Международный эндокринологический журнал 8 (56) 2013

Статья опубликована на с. 11-15

Вступ

Цукровий діабет 2­го типу (ЦД­2) — тяжке прогресуюче захворювання, що призводить до розвитку різних метаболічних порушень. Одним із найбільш серйозних викликів для світової діабетології є ранній розвиток і висока частота серцево­судинної патології у хворих на ЦД­2 [1].

ЦД­2 та атеросклероз (АС), що є морфофункціональною основою ішемічної хвороби серця (ІХС), мають спільне патогенетичне коріння. В основі патогенезу ІХС, за сучасними даними, лежить хронічне системне запалення (ХСЗ) та інсулінорезистентність (ІР). Під ХСЗ мають на увазі хронічну активацію імунної системи організму з гіперпродукцією широкого спектра цитокінів запалення [2]. Відомо, що імунна система реагує на будь­які пошкоджуючі чинники активацією моноцитарно­макрофагальної ланки [3]. ЦД­2 являє собою «кінцеву точку» розвитку ІР, що розпочинається з гіперінсулінемії. АС прогресує пропорційно ХСЗ і ІР задовго до маніфестації ЦД­2, який є лише вершиною айсберга запально­метаболічних порушень [4].

У роботах І.П. Кайдашева [5] та R. DeFronzo [6] показано, що інсулін у великих дозах пришвидшує розвиток АС. Гіперінсулінемія підсилює ІР [7], сприяє утворенню тригліцеридів, ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності та їх транспорту в гладком’язові клітини судин (ГМКС) [8], а також утворенню колагену та проліферації ГМКС і активації ХСЗ. Терапія інсуліном у хворих на ЦД­2 не тільки не має профілактичної та лікувальної дії щодо АС та ІХС, але й погіршує їх стан. Механізм дії похідних сульфонілсечовини полягає в стимуляції виділення бета­клітинами інсуліну. Відповідно, мова йде про збільшення концентрації інсуліну в крові хворих на ЦД­2, крім того, існує ризик гіпоглікемії [9]. Відомо, що гіпоглікемія збільшує ризик серцево­судинних ускладнень, інфаркту міокарда, інсульту та раптової смерті [10].

Логічно, що зміна способу життя, корекція поведінкових факторів призводять до певного зниження рівня хронічного системного запалення, що може мати клінічне значення. Отримано дані, що корекція способу життя призводить до зниження експресії прозапальних і підвищення протизапальних генів. Після зменшення маси тіла внаслідок короткострокового обмеження раціону або при відновленні пацієнтами звичного об’єму фізичної активності та робочих навантажень спостерігається зниження рівня таких маркерів запалення, як С­реактивний білок (СРБ), інтерлейкіни (ІЛ­6, ІЛ­18), фактор некрозу пухлини альфа (ФНП­) і його рецептори [11]. Однак на практиці ці заходи часто не призводять до значного ефекту.

Останнім часом у фармакотерапії спостерігається зміщення акцентів у бік комбінації цукрознижувальних препаратів із різним механізмом дії, які впливають на ІР та ХСЗ [5, 12]. Піоглітазон (ПГ) та метформін (МФ) впливають на провідні ланки патогенезу ЦД­2, маючи різні механізми дії і різну спорідненість до тканин­мішеней. МФ діє переважно в печінці, де гальмує неоглікогенез та знижує активність прозапального ядерного транскрипційного чинника (NFkB) [5, 13]. ПГ діє у жировій тканині, м’язах і макрофагах та долає інсулінорезистентність шляхом активаціїї ядерних транскрипційних чинників — рецепторів, які активують проліферацію пероксисом­гамма (PPAR­) [4, 5, 14]. Ця комбінація знижує ризик збільшення маси тіла, що є характерним для монотерапії глітазонами, які добре переносяться пацієнтами та, за даними сучасної літератури, ефективно зменшують усі макросудинні ускладнення ЦД [12].

Дослідженню впливу окремо глітазонів та бігуанідів для зниження інсулінорезистентності та нормалізації глікемічного контролю у хворих на ЦД­2 присвячена значна кількість робіт [1, 15, 16], разом із тим вивчення їх комбінованого застосування у хворих на ЦД­2 поєднано з ІХС недостатньо досліджене.

Мета роботи — визначити динаміку системного запалення та інсулінорезистентності у хворих на цукровий діабет 2­го типу та ішемічну хворобу серця при комбінованому лікуванні метформіном та піоглітазоном.

