Международный эндокринологический журнал 6(12) 2007

Введение

Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1, 2]. Эпидемиологические данные свидетельствуют об истинном увеличении распространенности болезни, при этом диагноз подагры ставится в среднем на 8-й год болезни [3, 4].

Подтверждение облигатности формирования и накопления в организме кристаллов моноурата натрия способствовало рассмотрению подагры как тофусного заболевания уже на раннем этапе развития болезни. В связи с этим эксперты считают необходимым пересмотреть отношение к подагре как к относительно благополучному заболеванию и рассматривать подагру как изначально хроническую системную патологию, протекающую с постоянным образованием и накоплением микротофусных структур [5, 6]. Так, присутствие кристаллов продемонстрировано во многих органах и тканях. В связи с этим требуется пересмотр тех признаков, которые являются отражением тяжести болезни и могут быть использованы для оценки эффективности терапии.

Еще одним фактором, вызвавшим повсеместный интерес, явилось осознание медицинской общественностью того, что подагра является метаболическим заболеванием. В сообщении ВОЗ от 2000 г. подагра была причислена к ряду болезней, связанных с ожирением, таких как артериальная гипертензия, коронарная болезнь сердца, инсульт, сахарный диабет типа 2. Но только недавно показано, что метаболический синдром достаточно часто встречается при подагре. Вопрос значения такого сочетания для течения собственно подагры совершенно не изучен, хотя гиперурикемия является одним из многочисленных маркеров метаболического синдрома и инсулинорезистентности.

Аспект кардиоваскулярной патологии при подагре непосредственно связан с изучением роли воспаления в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов [7]. Особенностью больных подагрой является латентное воспаление суставов даже в межприступный период, однако уровень воспалительных реакций (в частности, наиболее чувствительного маркера С-реактивного белка) в межприступный период у больных подагрой не изучался. Значение этого фактора как кардиоваскулярного фактора риска у больных с подагрой не ясно.

Таким образом, появление новых данных о метаболическом синдроме, инсулинорезистентности, атерогенном характере воспаления, наконец, разработка новых методических подходов к диагностике этих состояний, а также различных прогностических шкал делают необходимым изучение таковых при подагре.

Цель работы: изучить метаболический синдром и кардиоваскулярные нарушения при подагре и оценить их значение для течения болезни с помощью разработанной системы оценки, включающей индекс тяжести подагры.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 312 больных подагрой, диагностированной на основании классификационных критериев (S.L. Wallace, 1977). Медиана и интерквартильный размах возраста больных и длительности болезни на момент обращения в ГУ Институт ревматологии РАМН составили 51,8 [43,8; 60,3] и 6,1 [3,6; 11,9] года соответственно. На момент включения в исследование у 210 больных выявлялся артрит, 102 больных обратились в межприступном периоде, у 106 (40 %) больных имелись подкожные тофусы. У всех включенных в исследование больных отмечалось естественное течение болезни.

Диагностика метаболического синдрома и определение уровня кардиоваскулярного риска проводились на основании рекомендаций Американской национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ, 2001). Инсулинорезистентность оценивалась с помощью индекса НОМА (D.R. Matthews, 1985).

Уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови определялся с помощью фотометрического ферментативного теста с этилтолуидином. Сывороточные уровни ХС, ТГ и глюкозы исследовались при помощи ферментативного фотометрического теста Chod-PAP, сывороточный уровень ХС ЛПВП — с помощью метода преципитации.

Сывороточный уровень иммунореактивного инсулина определялся при помощи методики ELISA с использованием коммерческого набора Diagnostic Systems Laboratories (США). Концентрацию СРБ в сыворотке крови определяли высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов фирмы Biomerica (США).

Кристаллы моноурата натрия идентифицировали с использованием поляризационного микроскопа ПОЛАМ Л-213 М фирмы LOMO (Россия).

Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft. Inc., США). Результаты представлены в виде средних значений и средних квадратических отклонений для количественных признаков, имеющих нормальное распределение (M (s)), медианы и интерквартильного интервала (Me [Q₁; Q₃]) для других распределений количественных признаков. Анализ взаимосвязи двух признаков проводился с использованием непараметрического корреляционного анализа по методу Спирмена. Для сравнения двух независимых групп мы использовали непараметрический критерий Манна — Уитни. Сравнение трех и более независимых групп проводилось с применением метода ANOVA по Краскелу — Уолису. Для сравнения двух зависимых групп по одному признаку использовался непараметрический критерий Вилкоксона. Для сравнения частот качественных признаков в несвязанных группах применялись точный критерий Фишера, критерий χ². Результаты считались статистически значимыми при величинах достигнутого уровня значимости менее 0,05.

Результаты работы и их обсуждение

Разработка метода оценки тяжести болезни и выделение вариантов течения подагры

Длительность болезни в данной когорте больных являлась независимым критерием тяжести вследствие естественного течения подагры. Признаками, выраженность которых увеличивалась по мере нарастания длительности болезни, явились: количество пораженных суставов за все время болезни и на момент осмотра (p < 0,001), длительность последнего обострения (р < 0,001), частота артрита за последний год (р < 0,01), наличие тофусов (подкожных, внутрикостных, нефролитиаз) (р < 0,01), а также возраст (p < 0,01). Количество подкожных тофусов коррелировало с такими признаками тяжести, как количество пораженных суставов за все время болезни и на момент осмотра (р < 0,001). Сывороточный уровень МК коррелировал с общим количеством пораженных суставов и длительностью последнего обострения (р < 0,05).

Была исследована воспроизводимость выделенных признаков с помощью таблиц сопряженности. Выявлена высокая согласованность диагностических заключений между врачами при оценке следующих признаков: наличия подкожных тофусов и их количества, длительности последнего обострения, частоты обострений за последний год, количества пораженных суставов за весь период болезни и на момент осмотра (K = 1,0, 95% ДИ: 0,69–1,0, p < 0,001, и K = 0,9, 95% ДИ: 0,56–0,99, p < 0,001). При оценке внутрикостных тофусов, обнаруживаемых рентгенологически, выявлена умеренная согласованность независимых диагностических заключений между рентгенологом и ревматологом (K = 0,58, 95% ДИ: 0,33–0,57, χ² = 95,1, p < 0,001). В связи с этим внутрикостные тофусы, оцениваемые рентгенологически, не включены в окончательный набор признаков индекса тяжести подагры. Индекс тяжести (ИТ) представляет количественное выражение в виде суммы слагаемых значений признаков, разделенных либо на их максимальные значения, либо на критериальные показатели (табл. 1). Такой подход позволяет уравнять «вес» каждого из показателей в предложенном индексе.

Медиана ИТ подагры в нашей выборке больных составила 3,05 [2,51; 4,03], с разбросом значений от 1,29 до 7,02.

Оценка чувствительности индекса тяжести подагры

Для оценки чувствительности ИТ подагры было выделено 2 группы больных, прослеженных проспективно: 1) 60 больных, принимавших аллопуринол постоянно, сроком 10,9 [6,5; 15,0] месяца; 2) 30 больных, которые на протяжении 11,1 [8,5; 16,9] месяца не принимали аллопуринол. Группы были сопоставимы по всем изучаемым признакам, за исключением длительности болезни, составившей 6,8 [3,8; 12,4] года у больных 1-й и 4,6 [2,2; 8,0] года у больных 2-й группы (p = 0,04).

При оценке 1-й группы получены статистически значимые различия практически по всем оцениваемым признакам (табл. 2).

При оценке группы больных, не получавших терапию аллопуринолом, не получено статистически значимых различий по уровню МК, а также по величине ИТ в начале и в конце динамического наблюдения.

Тем не менее выявлено увеличение общего количества пораженных суставов за весь период болезни за счет поражения новых суставов у 6 (20 %) больных. Таким образом, была показана чувствительность ИТ подагры и его компонентов на фоне антигиперурикемической терапии.

Выделение вариантов течения подагры и значения индекса тяжести для каждого

Выделение вариантов артрита производилось на основании данных о длительности обострений: острый артрит (длительность текущего обострения не более 3 недель) — 140 (45 %) больных, затяжной артрит (длительность обострения от 4 до 12 недель) — 68 (22 %) и хронический подагрический артрит (длительность воспалительных явлений в суставах превышает 3 месяца) — 104 (33 %) больных.

