволило обеспечить всесторонний анализ клинико­метаболических особенностей таких больных и определиться относительно конкретных индикаторов для системы их клинического мониторинга. Моноцитарный хемоаттрактантный протеин определяли иммуноферментным набором для количественного определения в плазме (производитель BIOSOURCE, Франция).

Достоверность результатов и репрезентативность выводов исследования достигнута путем обоснования объема выборочной совокупности, группового учета единиц наблюдения; клинико­статистического анализа с информационной оценкой отдельных факторов в условиях адекватного клинико­информационного обеспечения по специально составленной программе получения, накопления и анализа первичных клинико­биохимических и инструментальных данных. Формирование репрезентативного объема выборочной совокупности для изучения стадийности ХБП базировалось на обосновании количественной достаточности объектов наблюдения в зависимости от изменчивости отдельных измеряемых показателей. Расчет объема выборочной совокупности (минимально необходимое количество объектов исследования) выполнен по специальной формуле определения размера объема выборочной совокупности [27, 28], в соответствии с базовыми теоретическими принципами медицинской статистики гарантирует количественно­качественную репрезентативность выводов, полученных на выборочной совокупности [29, 30]. При анализе результатов исследования использовалось лицензированное компьютерное программное обеспечение (Statistica for Windows 6.0, Excel с дополнительным набором программ [31, 32]), что позволило обеспечить необходимую стандартизацию процесса и процедуры клинико­статистического анализа полученных клинических данных.

Результаты и их обсуждение

Уровень MCP­1 в сравниваемых группах больных ГБ с ХБП­І в зависимости от примененной терапии колебался в пределах от 152,5 ± 4,1 пг/мл до 157,3 ± 6,4 пг/мл по сравнению с уровнем до начала лечения, достоверно был меньше лишь при применении ТК₃, составляя 152,5 ± 4,1 пг/мл (р < 0,05), тогда как в случае сочетанного применения иАПФ со статинами — 157,3 ± 6,4 пг/мл, а при «изолированном» применении иАПФ — 155,6 ± 7,2 пг/мл. При ХБП­II уровень МСР­1 характеризовался колебаниями от 146,8 ± 7,3 пг/мл при применении ТК₃ до 184,0 ± 7,9 пг/мл при применении ТК₁. Достоверное его снижение достигнуто в группах больных с ХБП­II, которые получали комплекс ТК₂ (р < 0,05) или ТК₃ (расширенный включением Кетостерила) (р < 0,001). При ХБП­III уровень МСР­1 характеризовался колебаниями от 176,5 ± 6,9 пг/мл при применении ТК₃ до 198,0 ± 6,3 пг/мл при применении ТК₁, однако достоверное снижение (р < 0,05) уровня МСР­1 достигнуто и при ХБП­II в подгруппах больных, получавших ТК₂ или ТК₃.

Уровень МСР­1 в сравниваемых группах больных ХГН с ХБП­І в зависимости от примененной терапии колебался в пределах от 201,4 ± 6,5 пг/мл до 219,4 ± 6,7 пг/мл по сравнению с уровнем до начала лечения, достоверно (р < 0,05) был меньше при применении ТК₃ — составил 201,4 ± 6,5 пг/мл, а при применении ТК₂ — 203,7 ± 6,3 пг/мл, тогда как в случае применения только иАПФ достигал 219,4 ± 6,7 пг/мл. При ХБП­II уровень МСР­1 характеризовался колебаниями от 483,5 ± 11,2 пг/мл при применении ТК₃ до 507,5 ± 14,6 пг/мл при применении ТК₁. Достоверное его снижение достигнуто во всех группах больных с ХБП­II независимо от вида ТК (р < 0,001). При ХБП­III уровень МСР­1 характеризовался колебаниями от 668,0 ± 10,6 пг/мл при применении ТК₃ до 789,0 ± 12,4 пг/мл при применении ТК₁. Достоверное снижение (р < 0,05) уровня МСР­1 достигнуто при применении ТК₃ по сравнению с ТК₂ (р < 0,05), а также при применении ТК₂ по сравнению с ТК₁ (р < 0,05).

