Газета «Новости медицины и фармации» 3 (487) 2014

Статья опубликована на с. 3-4 (Мир)

Артериальная гипертензия (АГ), являясь одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, вносит наибольший вклад в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Осложнения АГ хорошо известны, однако с целью профилактики осложнений к лечению больных с незначительно повышенным уровнем артериального давления (АД) врачи стали подходить только в последние 25–30 лет. Наличие повышенных цифр АД, особенно систолического, связано с нарастанием риска ишемической болезни сердца, инсультов, сердечной и почечной недостаточности. У пациентов с АГ выявлено повышение общей смертности в 2–5 раз, а смертности от сердечно-сосудистых заболеваний — в 2–3 раза [1, 2]. В связи с этим выбор рациональной тактики лечения АГ является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии. Большое количество антигипертензивных препаратов различных групп создает определенные трудности при выборе оптимального медикамента для коррекции АД. Особенно сложен этот выбор у пожилых больных в связи с наличием множественной сопутствующей патологии и особенностями фармакодинамики лекарственных препаратов.

В клиническую практику при фармакотерапии АГ активно внедряются различные фиксированные в одной таблетке лекарственные комбинации (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) + тиазидовый диуретик, сартан + тиазидовый диуретик, антагонист кальция + ИАПФ и др.). В соответствии с современными представлениями, основаниями для комбинированного применения лекарств является наличие разных и взаимодополняющих механизмов действия, доказанная высокая эффективности комбинации, а также хорошая переносимость лечения и меньший риск развития побочных эффектов [3].

В настоящее время арсенал современных антигипертензивных средств пополнился еще одним комбинированным препаратом — фиксированной комбинацией лизиноприла и мельдония (Метаприл, Grindex, Латвия).

Комбинированный препарат Метаприл является инновационным перспективным средством фармакотерапии больных АГ, особенно в ситуациях коморбидности (при сочетании с ИБС, хронической сердечной недостаточностью), которые весьма распространены в повседневной врачебной практике.

Метаприл стал первым препаратом, в котором содержится антигипертензивное средство из группы первого ряда (лизиноприл) и мельдоний — цитопротектор с мощными и полиорганными метаболическими эффектами. С учетом важнейшего патогенетического значения нейрогуморальной активации и эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании АГ и ее осложнений взаимные потенцирующие эффекты лизиноприла и мельдония создают целый ряд фармакотерапевтических преимуществ Метаприла, что обусловливает его эффективность в лечении больных с этой патологией.

Лизиноприл относится к группе ИАПФ, которые являются наиболее широко назначаемыми при лечении больных АГ препаратами базисной терапии [3–5].

В 90-х годах прошлого века ИАПФ были названы «краеугольным камнем лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (E. Braunwald, 1991) и признаны золотым стандартом их терапии (J. Cohn, 1998) [6].

Результаты многочисленных крупных рандомизированных международных исследований показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента у больных АГ снижают сердечно-сосудистую смертность и обладают органосохраняющими эффектами. При длительном применении ИАПФ уменьшают степень гипертрофии миокарда левого желудочка и сосудистой стенки, снижают внутриклубочковую гипертензию, оказывают антипротеинурическое действие, уменьшают риск развития почечной недостаточности. Кроме высокой антигипертензивной эффективности и мощного органопротекторного действия (кардио-, нефро- и ангипротекция), к достоинствам ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента относятся метаболическая нейтральность и хорошая переносимость.

ИАПФ являются не только высокоэффективными и хорошо переносимыми антигипертензивными препаратами с доказанными органопротекторными эффектами, они способны снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений и увеличивать продолжительность жизни больных АГ (исследования CAPPP, HOPE, INVEST, ANBP 2) [7–10].

Антигипертензивное действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента связано:

- с ингибированием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: торможением превращения неактивного ангиотензина I в активный вазоконстриктор ангиотензин II и уменьшением секреции альдостерона;

- аккумуляцией брадикинина вследствие ингибирования кининазы II;

- дилатацией почечных сосудов с повышением натрийуреза;

- усилением синтеза простагландинов PGI2 и PGE2 [11–13].