Было выделено два варианта течения: рецидивирующее и хроническое. В группу с рецидивирующим течением вошли 208 (67 %) больных с острым и затяжным вариантом артрита. Соответственно больные с хроническим артритом отнесены к группе с хроническим течением (33 %). В табл. 3 приведены основные отличия двух вариантов течения подагры. Можно отметить значительные отличия рецидивирующего и хронического течения болезни. Помимо длительности болезни, хроническое течение отличалось более тяжелым поражением суставов и значительным количеством тофусных форм.

Тофусная форма любой локализации (подкожной или внутрикостной) указывается при выделении вариантов течения болезни отдельно.

Значения индекса тяжести увеличиваются от рецидивирующего к хроническому течению, при этом тофусная форма значительно отяжеляет любой вариант течения болезни.

Метаболические нарушения при подагре, связь с тяжестью болезни

Было выявлено, что развитию подагры предшествуют ожирение и артериальная гипертензия, при этом чем раньше у больных развивалось ожирение, тем раньше отмечалось развитие первого подагрического артрита. В частности, у больных с ожирением, развившимся в течение 1-го или 2-го десятилетия жизни, первый подагрический артрит развивался в 38,3 [31,9; 43,7] и 43,7 [36,0; 51,9] года соответственно. Если же ожирение развивалось на 5-м или 6-м десятилетии, то первый подагрический артрит развивался несколько позже — в 47,4 [39,6; 53,8] и 50,9 [44,4; 55,4] года соответственно.

Такая же закономерность обнаружена в отношении артериальной гипертензии.

На момент включения в исследование у больных выявлялся целый ряд сопутствующих заболеваний, наличие которых ассоциировалось с высоким уровнем ИТ. Так, при наличии артериальной гипертензии (258 больных) ИТ составил 3,3 [2,6; 4,1], у 54 больных без таковой — 2,6 [2,1; 3,3] (р < 0,01); у 121 больного с ИБС — 3,4 [2,8; 4,2], у 191 больного без ИБС — 2,8 [2,3; 3,9] (р < 0,01); у 55 больных с ХПН — 4,1 [3,5; 5], у 257 больных без ХПН — 2,9 [2,4; 3,8] (р < 0,01); у 32 больных с ХСН — 3,4 [2,8; 4,3], у 280 больных без ХСН — 2,9 [2,3; 3,9] (р < 0,01); у 55 больных с СД типа 2 — 3,4 [2,8; 4,2], у 257 больных без СД типа 2 — 2,9 [2,4; 4,0] (р < 0,05).

Значение индекса тяжести весомо увеличивалось при сочетании нескольких заболеваний у одного больного. Так, у 41 больного без единого сопутствующего заболевания уровень индекса составил 2,6 ± 0,7, у 114 больных с одним заболеванием — 3,1 ± 1,0, у 83 больных с двумя — 3,4 ± 1,0, у 54 больных с тремя — 3,4 ± 0,8, и, наконец, у 20 больных с четырьмя — 4,6 ± 1,07 (р < 0,001).

Метаболический синдром и инсулинорезистентность у больных подагрой и их влияние на формирование клинических особенностей болезни

На данном этапе исследования в анализ были включены 202 мужчины основной группы. Метаболический синдром (МС) был диагностирован у 137 (67,8 %) больных. Увеличение объема талии > 102 см отмечалось у 144 (71,3 %) больных, уровень триглицеридов ≥ 150 мг/дл — у 122 (60,4 %), ХС ЛПВП < 40 мг/дл — у 145 (71,8 %), САД ≥ 135 мм рт.ст. и/или ДАД ≥ 85 мм рт.ст. — у 161 (79,7 %), глюкоза ≥ 6,1 ммоль/л — у 37 (18,3 %) больных.