Матеріали та методи дослідження

Дослідження проводилося на базі науково­дослідного інституту генетичних та імунологічних основ розвитку патології та фармакогенетики Вищого державного навчального закладу України «Українська медична стоматологічна академія» (ВДНЗУ «УМСА») та ендокринологічного відділення 1­ї міської лікарні м. Кременчука з 2011 по 2013 рік. Нами було проліковано 95 хворих на ІХС і ЦД­2 (39 чоловіків та 56 жінок). Середній вік хворих становив 59,40 ± 8,01 року. Середня тривалість ЦД­2 — 5,3 ± 0,7 року, ІХС — 4,2 ± 0,7 року. До включення у дослідження хворі отримували метформін, середній рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) на тлі монотерапії становив 8,90 ± 0,76 %. Пацієнти, включені в дослідження, були рандомізовані на дві групи: група порівняння — 37 хворих, які отримували МФ (сіофор виробництва Berlin­Chemie Menarini) в дозі 1700–2550 мг/добу і препарати сульфонілсечовини (гліклазид) у добовій дозі від 30 до 60 мг залежно від маси тіла, та група спостереження — 58 хворих, яким на додачу до МФ у терапію був включений препарат із групи інсулінових сенситайзерів (тіазолідиндіонів) — піоглітазон (піоглар виробництва Ranbaxy) в дозі 30 мг 1 раз на добу. На запропонований спосіб лікування нами отриманий патент України [12].

Діагноз ІХС встановлювали за наявності у хворих типової стенокардії напруження I–III функціональних класів (ФК) (згідно з класифікацією Канадської асоціації кардіологів) за критеріями ВООЗ, діагноз ЦД­2 — відповідно до Уніфікованого клінічного протоколу первинної та вторинної медичної допомоги (затверджений Міністерством охорони здоров’я України 21.12.2012 р., наказ № 1118).

Після скринінгу всім пацієнтам для досягнення стабілізації показників ІХС призначали стандартний комплекс медикаментозної терапії: ізосорбіду динітрат 20 мг двічі на добу, ацетилсаліцилова кислота 75 мг 1 раз на добу, амлодипін 10 мг 1 раз на добу, бісопролол 2,5–5,0 мг 1 раз на добу, аторвастатин 10 мг 1 раз на добу. Загальноприйняте лікування хворі отримували протягом місяця. Також усі хворі отримували рекомендації з приводу дієти і зміни способу життя.

Критерії включення пацієнтів у клінічне дослідження: чоловіки та жінки віком від 45 до 65 років із підтвердженим діагнозом ІХС, субкомпенсованим ЦД­2, ожирінням І–ІІІ ступенів, гіпертонічною хворобою. Всі маніпуляції з пацієнтами проводились після підписання інформованої згоди за дозволом комісії з біоетики та етичних питань ВДНЗУ «УМСА» (витяг із протоколу № 103 від 8 травня 2012 р.). Критерії виключення: пацієнти, які перенесли у найближчі 6 місяців гострий коронарний синдром, інсульт, хірургічні втручання, тяжкі соматичні та психічні захворювання, а також хворі з погано контрольованою артеріальною гіпертензією, стенокардією ІІІ–IV ФК, серцевою недостатністю IIБ та III ст., аритміями, які потребували спеціального антиаритмічного лікування, з нирковою і печінковою недостатністю, декомпенсованим ЦД, відомою непереносимістю препаратів тіазолідиндіонів або метформінів.

Запропонований курс терапії [9] тривав протягом шести місяців. До, через 3 та 6 місяців лікування проводили контроль стану запальної відповіді. Рівень СРБ визначали в обох групах дослідження, а ФНП­ та ІЛ­6 — у 36 пацієнтів із групи спостереження (з використанням набору тест­системи ЗАТ «Вектор­Бест», Росія). Також проводили визначення рівня С­пептиду імуноферментним методом за допомогою тест­систем (DRG, США) та розраховували індекс інсулінорезистентності (ІРІ). Для оцінки ступеня резистентності до інсуліну використовували розроблену І.П. Кайдашевим і співавт. формулу [17]: ІРІ = (концентрація HbA1c)  (концентрація С­пептиду) : 9,71; норма — близько 1,0 (межі коливань від 0,66 до 17,6). Чим вищий індекс, тим нижчою є чутливість до інсуліну і, відповідно, вища інсулінорезистентність.

Статистичний аналіз отриманих результатів проводили за допомогою программи BioStat (Analyst Soft Inc., ver. 2009 for Windows), використовуючи критерій Манна — Уїтні (для незалежних вибірок), Уїлкоксона (для залежних виборок).

Переносимість препаратів оцінювали за частотою небажаних явищ і побічних реакцій. Безпека визначалася за частотою епізодів гіпоглікемії, алергічних реакцій, а також за показниками біохімічного й загального аналізів крові й сечі.

