Журнал «» 1 (33) 2014

Статья опубликована на с. 9-13

Обоснование исследования

В лечении пациентов с артериальной гипертензией (АГ) наряду с достижением целевых показателей артериального давления (АД) первостепенное значение имеет контроль сопутствующих модифицируемых факторов кардиоваскулярного риска, важнейшим из которых, после курения, является дислипидемия [1]. В действующих европейских рекомендациях по АГ декларирована целесообразность назначения статинов пациентам не только очень высокого (т.е. уже имеющих ИБС либо другие документированные сосудистые осложнения), но и высокого риска [2]. Как известно, к последней категории относят пациентов, не имеющих вышеуказанных сосудистых осложнений, однако отвечающих любому из следующих критериев: тяжелая АГ; признаки поражения органов-­мишеней; сахарный диабет без факторов сердечно-­сосудистого риска и поражения органов­-мишеней; хроническое заболевание почек 3­-й стадии; сумма баллов по шкале SCORE ≥ 5, однако < 10 % [3]. Целесообразность статинотерапии у пациентов с АГ высокого риска вытекает в первую очередь из результатов липидной «ветви» мультицентрового исследования ASCOT, в котором длительное применение аторвастатина у более чем 10 тыс. пациентов с АГ, сочетающейся с факторами риска и уровнем общего холестерина (ХС) в плазме крови ≤ 6,5 ммоль/л, сопровождалось снижением совокупного риска всех сердечно-­сосудистых осложнений на 36 % [4].

Представляется само собой разумеющимся, что надлежащая высокая приверженность пациента к рекомендованной схеме лечения (в ключе обсуждаемой проблемы — лечения антигипертензивного и антигиперлипидемического) должна служить главным условием достижения желаемого эффекта терапии в виде снижения вероятности развития кардиоваскулярных событий. Это находит конкретное подтверждение в ряде современных исследований. Так, по данным последнего масштабного метаанализа, охватившего в общей сложности 1 млн 979 тыс. пациентов [5], хорошая приверженность к назначенной кардиоваскулярной терапии ассоциировалась со снижением на 20 % частоты любых сердечно­сосудистых осложнений в сравнении с отсутствием должной приверженности к лечению. Примечательно, что наиболее полезной высокая приверженность к лечению кардиоваскулярными средствами оказалась в отношении снижения риска смерти от любых причин (на 38 %); при этом наибольший вклад в данный результат внесла высокая приверженность к терапии (ПТ) аспирином и к статинотерапии (снижение риска смерти в сравнении с низкой приверженностью на 55 и 45 % соответственно). Изучение в популяционном исследовании (более 73,5 тыс. испытуемых) роли приверженности к фармакотерапии пациентов с АГ в отношении риска развития инсульта показало, что плохая приверженность к лечению сопряжена с возрастанием риска фатального инсульта в течение ближайших 2 лет в 3,8 раза, а нефатального — в 2,7 раза в сравнении с приверженными к терапии пациентами. В том же исследовании установлено, что лица с уровнем приверженности к фармакотерапии, квалифицированным как низкий, имели в течение каждого года из 10 последующих лет наблюдения в 2,6–4,1 раза более высокий риск фатального либо нефатального инсульта в сравнении с лицами с высокой ПТ. Повышение риска инсульта у больных с АГ и уровнем приверженности к лечению, оцененным как промежуточный, в сравнении с высоко приверженными к терапии больными составило 1,7–2,5 раза [6].

Несмотря на установленную в обсервационных исследованиях роль приверженности к лечению в улучшении кардиоваскулярного прогноза и на результаты успешных рандомизированных испытаний сердечно­-сосудистых средств (где ПТ сама по себе является необходимым условием), обеспечение ПТ остается трудно разрешаемой проблемой. Так, известно, что рекомендованное лечение самостоятельно прекращают более 50 % пациентов [3], а по данным недавно выполненного метаанализа, охватившего более 376 тыс. пациентов, общий показатель приверженности к приему сердечно­-сосудистых средств составил 57 % [7].