Обращало на себя внимание, что индекс тяжести был выше у больных с наличием МС по сравнению с не имевшими такового и составил 3,2 [2,6; 4,0] против 2,8 [2,3; 4,0] (р < 0,01). При этом среди больных с МС и без него значимо различались два компонента индекса: общее количество пораженных суставов (8,0 [5; 12] против 5,0 [3; 12] (р < 0,01)) и сывороточный уровень мочевой кислоты (506,0 [430,8; 580,0] против 453,0 [390,0; 530,2] mмоль/л (р < 0,002)).

По мере увеличения количества критериев метаболического синдрома у больных достоверно менялся уровень мочевой кислоты (р = 0,003). Так, у 18 больных с 1 критериальным признаком метаболического синдрома уровень мочевой кислоты составил 444,0 [354,0; 512,9] mмоль/л; у 44 больных с 2 признаками — 456,9 [402,8; 532,7] mмоль/л; у 54 больных с 3 признаками — 490,0 [409,7; 579,2] mмоль/л; у 74 больных с 4 признаками — 511,8 [434,0; 580,0] mмоль/л; у 9 больных с 5 признаками — 512,0 [485,9; 637,1] mмоль/л (p < 0,01).

Были выявлены достоверные корреляции между уровнем мочевой кислоты и ОТ (R = 0,26, p < 0,01), массой тела (R = 0,26, p < 0,01), ИМТ (R = 0,22, p < 0,01).

При изучении влияния возраста на частоту выявления компонентов МС было обнаружено, что частота выявления МС была полностью сопоставимой во всех сформированных возрастных группах и колебалась от 63 до 70 %. У больных моложе 40 лет достоверно чаще выявлялось повышение уровня ТГ ≥ 150 мг/дл (74 %). Среди пациентов 50–59 лет и старше 60 лет число больных с АГ доходило до 85–90 %. Наибольшее количество больных с гипергликемией отмечалось в группе больных старше 60 лет — 30 %. Эти данные говорят о некотором возрастном диморфизме метаболического синдрома.

Выявлены достоверные различия индекса НОМА и уровня ИРИ у больных с МС и без него. Так, у больных с МС уровни ИРИ и НОМА составили 14,9 [10,2; 27,3] мЕд/мл и 3,4 [2,3; 5,5], а у больных без МС — 11,6 [8,5; 17,0] мЕд/мл и 2,5 [1,8; 3,9] соответственно (p < 0,01). При анализе соответствия друг другу этих способов диагностики была получена достоверная корреляция. Однако у трети больных (65 человек) были обнаружены различного вида несоответствия. Так, у 31 больного при наличии высоких значений НОМА не было полного набора признаков, необходимых для диагностики МС. Еще у 34 больных имелись низкие значения индекса НОМА при достоверном клиническом диагнозе МС. Учитывая эти данные, мы провели дальнейшее деление больных по наличию инсулинорезистентности для выявления собственно ее влияния на течение подагры.

Клинические особенности течения подагры при наличии инсулинорезистентности

166 больных были включены в данный этап исследования. Были исключены из анализа: больные с СД типа 2, больные с хронической почечной и сердечной недостаточностью. Средний возраст включенных больных составил 48,7 ± 10,9 года, средняя продолжительность болезни — 5,0 [0,4; 15,9] года.

Больные подагрой были разделены на две группы на основании показателей индекса НОМА. В первую группу вошли 98 (59,0 %) пациентов с инсулинорезистентностью (индекс HOMA > 2,76). Вторую группу составили 68 (41,0 %) больных без ИР (индекс HOMA ≤ 2,76). У больных с ИР антропометрические показатели, отражающие ожирение, были значительно выше, чем у больных без ИР. Так, у них был выше индекс массы тела (31,2 [23,7; 39,9] и 29,7 [24,8; 33,8] соответственно (р < 0,01)) и объем талии (110 [91; 133] и 103 [90; 122] (р < 0,01)). Была выявлена прямая корреляционная зависимость между ИРИ и антропометрическими показателями: массой тела (R = 0,30, p < 0,01), ИМТ (R = 0,25, p < 0,01), ОТ (R = 0,26, p < 0,01), ОБ (R = 0,33, p < 0,01). Индекс НОМА также коррелировал с массой тела (R = 0,30, p < 0,01), ИМТ (R = 0,25, p < 0,01), ОТ (R = 0,27, p < 0,01), ОБ (R = 0,34, p < 0,01).

