Журнал «» 6 (32) 2013

Гіпертонічна хвороба (ГХ) відіграє важливу роль у розвитку та прогресуванні когнітивних розладів до ступеня деменції [4]. Когнітивні розлади (КР) в рамках синдрому судинних когнітивних розладів є потенційно оборотними. Найбільш ефективним заходом щодо запобігання подальшому прогресуванню КР, особливо на ранньому етапі їх розвитку, є вплив на судинні фактори ризику, перш за все адекватна гіпотензивна терапія [3, 4]. Антигіпертензивна терапія (АГТ) на тлі блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ типу (БРА), що підвищують концентрацію ангіотензину ІІ в крові і таким чином стимулюють ангіотензинові рецептори І типу (АТ_І) головного мозку, сприяє додатковому церебропротекторному ефекту [6].

Наприклад, в обсерваційному дослідженні OSCAR оцінювали вплив епросартану (600 мг) на когнітивні функції (КФ) за даними MMSE (Mini Mental Scale Examination) у 25 745 пацієнтів віком понад 50 років. У кінці дослідження в пацієнтів із систолічним артеріальним тиском (САТ) нижче 140 мм рт.ст. були кращі результати тестування за MMSE, ніж у хворих із вищими рівнями САТ [8].

Робота Л.І. Аббасової (2011) продемонструвала результати, аналогічні дослідженню OSCAR. Шестимісячна фармакотерапія епросартаном (600 мг) сприяла покращенню КФ, про що свідчило наростання сумарних балів MMSE і поліпшення показників ряду нейропсихологічних тестів (p < 0,05), зокрема концентрації уваги, пам’яті, сприйняття, тесту Шульте, в 110 пацієнтів із ГХ ІІ–ІІІ ступеня [1].

У 2012 р. були опубліковані результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження щодо впливу кандесартану, лізиноприлу та гідрохлортіазиду на когнітивні функції у 63 пацієнтів віком понад 60 років терміном спостереження 12 місяців. Хворі, рандомізовані в групу кандесартану, продемонстрували кращі результати в частині В тесту з утворення ланцюга (р = 0,008) та за об’ємом запам’ятовування завдань тесту Хопкінса (р = 0,03), покращення простої моторики (р = 0,01) [8].

При цьому в науковій літературі є і суперечливі відомості. Зокрема, згідно з результатами Кокрейнівського аналізу чотирьох клінічних випробувань, у 15 936 пацієнтів із ГХ без об’єктивно діагностованих цереброваскулярних захворювань не були виявлені переконливі докази того, чи взагалі зниження АТ в похилому віці зменшує вірогідність розвитку деменції або когнітивних розладів [10].

Отже, дискусійність даного питання відкриває можливості для подальшого пошуку в цьому напрямку. Проблема впливу АГТ на тлі антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ типу на динаміку КФ потребує подальшої розробки.

Мета дослідження: оптимізація лікування пацієнтів із гіпертонічною хворобою шляхом оцінки додаткових церебропротекторних властивостей перорального застосування валсартану порівняно з амлодипіном упродовж трьох місяців.

Матеріали і методи

Відкрите проспективне рандомізоване клінічне спостереження було проведено на базі кардіологічної клініки ВМКЦ ЦР м. Вінниці протягом 2010–2012 рр. У дослідження були включені пацієнти з гіпертонічною хворобою І–ІІІ стадій віком 40–65 років. Інформована згода була отримана у всіх пацієнтів. Верифікація діагнозу ГХ проводилась згідно з рекомендаціями Української асоціації кардіологів (2008 р.) та ESH (2009 p.) [9]. Критеріями виключення із дослідження були вторинні гіпертензії, психічні захворювання, тяжка соматична патологія, гостра та підгостра фаза порушення мозкового кровообігу, серцева недостатність ІІБ стадії, захворювання системи крові, тяжка форма цукрового діабету, онкологічні захворювання, білатеральний стеноз ниркових артерій, ревматичні вади серця, а також вагітність та лактація.

У цілому в дослідження включено 77 пацієнтів із ГХ І–ІІІ стадій. З огляду на те, що 10 пацієнтів було втрачено, у кінцевому аналізі були використані дані 67 осіб віком у середньому 56,30 ± 1,74 року. Простим методом пацієнти були рандомізовані на дві клінічні групи залежно від характеру фармакотерапії. Отримані клінічні групи виявились репрезентативними за віком, статтю та базовими клінічними характеристиками (табл. 1).