Причины неприверженности к медикаментозной терапии многообразны и классифицированы ВОЗ как связанные: 1) с системой здравоохранения; 2) характером болезни; 3) самим пациентом; 4) терапией, 5) социально­-экономическими факторами [8]. Кардинальными факторами, определяющими возможность влияния самой терапии на приверженность к ней, являются характер (сложность) рекомендованной схемы лечения и побочные эффекты последней. В качестве подхода, способствующего повышению ПТ, рассматривается использование комбинированных лекарственных форм [9]. По данным метаанализа, охватившего более 20 тыс. пациентов, применение фиксированных лекарственных комбинаций сопровождается снижением риска прекращения пациентами терапии на 24 % в сравнении с использованием тех же препаратов в отдельных формах [10]. Показано, что одноразовый в течение суток прием лекарства сопряжен с достоверно лучшей ПТ, нежели двухразовый и тем более трехразовый. Дополнительным мотивом к применению комбинированных лекарственных форм является их более низкая стоимость в сравнении с суммарной стоимостью ее компонентов, приобретаемых отдельно [11, 12].

Мы оценили антигипертензивную и липидснижающую эффективность, а также переносимость фиксированной комбинации левовращающей формы амлодипина и аторвастатина у пациентов с АГ I и II степеней с сопутствующей гиперхолестеринемией, имеющих высокий (5–9 %) риск сердечно-­сосудистой смерти в течение последующих 10 лет по шкале SCORE.

Антигипертензивная и липидснижающая эффективность «свободно» сочетаемых (т.е. не в виде фиксированной комбинации) амлодипина и аторвастатина продемонстрирована в ряде работ. В частности, показана способность данной комбинации уменьшать гипертрофию левого желудочка (ЛЖ) [13], улучшать функцию эндотелия [14], а также снижать активность воспалительных маркеров в плазме и атероме в большей мере, чем каждый из вышеозначенных препаратов в отдельности [15, 16]. Высокая эффективность «свободной» комбинации амлодипина и аторвастатина в отношении нормализации АД, уровня липопотеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме и снижения кардиоваскулярного риска (оценивавшегося по Фремингемской шкале) подтверждена в мультицентровых испытаниях AVALON [17] и RESPOND [18] при хорошей переносимости лечения (за исключением частоты отеков нижних конечностей, приближавшейся в исследовании AVALON к 10 %).

Данные, полученные в отношении «свободной» комбинации амлодипина и аторвастатина, получили свое подтверждение в результате мультицентровых испытаний их фиксированной комбинированной формы — GEMINI [19], GEMINI­AALA [20], CUSP [21], CRUCIAL [22]. Как и следовало ожидать, приверженность к приему фиксированной комбинации вышеуказанных двух средств является более высокой в сравнении с использованием их «свободной» комбинации [23, 24].

Выбор нами в составе исследуемой комбинации левовращающей формы амлодипина был обусловлен имеющейся в литературе информацией о ее клинически значимых преимуществах перед традиционной формой препарата, представляющего собой рацемическую смесь левовращающего (S(–)) и правовращающего (R(–)) энантиомеров (изомеров) амлодипина в соотношении 1 : 1. К таким преимуществам в первую очередь следует отнести в 3–8 раз меньшую частоту возникновения периферических отеков (обусловленных влиянием R(–) энантиомера) при использовании S(–) амлодипина [25]. Кроме того, S(–) амлодипин характеризуется более длительным периодом полувыведения и меньшими колебаниями концентрации в плазме крови [26]. Поскольку снижение АД связано с действием S(–) энантиомера амлодипина, а R(–) энантиомер лишен антигипертензивного эффекта, для сопоставимого снижения артериального давления  требуется вдвое меньшая доза S(—) амлодипина, чем его традиционной рацемической формы, что, как считается, снижает медикаментозную нагрузку на печень, в которой амлодипин метаболизируется [26].