Число пациентов с наличием АГ в группах статистически не отличалось: 81 (83 %) больной с ИР против 50 (74 %) без таковой. Значения АД в группах также не отличались: САД составило 140 [120; 170] мм рт.ст.; ДАД — 90 [70; 110] мм рт.ст.

В обеих группах отмечался высокий процент больных с дислипидемией. Из всех показателей липидного обмена наиболее значимо больные отличались по уровню ТГ, который был достоверно выше у больных с ИР по сравнению с пациентами без таковой и составил 197 [62; 623] и 147 [63; 392] мг/дл соответственно (р < 0,05).

Не было получено достоверных корреляций между абсолютными значениями индекса тяжести и показателями НОМА. Тем не менее уровень МК в группе больных с ИР был значительно выше, чем у пациентов без таковой, и составил 525,6 ± 106,0 mмоль/л и 474,1 ± 97,1 mмоль/л соответственно (p < 0,01). При этом уровень МК достоверно коррелировал с уровнем иммунореактивного инсулина (R = 0,22, p < 0,01). Анализ частоты различных вариантов артрита у больных с ИР и без таковой показал, что частота хронического артрита была выше у больных с ИР — 50 и 26 % соответственно (p < 0,01).

Обменные нарушения и их взаимосвязь с течением подагры у больных с сахарным диабетом типа 2

Известно, что гипергликемия и гиперинсулинемия оказывают разнонаправленное действие на уратный обмен. Облигатность гиперурикемии при подагре делает заболевание уникальной моделью изучения взаимодействия МК, глюкозы и инсулина с целью выделения компонента, оказывающего приоритетное влияние на уровень МК и соответственно влияющего на течение подагры в случае сочетания с СД типа 2.

Для выявления отличительных особенностей обменных нарушений у больных с СД типа 2 нами было произведено специальное выделение групп, сопоставимых по возрасту и длительности болезни. Первую составили больные с подагрой и СД типа 2, во вторую вошли больные с подагрой и инсулинорезистентностью, третью группу составили больные с подагрой без инсулинорезистентности и СД типа 2. Таким образом, было отобрано 108 больных подагрой мужчин, из которых у 36 был СД типа 2 (1-я группа), и по 36 мужчин с наличием (2-я группа) и отсутствием ИР (3-я группа), определяемой по индексу НОМА.

Сравнительная характеристика некоторых клинических показателей больных в группах представлена в табл. 4.

Как видно из табл. 4, практически все оцениваемые антропометрические параметры в группе больных СД типа 2 имели чаще всего промежуточное значение между группами сравнения.

У больных подагрой с наличием инсулинорезистентности и СД типа 2 отмечалось более тяжелое поражение суставов по сравнению с больными с подагрой, не осложненной указанными состояниями.

Были выявлены отличия между группами при оценке лабораторных показателей. Закономерным представляется рост уровня глюкозы от группы больных подагрой без нарушения углеводного обмена к группе больных с СД типа 2, выделенных в одну группу, по сравнению с больными других групп. Уровень ИРИ, достигая максимума в группе больных с ИР, оказался несколько меньшим у больных с СД типа 2, но значительно превышал таковой у пациентов без ИР. Индекс НОМА, отражающий наличие и выраженность ИР, в 1-й и 2-й группах был сопоставим.

Отмечался достоверно больший уровень ТГ у больных с СД типа 2 и инсулинорезистентностью по сравнению с больными без таковых. Обращало на себя внимание, что у больных с СД типа 2 был выше уровень ХС ЛПВП по сравнению с остальными группами, достоверно отличаясь от группы больных с ИР.

Аналогично ИРИ и НОМА уровень МК достигал максимума во 2-й группе. При этом отличия между первыми двумя группами и больными без ИР и СД типа 2 были достоверными.

