Журнал «Медицина неотложных состояний» 7 (54) 2013

На сьогодні в численних клінічних дослідженнях доведений негативний вплив ішемії міокарда та пов’язаних з нею станів, насамперед гібернованого міокарда, на клінічні результати — частоту розвитку інфаркту міокарда (ІМ) та серцево­судинну смертність (ССС) [5, 7].

Реваскуляризація міокарда на додаток до оптимальної медикаментозної терапії протягом п’ятдесяти років розглядається як один із головних методів лікування хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС), що не тільки сприяє усуненню клінічних проявів ішемії й покращенню якості життя, але й позначається на поліпшенні прогнозу захворювання [15, 10]. Перевага аортокоронарного шунтування (АКШ) перед медикаментозною терапією переконливо доведена в метааналізі із семи рандомізованих клінічних досліджень [4]. У метааналізі повідомлялося, що порівняно з оптимальною медикаментозною терапією АКШ сприяє зниженню відносного ризику (ВР) смерті в пацієнтів зі стенозом стовбура лівої коронарної артерії (ЛКА) або трисудинним ураженням, особливо при залученні проксимального відділу передньої міжшлуночкової гілки ЛКА. Переваги також були більш виражені при наявності дисфункції лівого шлуночка та великої зони ішемії (ВР 0,62 [0,50–0,77]).

Безпосередньо вивченню чинників, що можуть визначати перебіг захворювання та віддалений прогноз у хворих на ІХС, які перенесли АКШ, присвячена відносно невелика кількість робіт [10, 14]. У той же час доведено, що індивідуальний ризик розвитку несприятливих серцево­судинних подій у хворих на ІХС залежить від складної взаємодії факторів навколишнього середовища з традиційними факторами ризику (ФР) та численними генними мутаціями, що можуть торкатися різноманітних патогенетичних ланок атеросклерозу та відбиватися на прогресуванні та дестабілізації перебігу захворювання [2].

Аналіз результатів епідеміологічних досліджень свідчить також, що індивідуальний ризик у хворих на ІХС може бути пов’язаним із цілим рядом клініко­анамнестичних подій [9]. Наприклад, верифікація перенесеного ІМ за результатами інструментальних методів дослідження збільшує ризик у 2–3 рази [13]. Згідно з даними регістру REACH, при залученні до атеросклеротичного процесу декількох судинних басейнів частота великих ішемічних подій (ІМ, ішемічний інсульт та ССС) подвоюється [11].

Мета дослідження: дослідити клініко­анамнестичні й генетичні фактори, що впливають на віддалений прогноз у хворих на ІХС, які перенесли АКШ.

Матеріали та методи досліджень

Обстежено 79 хворих на ІХС, середній вік 55,2 ± 3,4 року, яким було проведене АКШ не менше ніж за 3 місяці та не більше ніж за рік до початку спостереження.

Критеріями виключення з дослідження були тяжка супутня патологія (онкологічні захворювання, тяжкий перебіг цукрового діабету ІІ типу (ЦД) та ін.). Клінічна характеристика обстежених хворих наведена в табл. 1.

Усім пацієнтам була призначена стандартна медикаментозна терапія, що включала статини (розувастатин 10–40 мг або аторвастатин 20–40 мг), антитромботичні препарати (аспірин 75–100 мг та/або клопідогрель 75 мг), бета­блокатори (бісопролол 2,5–10 мг або карведилол 25–50 мг), інгібітори АПФ (периндоприл 2,5–10 мг або раміприл 2,5–10 мг) або сартани (валсартан 80–320 мг). Згідно з існуючими рекомендаціями дози статинів, бета­блокаторів, інгібіторів АПФ добирали індивідуально.

Період спостереження тривав 3,0 ± 0,2 року. Обстеження хворих проводили при включенні в дослідження, через 6 місяців, 1, 2 та 3 роки спостереження (у частини хворих після одного року проводили телефонне опитування).