Результати та їх обговорення

При порівнянні показників інсулінорезистентності встановлено, що до початку терапії між досліджуваними групами статистично значущої різниці не було (табл. 1).

Через 3 місяці лікування в обох групах пацієнтів рівень С­пептиду та індекс інсулінорезистентності статистично значущо зменшились. Разом із тим при порівнянні цих показників між досліджуваними групами зафіксовано, що рівень С­пептиду в сироватці крові пацієнтів, які отримували МФ та препарати сульфонілсечовини, знизився з 8,20 ± 2,05 нг/мл до 7,91 ± 2,02 нг/мл, тоді як у хворих, які отри­мували у комплексному лікуванні МФ та ПГ, цей показник знизився з 8,48 ± 1,88 нг/мл до 7,04 ± ± 1,62 нг/мл (р = 0,045). Індекс інсулінорезистентності в групі порівняння зменшився з 7,41 ± 1,76 до 6,47 ± 1,61, тоді як у групі спостереження — з 7,71 ± ± 1,71 до 5,60 ± 1,34 (р = 0,008).

Через 6 місяців лікування в обох групах пацієнтів відмічено подальше зменшення рівня С­пептиду та індексу інсулінорезистентності. При порівнянні цих показників між досліджуваними групами встановлено, що рівень С­пептиду в сироватці крові пацієнтів, які отримували МФ та препарати сульфонілсечовини, знизився до 7,64 ± 1,93 нг/мл, тоді як у хворих, які отримували у комплексному лікуванні МФ та ПГ, цей показник знизився до 6,08 ± 1,52 нг/мл (р < 0,001). Індекс інсулінорезистентності в групі порівняння зменшився до 5,65 ± 1,43, тоді як у групі спостереження — до 4,42 ± 1,17 (р < 0,001).

У процесі лікування рівні ФНП­ та ІЛ­6 у хворих, які отримували МФ та ПГ, статистично значущо зменшились. Так, рівень ФНП­ через 3 місяці лікування зменшився з 6,30 ± 1,91 пг/мл до 2,05 ± ± 1,53 пг/мл та досягнув 1,17 ± 0,68 пг/мл через 6 місяців (р < 0,001). Рівень ІЛ­6 відповідно зменшився з 5,11 ± 2,38 пг/мл до 2,67 ± 1,67 пг/мл та 1,31 ± 0,67 пг/мл (р < 0,001).

При дослідженні рівня СРБ у сироватці крові нами встановлено, що до початку лікування цей показник був позитивним у всіх групах пацієнтів (табл. 3).

Після тримісячного лікування у хворих, які отримували МФ та ПГ, С­реактивний білок визначався у 50 (86,2 %) хворих, а у хворих, які отримували МФ та препарати сульфонілсечовини, — у 34 (91,9 %) (р = 0,007). Через 6 місяців лікування у хворих групи спостереження цей показник фіксували у 43 (74 %) хворих, а в групі порівняння — у 33 (89,2 %) (р = 0,033) (табл. 4).

Отримані дані вказують на потужну протизапальну дію поєднаного застосування МФ та ПГ у комплексному лікуванні ЦД­2 та ІХС.

Отже, отримані нами дані підтверджують зниження під дією комбінованого лікування МФ та ПГ маркерів і рівня хронічного системного запалення та інсулінорезистентності, характерного для ЦД­2 та ІХС, що чинить позитивний вплив на розвиток та перебіг ІХС у хворих на ЦД­2 і може розглядатися як патогенетичний чинник у терапії ІХС.

Нами не зафіксовано негативної взаємодії МФ та ПГ з антиангінальними препаратами. Побічні явища спостерігалися у двох хворих (3,63 %), що не потребувало відміни препарату. Не було зафіксовано жодного випадку явних, клінічно виражених набряків. Негативної динаміки показників загальноклінічних аналізів крові та сечі не відзначено. Біохімічні показники функції печінки та нирок залишалися в межах норми. Випадків гіпоглікемічних реакцій, відміни препарату або вибування пацієнтів із дослідження через побічні чи алергічні реакції на терапію за час спостереження не було зафіксовано. Всі ці дані свідчать про добру переносимість та безпеку ПГ і МФ у хворих на ЦД­2 поєднано з ІХС.

Висновки

1. Використання в комплексному лікуванні хворих на ЦД­2 та ІХС комбінації метформіну та піо­глітазону приводить до статистично значущого покращення показників системного запалення та інсулінорезистентності: зниження рівня ФНП­ — на 81,4 %, ІЛ­6 — на 74,4 %, С­реактивного білка — на 25,87 %, С­пептиду — на 28,3 %, індексу інсулінорезистентності — на 42,7 %.

2. Терапія метформіном та піоглітазоном добре переноситься хворими, підвищуючи якість життя.