Влияние метформина на течение подагры и кардиоваскулярные факторы риска у больных с подагрой и инсулинорезистентностью

30 больных (28 мужчин и 2 женщины) с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью были включены в исследование. При принятии решения о назначении метформина учитывались стандартные противопоказания для терапии. Все больные подвергались клиническому и лабораторному исследованию перед назначением препарата, через 6 и 12 месяцев постоянной терапии метформином в дозе 1500 мг. Медиана и интерквартильный размах возраста и длительности болезни составили 51,0 [43,0; 54,0] и 6,6 [4,0; 11,0] года соответственно.

В результате терапии метформином отмечалось достоверное снижение ряда показателей, отражающих уратный и углеводный обмен, через 6 и 12 месяцев терапии. Так, уровень инсулина достоверно снизился с 23,9 [14,3; 33,8] до 15,9 [11,5; 24,0] мЕд/мл (p < 0,05), а уровень глюкозы снизился с 5,8 [5,3; 6,2] до 5,3 [4,6; 5,6] ммоль/л соответственно (p < 0,02) в течение первых 6 месяцев терапии. Индекс НОМА снизился с 6,5 [3,7; 9,1] до 3,7 [2,9; 5,6] в течение последующих 12 месяцев терапии. Через 12 месяцев терапии уровень HOMA < 2,76 был достигнут у 6 больных.

Влияние терапии на индекс тяжести и уровень мочевой кислоты представлено в табл. 5.

В конце исследования уровень МК ниже 400 µмоль/л был достигнут у 9 больных. У 15 больных, несмотря на значительное снижение уровня мочевой кислоты, составившее 25 % от начального, сохранялась гиперурикемия. Уровень МК у них составил 492,8 [457,8; 586,9] µмоль/л.

За прошедший период количество больных с хроническим артритом уменьшилось с 11 до 3 человек. Значительно уменьшились количество атак в год, количество пораженных суставов на момент последнего исследования и длительность обострений. Соответственно достоверно снизился индекс тяжести.

Таким образом, было показано, что назначение метформина приводило к уменьшению выраженности инсулинорезистентности и значительному снижению уровня мочевой кислоты. В результате лечения отмечалось значительное улучшение течения суставного синдрома, отмечена положительная динамика индекса тяжести.

Изучение уровня кардиоваскулярного риска у больных подагрой

Частота встречаемости факторов риска у 244 больных, включенных в данный этап анализа, была следующей: 34,4 % больных были старше 55 лет, ХС > 190 мг/дл выявлялся у 67,2 % больных, ХС ЛПВП ≤ 40 мг/дл — у 65,1 %, САД > 140 мм рт.ст. — у 67,6 % больных. Лишь у 2 % больных не было выявлено ни одного фактора, такой же процент больных имел все пять факторов риска, у 16 % больных отмечалось наличие одного фактора, остальные больные имели 2–4 фактора риска.

Метаболический синдром в данной группе диагностирован у 68 % больных. Абсолютные значения риска у больных с МС были выше по сравнению с пациентами без метаболического синдрома и составили 11,0 [5,0; 21,0] против 7,0 [3,0; 16,0] единиц соответственно.

Абсолютные значения кардиоваскулярного риска коррелировали с индексом тяжести подагры (R = 0,33, p < 0,01). Значения индекса тяжести у больных без факторов риска и с одним фактором составили 2,0 [1,9; 2,6] и 2,7 [2,2; 3,8] соответственно; у больных с двумя и тремя факторами риска — 2,7 [2,3; 3,9] и 3,1 [2,5; 4,0] соответственно; у больных с четырьмя и пятью факторами — 3,4 [2,7; 4,2] и 2,9 [2,8; 3,0] соответственно.

Значения риска увеличивались по мере возрастания степени тяжести артрита; в частности, при остром артрите медиана и интерквартильный размах риска составили 9,0 [3,0; 15,0], при затяжном — 12,0 [4,0; 23,0], при хроническом — 14,0 [6,0; 23,0], при этом статистическая разница была достоверной между всеми группами (р < 0,05).

Как и индекс тяжести, уровень риска увеличивался по мере нарастания тяжести артрита, с максимальными значениями в случае наличия тофусных форм.