Кінцевими точками дослідження були ССС, ІМ та нестабільна стенокардія (НС), необхідність у повторній реваскулярізації міокарда (АКШ або стентування). За означений період у 27 (26,7 %) пацієнтів (І група) відбулися події, що відповідали критеріям кінцевих точок дослідження: ССС — у 6 (7,6 %) пацієнтів, ІМ — в 1 (1,3 %), НС — у 13 (16,5 %) та необхідність у реваскуляризації — у 17 (21,5 %). У 10 (12,7 %) обстежених І групи відбулися 2 та більше несприятливі події, що були кінцевими точками дослідження. 52 хворі, у яких не було зареєстровано негативних серцево­судинних подій, становили ІІ групу.

Обстеження хворих, окрім загальноприйнятого, включало розрахунок швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) за формулою MDRD, визначення гомілково­плечового індексу (ГПІ), допплер­ультразвукове дослідження судин нижніх кінцівок (СНК) та сонних артерій (СА) з кількісною оцінкою товщини комплексу інтима­медіа (ТКІМ) за загальноприйнятими методиками [8]. Ехокардіо­графічне обстеження серця (ЕхоКГ) здійснювали на апараті Aloka SSD­280 (Японія) з використанням датчика із частотою ультразвуку 3,5 МГц. Фракцію викиду (ФВ) розраховували за методом Сімпсона.

Дослідження інерційно­делеційного (I/D) поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) проводили методом полімеразної ланцюгової реакції з електрофоретичною схемою детекції результату з використанням наборів реактивів «SNP­экспресс» виробництва ТОВ НВФ «Литех» (РФ). Виділення ДНК з букального епітелію виконували за допомогою реагента «ДНК­экспресс» виробництва ТОВ НВФ «Литех» (РФ) відповідно до інструкції. Правильність розподілу частот генотипів визначалася відповідністю до рівноваги Харді — Вайнберга (p_i² + 2p_ip_j + p_j² = 1). Відповідно до Гельсінської декларації всі пацієнти були проінформовані про проведення клінічного дослідження й дали згоду на визначення поліморфізму досліджуваних генів.

Оцінку ступеня ризику АКШ проводили з використанням шкали EuroSCORE (www.euroscore.org/calculators.htm) [12].

Прихильність до лікування визначали за допомогою модифікованої анкети Morisky (2006 р.), відповіді на запитання якої дозволяють оцінити дотримання лікувальних рекомендацій у балах: при наявності 2 балів та більше прихильність до лікування вважали високою.

Статистична обробка отриманих даних проведена за допомогою пакета статистичних програм Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США), Microsoft Office Exсel 2003. При нормальному розподілі кількісні ознаки були наведені у вигляді середнє ± стандартна похибка (М ± m) з метою порівняння середніх двох вибірок використовували критерій Стьюдента. Для порівняння розподілу частот алелей та генотипів у групах використовували критерії Пірсона та точний критерій Фішера для невеликих вибірок. Можливий вплив показників, що вивчалися, на ймовірність розвитку несприятливих подій (кінцевих точок) оцінювали за відношенням шансів (odds ratio — OR) із довірчим інтервалом (CI) 95 %. Для всіх видів аналізу відмінності вважали статистично значимими при р < 0,05.

З метою виявлення характеру поєднання досліджуваних показників щодо їх впливу на віддалений прогноз був проведений кластерний аналіз із застосуванням методу повного зв’язку. Для розрахунку «кластерної відстані» використовували метод 1­r Pearson, заснований на кореляційних співвідношеннях за критерієм Пірсона.

Результати та їх обговорення

У хворих І групи, у яких були зареєстровані кінцеві точки дослідження, вірогідно частіше, ніж у ІІ групі, зустрічалися традиційні ФР, незалежний вплив яких на розвиток та несприятливий перебіг ССЗ доведений численними епідеміологічними та рандомізованими клінічними дослідженнями, а саме: АГ (92,6 % (25) проти 46,1 % (24), p < 0,05), ЦД ІІ типу (22,2 % (6) проти 3,8 % (2), p < 0,05), ожиріння (44,4 % (12) проти 13,5 % (7), p < 0,05) та обтяжена спадковість щодо раннього розвитку ССЗ (70,4 % (19) проти 44,2 % (23), p < 0,05) (табл. 2).