Перша клінічна група включала 33 пацієнти, які отримували гіпотензивну терапію блокатором повільних кальцієвих каналів (БПКК) амлодипіном у дозі 10–20 мг на добу. Пацієнтам, рандомізованим у ІІ клінічну групу (n = 34), призначили препарат із групи БРА Вальсакор (КРКА, Словенія) у добовій дозі 80–160 мг/добу. Конт­рольну групу становили 34 практично здорових особи з нормальним рівнем АТ, серед них: 18 (53,3 %) жінок і 16 (46,7 %) чоловіків у віці від 25 до 52 років (середній вік 38,30 ± 1,77 року).

Титрування базового гіпотензивного препарату проводилось упродовж двох тижнів. За відсутності задовільного фармакодинамічного ефекту базовий антигіпертензивний засіб комбінували з тіазидоподібним діуретиком індапамідом у добовій дозі 2,5 мг.

Оцінка ефективності фармакотерапії здійснювалась при використанні офісного вимірювання АТ та добового моніторингу АТ (ДМАТ), проведеного із використанням апарата DiaCard 02350 («Сольвейг», Україна) перед початком та наприкінці лікування. Згідно з протоколом, хворим проводили нейропсихологічне тестування для визначення стану КФ. Домен виконавчих КФ оцінювали за методикою таблиць Шульте до та після лікування за обов’язкової умови досягнення цільового АТ. Методика тесту полягає в наступному: пацієнту з урахуванням часу необхідно відшукати числа від 1 до 25 в порядку зростання по черзі на п’яти таблицях, на яких вони розташовані довільно. Основним показником є час виконання в секундах. Результати подані у вигляді трьох графіків, що відображають показник часу виконання завдань на п’яти таблицях хворими клінічних груп до та після лікування [2]. Термін спостереження тривав три місяці.

Математичну обробку отриманих даних здійснювали із застосуванням пакета програм SPSS 17.0 (SPSS Inc, Chicago). Результати наведені у вигляді середнього значення (М) ± похибка (m). Для оцінки міжгрупової різниці використовували параметричний t­критерій Стьюдента. Достовірність відмінностей у групах прийнята при рівні статистичної значущості p < 0,05.

Результати

Середньотерапевтична доза амлодипіну в І клінічній групі становила 13,5 ± 0,9 мг/добу. У кінці терміну спостереження в І групі рівень офісного САТ у середньому знизився на 21,87 % і характеризувався стійкою нормалізацією (р < 0,01) (табл. 2).

Показник офісного діастолічного АТ (ДАТ) на тлі тримісячної фармакотерапії вірогідно зменшився на 14,6 % порівняно з базовим (р < 0,01). Антигіпертензивна ефективність амлодипіну підтверджується і результатами конт­рольного ДМАТ, а саме зниженням середньодобових САТ та ДАТ на 25,94 ± 0,93 мм рт.ст. та 13,21 ± 0,68 мм рт.ст. відповідно (р < 0,01; р < 0,05). У ІІ групі середньотерапевтична доза Вальсакору становила 115,4 ± 14,3 мг/добу. На тлі тримісячної АГТ у пацієнтів ІІ клінічної групи відбулась редукція офісного САТ на 18,54 % (р < 0,01). У кінці терміну спостереження у хворих ІІ групи рівень офісного ДАТ знизився на 11,39 % (р < 0,05). Серед осіб ІІ групи спостерігалась позитивна клінічна динаміка, що відповідало нормалізації АТ, та простежувалась у показниках повторного ДМАТ. У цілому фармакотерапія Вальсакором призвела до зниження середньодобових САТ та ДАТ на 25,81 ± 0,67 мм рт.ст. та 16,27 ± 0,59 мм рт.ст. відповідно (р < 0,01; р < 0,05).

Згідно з протоколом дослідження, пацієнтам було проведене контрольне нейропсихологічне тестування за таблицями Шульте (рис. 1).

Крива виснаження практично здорових осіб за рахунок незначних коливань показників (1,44 ± 0,02 с) має лінійну конфігурацію і розташована в межах значень від 34,48 ± 2,42 с до 35,92 ± 0,96 с. Це відповідає нормативним показникам 30–40 с [2]. Пацієнти І клінічної групи потребували вірогідно більше часу на виконання завдань за таблицями Шульте, оскільки їх показники тестування знаходились у діапазоні від 47,21 ± 2,07 с до 49,67 ± 0,93 с. Крім того, звертає на себе увагу зміна конфігурації кривої виснаження хворих І групи за рахунок коливань до 2,46 ± 0,03 с. Результати контрольного нейропсихологічного тестування пацієнтів І клінічної групи демонструють відсутність суттєвих змін на тлі тримісячної фармакотерапії порівняно з вихідними показниками (р > 0,05). Також продовжує простежуватись вірогідна відмінність між результатами тестування пацієнтів І групи після закінчення терміну спостереження та показниками групи контролю (р < 0,05).