Стратификация больных по уровню риска привела к разделению больных на две категории: низкий риск (< 10 %) — 123 больных, высокий риск (> 10 %) — 121 больной. Анализ частоты встречаемости факторов риска у больных двух групп показал значимые отличия (р < 0,01) в частоте двух показателей: частота повышения САД (46 и 88 % соответственно) и количество больных старше 55 лет (8 % и 60 %, соответственно). Количество факторов риска у больных низкого и высокого риска также достоверно отличалось и составило 1,9 ± 0,0 фактора в группе низкого риска и 3,2 ± 0,8 фактора в группе высокого риска (р < 0,01).

Частота метаболического синдрома и инсулинорезистентности была высокой в обеих группах: метаболический синдром — 62 и 75 % соответственно, инсулинорезистентность — 59 и 51 % соответственно.

Значительное отличие имел такой признак, как общее количество пораженных суставов за все время болезни и на момент осмотра, а также собственно индекс тяжести.

Связь С-реактивного белка с показателями тяжести и кардиоваскулярным риском у больных подагрой

Концентрация сывороточного СРБ исследована у 220 больных подагрой в межприступный период и составила 12,4 [5,4; 20,0] (от 0,33 до 44,9) мг/л. Уровень СРБ был связан с длительностью болезни (R = 0,13, p < 0,01), а также с индексом тяжести и его компонентами.

Практически все компоненты индекса тяжести коррелировали с СРБ, за исключением мочевой кислоты и частоты артрита. У больных с острым артритом уровень СРБ составил 10,0 [5,4; 16,3] мг/мл, с затяжным — 12,7 [3,7; 21,0] мг/мл, с хроническим — 15,6 [6,5; 24,9] мг/мл.

При анализе уровня СРБ с абсолютными значениями кардиоваскулярного риска была получена достоверная корреляция (R = 0,22, p < 0,01). Отмечались корреляции СРБ с ХС ЛПВП (R = –0,18, p < 0,05), с САД (R = 0,16, p < 0,05). У курящих больных он также был выше и составил 15,3 [8,7; 25,1] против 11,2 [4,1; 18,0] мг/дл у некурящих (p < 0,01). Отмечены отрицательные корреляции с количеством эритроцитов (R = –0,35, p < 0,01) и гемоглобина (R = –0,30, p < 0,01). Уровень СРБ был выше у 156 больных с метаболическим синдромом и составил 13,6 [7,4; 21,7] против 8,2 [3,7; 16,0] мг/дл у 64 больных без такового (p < 0,01).

Оценка приема алкоголя больными подагрой и значение его как кардиоваскулярного фактора риска и предиктора тяжести подагры

В анализ было включено 280 больных, которые согласились ответить на ряд вопросов, касающихся приема алкоголя. Практически все больные начали прием алкоголя в течение 3–4-го десятилетия жизни, при этом половина из них принимала алкоголь еженедельно. Медиана (интерквартильный размах) принимаемых условных единиц алкоголя в неделю равнялась 4 [2; 9]. Была выявлена связь этого показателя с весом (R = 0,15, p < 0,01), возрастом начала болезни (R = –0,19, p < 0,001) и возрастом на момент включения в исследование (R = –0,19, p < 0,001). Так, у больных с возрастом начала болезни до 40 лет (n = 121) медиана и интерквартильный размах условных единиц алкоголя составили 5,0 [2,0; 10,0], от 40 до 60 лет (n = 138) — 4,0 [1,0; 6,0], а старше 60 лет (n = 21) — 3,0 [1,0; 4,0] (р < 0,05). В связи с полученными данными о большем объеме принимаемого алкоголя именно молодыми больными становится объяснимым отсутствие связи между количеством принимаемого алкоголя и индексом тяжести и его компонентами, а также отрицательной связи с уровнем кардиоваскулярного риска (R = –0,17, p < 0,001).