Характеристика пациентов, методы и схема проведения исследования

В обследование включили 48 пациентов (27 мужчин, 21 женщина, средний возраст 57,5 ± 1,1 года), отвечавших следующим критериям:

— наличие АГ 1-­й или 2-­й степеней (систолическое АД (САД) — 140–159 мм рт.ст. и/или диастолическое АД (ДАД) — 90–109 мм рт.ст.);

— наличие гиперхолестеринемии (общий ХС > 5,2 ммоль/л);

— наличие гипертрофии левого желудочка (ИММЛЖ > 115 г/м² для мужчин и > 95 г/м² для женщин);

— сумма баллов риска по шкале SCORE ≥ 5, однако < 10 %;

— отсутствие клинико-­инструментальных и других документированных данных о наличии ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваний периферических артерий, перенесенном инсульте, а также других сердечно-­сосудистых осложнениях в анамнезе.

В исследование не включали пациентов с сердечной недостаточностью и/или фракцией выброса ЛЖ < 50 %, тяжелой АГ (САД ≥ 180 и/или ДАД ≥ 110 мм рт.ст.), клинически значимой сопутствующей патологией внутренних органов, онкологическими, эндокринными и инфекционными болезнями, а также уровнем трансаминаз в плазме крови, превышающем норму в 3 раза и более. После общеклинического исследования, лабораторных тестов (включающих липидограмму), электрокардиограммы (ЭКГ) и ультразвукового (УЗ) исследования сердца в случае соответствия пациента указанным выше критериям осуществляли суточное мониторирование АД (СМАД) по общепринятой методике [27]. УЗ­-исследование сердца проводили по стандартной методике [28].

Пациентам назначали комбинированную таблетированную лекарственную форму, содержащую 2,5 мг S(–) амлодипина и 10 мг аторвастатина (препарат Амлостат^® производства компании «Кусум Фарм», Украина) 1 раз в сутки. Если в течение двух недель не удавалось достичь целевого уровня АД (САД < 140 мм рт.ст., ДАД < 90 мм рт.ст.), дозу Амлостата^® увеличивали до 2 таблеток (S(–) амлодипин 5 мг, аторвастатин 20 мг) 1 раз в сутки. В дальнейшем пациентов наблюдали в течение 12 недель с плановыми ежемесячными амбулаторными визитами, в ходе которых проводили общеклинический осмотр, измеряли офисное АД и оценивали переносимость лечения. В конце 12-­недельного периода наблюдения осуществляли контрольное обследование, включавшее, помимо общеклинического осмотра и рутинных лабораторных анализов, ЭКГ, УЗ­-исследование сердца, СМАД и липидограмму.

Результаты исследования обработаны с помощью стандартного пакета статистических программ Statistica for Windows, Release 6.0.

Результаты и их обсуждение

Целевого уровня АД в течение первых двух недель удалось достичь у 10 (18 %) пациентов, продолживших в дальнейшем поддерживающее лечение комбинацией S(–) амлодипина 2,5 мг и аторвастатина 10 мг. У остальных 38 пациентов (82 %) поддерживающая доза S(–) амлодипина и аторвастатина составила 5 и 20 мг соответственно.

В конце 12­недельного наблюдения (средняя поддерживающая суточная доза S(–) амлодипина составила 4,47 мг) целевые уровни АД были достигнуты у 37 (77 %) обследованных. Этому соответствовала нормализация в целом по группе офисного АД: уровень САД снизился с 156,4 ± 2,1 мм рт.ст. до 137,0 ± 2,0 мм рт.ст. (p < 0,001), ДАД — с 96,5 ± 1,6 мм рт.ст. до 85,0 ± 1,9 мм рт.ст. (p < 0,001). По данным СМАД также наблюдали существенное достоверное снижение среднесуточных значений САД, ДАД и максимальных зарегистрированных в течение суток значений САД (рис. 1–3).