Оцінка вихідних даних швидкості реакції в пацієнтів ІІ групи (Вальсакор) показала, що тривалість виконання пацієнтами завдань знаходиться в межах від 47,59 ± 0,99 с до 50,61 ± 1,29 с при коливанні в середньому на 3,02 ± 0,06 с. У цілому сумарний показник часу, необхідного пацієнтам для виконання завдань, вірогідно переважає на 28,48 % показник групи контролю (р < 0,05). Повторне нейропсихологічне тестування, проведене в пацієнтів після закінчення фармакотерапії Вальсакором, виявило позитивну динаміку. У першу чергу звертає на себе увагу просторове зміщення кривої виснаження пацієнтів у системі координат у бік груп контролю за рахунок зміни діапазону розташування від 38,56 ± 1,64 с до 40,96 ± 2,36 с при коливаннях у 2,40 ± 0,03 с і збереженій «гіпертонічній конфігурації». При контрольному тестуванні за таблицями Шульте пацієнти витрачали на 18,94 % менше сумарного часу порівняно з первинними результатами (р < 0,05). Крім того, при порівнянні показників повторного тестування пацієнтів ІІ групи та групи контролю відзначена достовірна відмінність лише при виконанні завдань у 2­й та 5­й таблицях (р < 0,05).

Обговорення

В існуючих роботах описаний вплив на динаміку КФ переважно тих БРА, що мають ліпофільні властивості (кандесартан, телмісартан та епросартан), за рахунок чого вони здатні проникати через гематоенцефалічний бар’єр. З урахуванням даних літературних джерел і завдяки задовільним фармакокінетичним властивостям для дослідження серед засобів класу БРА була обрана негетероциклічна гідрофільна сполука — валсартан, що дає змогу дослідити опосередковану стимуляцію АТ_ІІ­рецепторів головного мозку. Для дослідження перевага була надана Вальсакору (KRKA, Словенія), тому що він є генеричним препаратом із підтвердженою у 40 здорових добровольців біоеквівалентністю, що обумовлює його доступність для населення в подальшому. Як препарат­компаратор був використаний БПКК, оскільки його гіпотензивна дія відбувається через периферичну вазодилатацію при відсутності фармакологічної інгібіції ренін­ангіотензин­альдостеронової системи (РААС). Амлодипін обрали, враховуючи однакову з БРА гіпотензивну ефективність, доведену в дослідженні MOSES [5].

В отриманих результатах клінічного дослідження спостерігається безперечно позитивна динаміка у пацієнтів ІІ клінічної групи, що характеризується вірогідним збільшенням швидкості реакції при виконанні завдань за таблицями Шульте (р < 0,05). Даний фармакодинамічний ефект має як мінімум два пояснення. По­перше, у хворих нормалізація АТ відбувалась більш поступово, без зареєстрованих епізодів гіпотензії, до якої краще адаптується перфузія головного мозку. По­друге, для Вальсакору характерний безпосередній вплив на РААС, через який реалізується додаткова церебропротекція. Незважаючи на когнітивне покращення у хворих ІІ групи в домені виконавчих функцій, продовжує зберігатись достовірна різниця з окремими результатами групи контролю (р < 0,05). У даному випадку слід врахувати вікову різницю між практично здоровими та хворими на ГХ, оскільки вік є немодифікованим фактором ризику КР [3]. У цілому отримані результати підтверджують не тільки патогенетичну обґрунтованість фармакотерапії Вальсакором, а і його терапевтичні переваги щодо корекції когнітивних розладів.

Висновки

1. У хворих на ГХ спостерігається уповільнення швидкості психомоторної реакції, визначеної за методикою Шульте, порівняно з практично здоровими особами (р < 0,05).

2. Результати нейропсихологічного тестування за таблицями Шульте пацієнтів із ГХ не погіршуються на тлі адекватної антигіпертензивної фармакотерапії амлодипіном впродовж трьох місяців.

3. Тримісячна гіпотензивна терапія Вальсакором сприяє достовірному збільшенню швидкості реакції у пацієнтів, визначеної за таблицями Шульте, порівняно з базовим рівнем (р < 0,05).

Отже, перспективою для подальших розробок може бути оцінка когнітивної динаміки на тлі більш тривалої фармакотерапії Вальсакором.