183 больных согласились участвовать в опросе, который показал наличие скрытой тяги к алкоголю у 46 % опрошенных, оцененных по анкете CAGE. Уровень γ-ГТП у CAGE-негативных был достоверно ниже по сравнению с CAGE-позитивными: 49,0 [29,0; 67,0] ед. и 61,0 [35,0; 84,0] ед. соответственно (р < 0,03). Принципиальным образом отличалось количество принимаемого алкоголя среди CAGE-позитивных и CAGE-негативных больных — 10,0 [3,0; 20,0] против 3,0 [1,0; 5,0] условных единиц соответственно (р < 0,001). Проведенный анализ показал, что САGE-негативные и CAGE-позитивные больные не отличались по возрасту (51,2 ± 10,1 и 52,1 ± 10,1 года соответственно), но отличались по некоторым антропометрическим характеристикам и показателям липидного обмена.

CAGE-позитивные больные имели большую выраженность висцерального ожирения и уровень атерогенных липидов. Однако уровень кардиоваскулярного риска у них был идентичным CAGE-негативным, медиана в обеих группах составила 10 ед.

В отношении показателей тяжести нами был обнаружен следующий феномен: значения собственно индекса тяжести были достоверно выше у CAGE-позитивных больных и составили 3,3 ± 1,0 против 3,7 ± 1,0 (р < 0,05). У CAGE-позитивных больных достоверно чаще отмечались воспаление суставов на момент осмотра — 75 и 62 % соответственно (p < 0,05) и хронический артрит — 50 и 32 % соответственно (p < 0,01).

Таким образом, было показано, что прием алкоголя имеет большое значение для формирования ряда клинических особенностей. В частности, у больных, интенсивно принимающих алкоголь, подагра развивалась раньше, у них отмечалась повышенная масса тела. Уровень γ-ГТП коррелировал с уровнем мочевой кислоты, дислипидемией. Не было получено данных о связи γ-ГТП и количества принимаемого алкоголя с уровнем кардиоваскулярного риска, что объяснялось не только разнонаправленными связями с его компонентами (больше всего касающимися дислипидемии), но и большим объемом принимаемого алкоголя именно молодыми больными. Именно по этой причине явных корреляций с индексом тяжести также не было выявлено. Тем не менее корреляции γ-ГТП с СРБ и СОЭ, а также большое количество больных с хроническим артритом именно среди САGE-позитивных больных говорит о значительном влиянии алкоголя на клиническую картину и опосредованное повышение риска путем ассоциации с такими метаболическими нарушениями, как ожирение и дислипидемия.

Выводы

1. Метаболический синдром и кардиоваскулярные нарушения, связанные с атеросклерозом, — частые сопутствующие состояния у больных подагрой. Метаболический синдром и инсулинорезистентность являются неблагоприятными факторами, способствующими выраженности гиперурикемии и тяжелому течению подагры, проявляющемуся в большей тяжести поражения суставов и хронизации артрита.

2. У больных подагрой и сахарным диабетом типа 2 гиперинсулинемия приводит к более тяжелому нарушению уратного обмена. У таких больных требуется дополнительное мониторирование уровня инсулина и индекса НОМА.

3. Терапия метформином у больных подагрой с инсулинорезистентностью приводит к уменьшению выраженности инсулинорезистентности и гиперурикемии, что способствует уменьшению тяжести подагрического артрита. Значительное улучшение течения подагры под влиянием годичной терапии метформином подтверждает вклад инсулинорезистентности в формирование тяжести болезни.

4. Для больных подагрой характерно увеличение риска развития кардиоваскулярных заболеваний. Наиболее часто встречающимися факторами риска независимо от возраста являются ожирение и дислипидемия, а у пожилых больных — артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия и ожирение часто предшествуют развитию подагры.

5. Избыточный прием алкоголя ассоциируется с более высоким уровнем мочевой кислоты, ожирением, дислипидемией и наличием хронического артрита. У больных подагрой должна применяться комплексная оценка алкогольной зависимости.

6. Для оценки тяжести подагры целесообразно использовать индекс, включающий в себя основные характеристики подагрического артрита, наличие тофусов и уровень мочевой кислоты. Значения кардиоваскулярного риска, скорость клубочковой фильтрации и концентрация С-реактивного белка, определенная высокочувствительным методом, тесно связаны с индексом тяжести подагры, что свидетельствует о возможности использования этих показателей для оценки характера заболевания.