Відомо, що щоденні аеробні фізичні навантаження, а саме ходіння на відстань 3 км або 30 хв будь­якої помірної активності, сприяють корекції таких ФР, як гіперліпідемія та ожиріння, зниженню глюкози крові та схильності до тромбоутворення. У хворих на ІХС фізичні навантаження призводять також до розвитку колатерального кровообігу. Фізична активність була оцінена як низька у 81,5 % (22) хворих І групи, що вірогідно вище, ніж у ІІ групі — 53,8 % (28), p < 0,05.

На теперішній час атеросклеротичне ураження СА, що верифікується при збільшення ТКІМ понад 0,9 мм, розглядається як самостійний пре­диктор розвитку судинних катастроф [14]. За питомою вагою хворих із ТКІМ понад 0,9 мм обстежені групи хворих були статистично порівнянними, що, можливо, пов’язано з недостатньою статистичною потужністю через особливості вибірки.

У І групі хворих зниження ГПІ менше за 0,9, що є вірогідною ознакою атеросклеротичного ураження СНК навіть за умов відсутності клінічних проявів [8], було встановлене в 66,7 % (18) обстежених, що вірогідно більше, ніж у ІІ групі (26,9 % (14), p < 0,05). Питома вага хворих, у яких атеросклеротичне ураження було зареєстроване у двох периферичних басейнах, також була більшою в І групі з несприятливим перебігом захворювання — 22,2 % (6) проти 3,8 % (2), p < 0,05.

Аналіз ШКФ, що є визнаним маркером високого ризику несприятливих серцево­судинних подій, свідчить, що зниження ШКФ менше за 60 мл/хв • 1,73 м² зустрічалося однаково часто в обох групах обстежених хворих, тоді як зниження ШКФ менше за 30 мл/хв • 1,73 м² частіше реєструвалося в групі хворих, у яких відбулися кінцеві точки дослідження — 11,1 % (3) проти 1,9 % (1), p < 0,05.

Доведено, що відновлення скоротливої здатності міокарда після АКШ відбувається поступово, що пов’язано також зі станом оглушення міокарда [8], тому ЕхоКГ із визначенням ФВ проводили через 3–6 місяців після хірургічного втручання. У нашому дослідженні ФВ < 35 % вірогідно частіше реєструвалася у хворих І групи (48,1 % (13) проти 23,1 % (12), p < 0,05).

Згідно з чинними рекомендаціями, проведення реваскуляризації міокарда є обґрунтованим за умов, коли очікувана користь від лікування переважає можливі негативні наслідки втручання. На сьогодні доведено, що показник за шкалою EuroSCORE (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation), розробленою для прогнозування хірургічної летальності, є також незалежним предиктором розвитку грізних серцево­судинних ускладнень у віддаленому післяопераційному періоді у хворих, яким виконувалося АКШ [3]. При ретроспективному розрахунку ризику за шкалою EuroSCORE, що полягає в аналізі дев’яти клініко­анамнестичних показників, високий ризик за сумою балів понад 5 був встановлений у 18,6 % (5) пацієнтів І групи, що вірогідно більше, ніж у ІІ групі, p < 0,05.

На підставі проведення порівняльного аналізу щодо впливу різних методів лікування на зниження смертності від ІХС у США за період з 1990 до 2000 р. E. Ford зробив висновок, що відносний внесок методів із доведеною ефективністю, у тому числі дотримання рекомендацій щодо медикаментозної терапії після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ) та реваскуляризації, становить 47 % [6]. У нашому дослідженні низька прихильність до лікування, визначена за допомогою модифікованої анкети Morisky, була зареєстрована у 40,0 % (30) обстежених. У хворих І групи, у яких перебіг захворювання характеризувався розвитком несприятливих серцево­судинних подій, питома вага пацієнтів із низькою прихильністю до лікування була більшою, ніж у ІІ групі, — 59,3 % (16) проти 26,9 % (14), p < 0,05.