Уровень МСР­1 в сравниваемых группах больных СД 1­го типа с ХБП­І в зависимости от примененной терапии колебался в пределах от 121,0 ± 4,3 пг/мл до 139,5 ± 6,4 пг/мл по сравнению с уровнем до начала лечения, достоверно (р < 0,05) был меньше лишь при применении ТК₁ — составил 121,0 ± 4,3 пг/мл, тогда как в случае сочетанного применения иАПФ со статинами — 130,3 ± 6,1 пг/мл, а при ТК₃ — 139,5 ± 6,4 пг/мл. При ХБП­II уровень МСР­1 характеризовался колебаниями от 140,0 ± 5,3 пг/мл при применении ТК₃ до 152,7 ± 6,99 пг/мл при применении ТК₁. Достоверное его повышение (р < 0,05) достигнуто в группах больных с ХБП­II, получавших иАПФ (ТК₁). При ХБП­III уровень МСР­1 характеризовался колебаниями от 596,2 ± 11,7 пг/мл при применении ТК₃ до 786,3 ± 12,43 пг/мл при применении ТК₁; достоверное снижение (р < 0,05) уровня МСР­1 достигнуто в подгруппах больных, получавших ТК₂ или ТК₃.

Уровень МСР­1 в сравниваемых группах больных СД 2­го типа с ХБП­І в зависимости от примененной терапии колебался в пределах от 145,8 ± 5,9 пг/мл до 139,7 ± 3,1 пг/мл по сравнению с уровнем до начала лечения, достоверно (р < 0,05) не отличался от исходного (до лечения) уровня (табл. 3). При ХБП­II уровень МСР­1 характеризовался колебаниями от 75,0 ± 4,1 пг/мл при применении ТК₃ до 72,9 ± 4,6 пг/мл при применении ТК₁; достоверное его уменьшение (р < 0,05) достигнуто во всех группах больных с ХБП­II. При ХБП­III положительный эффект от терапии достигнут лишь в группе больных, лечение которых проводилось по схеме ТК₃. У больных СД 2­го типа с различными стадиями ХБП под влиянием примененной терапии не выявлено достоверных изменений СКФ, ее показатели имели лишь тенденцию к улучшению (р > 0,05), не достигая статистически значимых различий по сравнению с первоначальными уровнями. Содержание креатинина в крови больных СД 2­го типа с ХБП­І под влиянием ТК₁ достоверно (р < 0,05) уменьшилось с 127,0 ± 5,6 мкмоль/л до 115,0 ± 4,8 мкмоль/л, при ХБП­II — с 325,1 ± 8,9 мкмоль/л до 298,4 ± 7,6 мкмоль/л, а при ХБП­III — с 369,7 ± 11,3 мкмоль/л до 346,5 ± 5,7 мкмоль/л.

Выводы

1. В зависимости от стадии ХБП и генеза гломерулярных поражений до начала комплексного лечения уровень МСР­1 достоверно отличается, а применение предложенных терапевтических комплексов характеризуется снижением уровня ­МСР­1, выраженность которого определяется стадией ХБП.

2. Под влиянием примененных терапевтических комплексов:

— эффективное снижение уровня МСР­1 достигнуто при всех стадиях ХБП у пациентов с гипертонической болезнью, однако при ХБП­І лишь в случае применения ТК_З, тогда как при ХБП­II и ХБП­III применение ТК₂ также достоверно влияло на уровень МСР­1 (р < 0,05);

— у пациентов с хроническим гломерулонефритом эффективное снижение уровня МСР­1 достигнуто при всех стадиях ХБП, однако при ХБП­І лишь в случае применения ТК₂ и ТК₃, тогда как при ­ХБП­II и ХБП­III применение ТК₂ (без Кетостерила) не оказало достоверного влияния на уровень МСР­1 (р < 0,05);

— при СД 1­го типа эффективное снижение уровня МСР­1 достигнуто при применении всех ТК при ХБП­III, тогда как при ХБП­I снижение уровня МСР­1 достигнуто только при применении ТК₃ (с включением Кетостерила), а при ХБП­II коррекция выбранными ТК оказалась неэффективной по стабилизации и торможению прогрессирования ХБП;

— у пациентов с СД 2­го типа при ХБП­III положительный эффект от терапии достигнут лишь при лечении с применением расширенного ТК₃ с включением Кетостерила.

3. Перспективы дальнейших исследований связаны с оценкой продолжительности достигнутых клинико­метаболических эффектов — сдерживание прогрессирования ХБП в зависимости от генеза гломерулярных поражений.

Таким образом, по нашим данным, МБД с включением Кетостерила необходимо назначать уже на ранних стадиях ХБП с целью ренопротективного действия. Причем применение Кетостерила должно быть длительным и постоянным с целью увеличения додиализного периода и улучшения качества жизни больных с ХБП.

Конфликт интересов: не заявлен.