Украинский журнал хирургии 4(23) 2013

Введение

Лечение больных с немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) является сложным вопросом современной онкологии, что связано со множеством факторов, которые определяют исход заболевания. Даже в пределах одной стадии рака легкого выживаемость пациентов может значительно отличаться. Условно все составляющие, которые влияют на выживаемость больного, можно разделить на факторы, связанные с видом проведенного лечения, клиническими характеристиками пациента и морфологическими особенностями опухоли. Один из основных факторов — оперативное лечение больных. Дискутабельными остаются вопросы объема резекции паренхимы легкого (сегментэктомия, атипическая резекция, лобэктомия, пульмонэктомия), доступа к проведению операции (эндоскопическая или открытая операция), вида лимфодиссекции (неполная или полная диссекция средостения) [1, 7–9].

Выполнение лимфодиссекции у больных с ранними стадиями НМКРЛ возможно в объеме полной/систематической диссекции средостения, при этом справа удаляются клетчатка и лимфатические узлы паратрахеальной, бифуркационной, параэзофагеальной зоны и области легочной связки. При левосторонних оперативных вмешательствах необходимо также удалять парааортальные и субаортальные лимфатические узлы [6]. Полную систематическую медиастинальную лимфодиссекцию (ПСМЛД) у больных с І стадией НМКРЛ считают нецелесо­образной, при III стадии — обязательной составляющей оперативного вмешательства, в то время как диссекция при ІІ стадии остается спорным вопросом [2–5].

Целью нашего исследования было проведение анализа эффективности различных объемов лимфодиссекции средостения у больных со IІ стадией НМКРЛ.

Материал и методы

Исследование проводилось с июня 2008 по январь 2013 года на базе отделения торакальной хирургии Запорожского областного клинического онкологического диспансера. Всего проанализированы данные 121 пациента со IІ стадией НМКРЛ. Из них 100 мужчин и 21 женщина. Всем пациентам проведено стандартное предоперационное обследование и выполнены оперативные вмешательства в объеме лобэктомии и пульмонэктомии (n = 68 и n = 53 соответственно). ПСМЛД выполнена 39 пациентам, неполная медиастинальная лимфодиссекция (НПМЛД) — 82 больным. С 2008 по 2011 год в основном проводилась НПМЛД. С 2012 года благодаря совершенствованию технических навыков хирургов и появлению современного электрохирургического оборудования чаще стали выполнять ПСМЛД. В настоящее время выполнение ПСМЛД является принципиальным моментом хирургического вмешательства у больных с раком легкого в нашей клинике.

Проводилось рутинное и иммуногистохимическое исследование удаленного препарата (доля или все легкое с клетчаткой средостения).

Иммуногистохимическое исследование проводилось с использованием моноклональных антител: 1) Mo a­Hu Ki­67 Antigen, Clone MIB­1 против маркера антигена клеточной пролиферации Ki­67; 2) Mo a­Hu CD31, Endothelial Cell, Clone JC70A против маркера эндотелиальных клеток CD31; 3) Moa­Hu р53 Protein, Clone DO­7 против белка p53; 4) Mo a­Hu E­Cadherin, Clone NCH­38 против молекулы межклеточной адгезии эпителиального кадхерина (DAKO, США); 5) Rba­Hu EGFR, Clone SP9 против рецептора эпидермального фактора роста, поликлональных антител Rb a­Hu c­erbB­2 против рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2/Neu) (Diagnostic BioSystems, США) и системы визуализации EnVision FLEX (DAKO, США). Оценку результатов иммуногистохимической реакции проводили полуколичественным методом. Индекс клеточной пролиферации вычисляли по ядерной экспрессии антигена Ki­67: 0–5 % иммуноокрашенных ядер опухолевых клеток — 0 баллов, 6–25 % — 1 балл, 26–50 % — 2 балла, 51–75 % —3 балла, 76–100 % — 4 балла. Количество CD31­позитивных микрососудов подсчитывали в трех полях зрения микроскопа Axioplan 2, при увеличении в 200 раз, с последующим вычислением среднего количества микрососудов в одном поле зрения. Экспрессию протеина р53 выражали как процент положительно окрашенных ядер опухолевых клеток в общей популяции. При оценке уровня экспрессии молекулы межклеточной адгезии Е­кадхерина учитывали процент позитивно окрашенных опухолевых клеток в общей популяции. Мембранную экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста EGFR и Her2/neu оценивали полуколичественным методом: отсутствие экспрессии или менее 5 % иммунопозитивных опухолевых клеток (–), 6–10 % (+), 10–50 % (++), более 50 % (+++) положительных клеток опухоли.

В послеоперационном периоде 61 пациент получил 3–4 курса адъювантной полихимиотерапии (АПХТ). У 60 больных дополнительное лечение не проводилось. АПХТ по схеме: цисплатин 80 мг/м² в 1­й день цикла и этопозид 120 мг/м² в 1–3­й дни цикла.