Прием в течение 3 мес. аторвастатина в составе исследуемой комбинированной лекарственной формы (в средней суточной дозе 17,92 мг) сопровождался снижением до нормальных уровней общего ХС и почти двукратным снижением уровня ХС ЛПНП (рис. 4).

В конце периода наблюдения существенной динамики индекса массы миокарда ЛЖ в сравнении с исходными его величинами (126,0 ± 6,9 г/м² и 134,0 ± 8,1 г/м²соответственно, p > 0,5) не отметили, что согласуется с данными предыдущих работ, продемонстрировавших регресс величины данного показателя при продолжительности антигипертензивной терапии не менее 6 мес. [29]. В то же время наблюдали улучшение ключевого параметра диастолической функции ЛЖ — отношения Е/Е’ в виде его достоверного снижения с 9,82 ± 0,21 усл.ед.до 7,33 ± 0,18 усл.ед., p = 0,007. Данный эффект может иметь клиническое значение, поскольку в эхокардиографическом субанализе выше цитировавшегося исследования ASCOT величина Е/Е’ > 7,5 усл.ед. была сопряжена с достоверно более высоким долговременным риском сердечно­-сосудистых осложнений [30].

Отвечая на вполне уместный вопрос о том, может ли статинотерапия усиливать антигипертензивный эффект базовой терапии у пациентов с АГ, представляется возможным сослаться на результаты крупного (более 45 тыс. пациентов) метаанализа [31], по данным которого сопутствующая терапия статинами была сопряжена со снижением САД на 3,07 мм рт.ст. в сравнении с антигипертензивным лечением, не сочетавшимся с приемом статинов. Такое относительно небольшое уменьшение уровня АД, тем не менее, исходя из данных больших мультицентровых испытаний, может иметь благоприятные клинические последствия в виде дополнительного снижения риска кардиоваскулярных осложнений [32]. Более того, данные ранее выполненных исследований, в частности ASCOT-­LLA, заставляют предположить наличие синергистического влияния амлодипина и аторвастатина на клинический прогноз пациентов с неосложненной АГ. В упомянутом испытании применение аторвастатина (в сравнении с плацебо) в случае его сочетания с амлодипином сопровождалось снижением риска вновь выявленных случаев ИБС на 53 %, а в случае сочетания с атенололом — всего на 16 % [33]. При пролонгированном наблюдении снижение риска фатальной ИБС либо инфаркта миокарда при применении аторвастатина (в сравнении с плацебо) составило 46 % в случае его сочетания с амлодипином и лишь 25 % — в случае комбинирования с атенололом. Аналогичные показатели для инсульта составили 25 и 10 %, причем последняя цифра снижения риска для комбинации аторвастатина и атенолола не нашла подтверждения в виде статистической достоверности [34, 35].

В выполненном нами исследовании не зафиксировано ни одного случая клинически значимых осложнений, сопряженных со статинотерапией (повышение уровня трансаминаз крови в 3 раза и более, миопатия). В одном случае (2,8 %) на фоне приема лечения возникли умеренные отеки лодыжек, не препятствовавшие его продолжению. Один пациент прекратил лечение в связи с гиперемией кожи, связанной с приемом препарата, а трое оставили лечение по собственным соображениям при отсутствии документированных побочных явлений. Таким образом, приверженность к 3­-месячной терапии исследуемой комбинированной лекарственной формой оказалась весьма высокой — 92 %.

Заключение

Клиническая оценка фиксированной комбинации S(–) амлодипина и аторвастатина в репрезентативной выборке пациентов с АГ высокого сердечно­-сосудистого риска с уровнем ХС в плазме > 5,2 ммоль/л позволяет сделать вывод о ее высокой антигипертензивной и липидснижающей эффективности, а также о высокой приверженности к ней пациентов. Это может служить обоснованием целесообразности рутинного применения данной фиксированной комбинированной лекарственной формы у больных с АГ высокого риска.