З метою оцінки зв’язку показників, що досліджувалися, із несприятливим прогнозом у хворих на ІХС, які перенесли АКШ, було розраховано ОR. Отримані нами дані свідчать, що розвиток несприятливих серцево­судинних подій у хворих на ІХС, які перенесли хірургічну реваскуляризацію, асоціюється з наявністю АГ, ЦД ІІ типу, ожиріння, низькою фізичною активністю, ФВ лівого шлуночка менше за 35 %, зниженням показника ГПІ менше за 0,9 та поєднанням зниження ГПІ зі збільшенням ТКІМ понад 0,9 мм, а також високим ризиком за шкалою EuroSCORE та низькою прихильністю до медикаментозного лікування (табл. 2).

На даний час накопичено багато даних щодо зв’язку I/D поліморфізму гена АПФ із рівнем активності ферменту в крові та тканинах, а також із підвищеним ризиком розвитку ССЗ. За наявності алелі D означеного поліморфізму відзначена схильність до розвитку ІМ та тромбозу шунтів у хворих на ІХС, які перенесли АКШ. З огляду на теоретичні передумови та результати клінічних досліджень нами було вивчено розподіл алелей та генотипів I/D поліморфізму гена АПФ у групах хворих із різними варіантами клінічного перебігу захворювання (табл. 3).

Встановлено, що в І групі хворих, перебіг захворювання в яких характеризувався розвитком несприятливих серцево­судинних подій, ІІ генотип, протекторні властивості якого щодо розвитку ІМ доведені в інших дослідженнях [1], не зустрічався. У хворих І групи вірогідно частіше, ніж у ІІ, зустрічався патологічний DD генотип — 48,1 % (13) проти 19,2 % (10),  = 4,67, p = 0,007 та D алель I/D поліморфізму гена АПФ — 74,1 % (40) проти 53,8 (56),  = 6,1, p = 0,01.

З метою оцінки зв’язку наявності алелі D та DD генотипу I/D поліморфізму гена АПФ із розвитком несприятливих серцево­судинних подій у хворих на ІХС, які перенесли АКШ, було розраховано ОR. Значення цього показника в обстеженій виборці хворих для алелі D становило 2,45 (95% CI: 1,18–4,89; p = 0,02), для DD генотипу — 3,90 (95% CI: 1,38–10,27; p = 0,02). Отримані нами дані свідчать, що наявність алелі D як у гетерозигот, так і у гомозигот за цією алеллю асоціюється з розвитком несприятливих серцево­судинних подій у хворих на ІХС, які перенесли АКШ.

Таким чином, результати проведеного дослідження свідчать, що віддалений прогноз у хворих на ІХС, які перенесли АКШ, залежить від цілого ряду клініко­анамнестичних, клініко­інструментальних, біохімічних та генетичних факторів, характер взаємодії та поєднання яких можуть бути подані у вигляді дендрограми (рис. 1).

У результаті застосування кластерного аналізу (деревоподібна кластеризація) до наявних показників виділено два кластери (рис. 1). Перший кластер утворюють такі клініко­анамнестичні, біохімічні та генетичні показники, як наявність АГ, низька прихильність до лікування, ожиріння, низька фізична активність, ІМ в анамнезі, гіперліпідемія та D­алель I/D поліморфізму АПФ. До другого кластеру увійшли показники, що характеризують функціональний стан серцево­судинної системи та поширеність атеросклеротичного процесу: ШКФ < 30 мл/хв • 1,73 м², ФВ < 35 %, ГПІ < 0,9, ТКІМ > 0,9 мм та високий ризик АКШ за шкалою EuroSCORE.

Висновки

1. Встановлено, що розвиток несприятливих серцево­судинних подій у хворих на ІХС, які перенесли аортокоронарне шунтування, асоціюється з наявністю артеріальної гіпертензії, цукрового діабету ІІ типу, ожиріння, низькою фізичною активністю, поширеністю атеросклеротичного процесу на периферичні судинні басейни, фракцією викиду лівого шлуночка, меншою за 35 %, а також високим ризиком несприятливих результатів аортокоронарного шунтування за шкалою EuroSCORE і низькою прихильністю до стандартної медикаментозної терапії.

2. Доведено, що при наявності алелі D та DD генотипу I/D поліморфізму гена АПФ розвиток несприятливих серцево­судинних подій у хворих на ІХС, які перенесли аортокоронарне шунтування, збільшується у 2,45 та 3,9 раза відповідно.