Период наблюдения за больными составил 24,6 ± 15,3 месяца. Статистическую обработку данных выполняли в программе Statistica 6.0 (номер лицензии AXXR712D833214FAN5). Для оценки связи между клинико­морфологическими параметрами использовался тест χ². Анализ выживаемости проводили с использованием метода Kaplan — Maier и критерия log­rank. Статистически значимым считали уровень р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Основным критерием эффективности проводимого лечения у пациентов со злокачественными новообразования является выживаемость. Нами проведено сравнение выживаемости больных со ІІ стадией НМКРЛ после ПСМЛД и НПМЛД (р = 0,04, рис. 1).

Как показали проведенные расчеты, имеется значимое отличие выживаемости больных с различным объемом лимфодиссекции средостения при II стадии НМКРЛ. Так, однолетняя выживаемость больных после НПМЛД составляет 81 ± 4 %, в то время как у больных после ПСМЛД аналогичный показатель равен 89 ± 5 %. Медиана выживаемости составила 29,0 ± 8,4 месяца после НПМЛД и не достигнута после НПМЛД, что свидетельствует о статистически значимом улучшении выживаемости больных со II стадией НМКРЛ после выполнения ПСМЛД (р = 0,04).

Для выявления факторов, которые оказывают наибольшее влияние на эффективность проведенной лимфодиссекции, выполнен анализ таблиц сопряженности (табл. 1, 2).

Как видно из представленных данных, отмечается различие в выживаемости больных в зависимости от размера первичной опухоли и объема оперативного вмешательства при выполнении НПМЛД. Так, при размере опухоли ≥ 3 см проведение НМПЛД приводит к большему числу смертей от прогрессирования заболевания, чем у пациентов с размером первичной опухоли < 3 см (р = 0,04). Также выполнение пульмонэктомии с НПМЛД ухудшает выживаемость пациентов (р = 0,001)

У больных со II стадией НМКРЛ после выполненной НПМЛД отмечается статистически достоверное увеличение смертей при высокой экспрессии Ki­67 в первичной опухоли (≥ 25 %) в сравнении с пациентами, у которых экспрессия маркера была < 25 % (0,03). Такой разницы не выявлено при выполнении ПСМЛД. То есть проведение полной диссекции средостения улучшает прогноз у больных с гиперэкспрессией Ki­67 в первичной опухоли. Сходные данные отмечаются также у больных с гиперэкспрессией Her­2/neu и EGFR (p < 0,01).

Для количественной оценки выживаемости пациентов с различным объемом лимфодиссекции проведен анализ по Kaplan — Maier с вычислением одно­ и двухгодичной, а также медианы выживаемости (табл. 3).

Сравнение выживаемости проведено в зависимости от конкретного критерия (по горизонтали). Факторы выбраны с учетом данных таблиц 1, 2. Включены только факторы, которые имели значимое влияние на выживаемость у больных со ІІ стадией НМКРЛ при выполнении различных объемов лимфодиссекции. При анализе данных таблицы 3 видно, что выживаемость больных с первичной опухолью ≥ 3 см в диаметре, которым выполнена ПСМЛД, выше, чем выживаемость пациентов после НПМЛД. Особенно это отличие проявляется к двум годам наблюдения. Так, 2­летняя выживаемость в группе с ПСМЛД составила 73 ± 8 %, в то время как аналогичный показатель у пациентов с НПМЛД — 54 ± 6 % (р = 0,04).

Также отмечена разница в выживаемости больных после пульмонэктомии при различных объемах лимфодиссекции. Медиана выживаемости при ПСМЛД и пульмонэктомии не достигнута, т.е. более 50 % пациентов живы на момент проведения анализа, в то время как медиана выживаемости при НПМЛД составила 17,0 ± 3,4 месяца (р = 0,03).

На эффективность лимфодиссекции влияют также морфологические свойства опухоли. Так, выживаемость при ПСМЛД и НПМЛД статистически достоверно различается при наличии гиперэкспрессии Ki­67 (≥ 25 %) и EGFR (++, +++) в первичной опухоли. Выполнение НПМЛД значительно ухудшает выживаемость таких пациентов.

Выводы

1. После выполнения ПСМЛД у больных со II стадией НМКРЛ отмечается статистически значимое улучшении выживаемости (р = 0,04).

2. Наиболее эффективной ПСМЛД является у больных с размером опухоли ≥ 3 см и у пациентов, которым выполняется пульмонэктомия.

3. Из морфологических факторов, влияющих на эффективность лимфодиссекции, необходимо выделить гиперэкспрессию Ki­67, EGFR и Her­2/neu. Выполнение ПСМЛД при наличии данных факторов значимо улучшает выживаемость пациентов.