Высвобождение PGI2 и PGE2 оказывает сосудорасширяющее, диуретическое и натрийуретическое действие. При лечении ИАПФ также уменьшается образование таких вазоконстрикторных веществ, как норадреналин, вазопрессин, эндотелин-1 [13, 14].

Гемодинамические эффекты при применении ИАПФ проявляются уменьшением периферического сопротивления сосудов, уменьшением преднагрузки на левый желудочек, повышением минутного объема крови и увеличением почечного кровотока в связи с дилатацией эфферентных артериол в клубочках почек [15].

Лизиноприл — хорошо изученный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, положительные эффекты которого являются доказанными при лечении больных АГ. Лизиноприл — активное фармакологическое соединение, которое оказывает быстро наступающий и пролонгированный антигипертензивный эффект. Его действие начинается через 1–3 ч после приема внутрь, пик действия — через 6 ч, продолжительность действия — 24 ч, при этом стабильный антигипертензивный эффект развивается постепенно в течение 2–3 недель лечения [16]. В случае резкого прекращения терапии лизиноприлом не происходит внезапного повышения АД (синдрома «рикошета»), а также значительного превышения значений АД до начала лечения.

Лизиноприл вызывает дилатацию артериол и вен, что приводит к снижению АД приблизительно на 15 % вследствие снижения общего периферического сопротивления сосудов. Он не вызывает рефлекторной тахикардии из-за стимуляции блуждающего нерва и снижения чувствительности барорецепторов каротидного синуса.

После приема внутрь биодоступность лизиноприла составляет 25–29 %. Функциональное состояние печени не влияет на этот показатель. Прием пищи не изменяет абсорбцию препарата из желудочно-кишечного тракта. В организме человека он не подвергается печеночному метаболизму и экскретируется с мочой в неизмененном виде. В плазме крови лизиноприл не связывается с белками. Период полувыведения равен 12,6 ч. Препарат подвергается клубочковой фильтрации, секретируется и реабсорбируется в канальцах. Максимальная концентрация достигается через 6 ч после приема разовой дозы, а стабильная концентрация при регулярном приеме — через 2–3 дня. Перечисленные свойства обеспечили преимущества действия препарата в утренние часы (способность длительно поддерживать уровень АД), у тучных больных (лизиноприл водорастворим и не распределяется в жировой ткани), при комбинированном приеме с другими лекарствами (не требует трансформации в печени и не конкурирует за печеночные ферменты), а также при различных коморбидных состояниях [17–19]. При АГ начальная доза обычно составляет 10 мг один раз в сутки с последующим возможным ее увеличением до 20–40 мг/сут. Максимальная суточная доза лизиноприла — 80 мг.

Проведенные многоцентровые исследования подтвердили способность лизиноприла улучшать прогноз больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и качество их жизни [20, 21]. В скандинавском исследовании STOP-2 сравнивалась эффективность ИАПФ (лизиноприл или эналаприл по 10 мг в сутки) с другими антигипертензивными препаратами (блокаторы бета-адренорецепторов, –гидрохлортиазид в комбинации с амилоридом или фелодипином) при лечении 6614 больных АГ на протяжении 54 месяцев. В этом исследовании показано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента значительно снижали риск возникновения сердечной недостаточности [22].

Исследование ALLHAT включало 33 357 больных АГ, которые наблюдались 4,9 года. Первой группе больных назначался хлорталидон (до 25 мг в сутки), второй — амлодипин (до 10 мг в сутки), третьей — лизиноприл (до 40 мг в сутки). В группе лечения лизиноприлом инсульт (конечная точка) развивался реже, чем при применении диуретика [23].

В исследовании TROPHY сравнивалась эффективность монотерапии гидрохлортиазидом и лизиноприлом у больных АГ с ожирением. Монотерапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента обеспечивала контроль АД у 60 %, а диуретиком — только у 43 % больных. В группе больных, получавших лизиноприл, более чем у половины доза 10 мг/сут оказалась достаточной, и только каждому четвертому понадобилось назначить 40 мг в сутки. Для достижения целевого уровня АД при терапии диуретиком почти каждому второму потребовалось назначение 50 мг/сут гидрохлортиазида, что сопряжено с риском электролитных нарушений и возникновения аритмий, а также повышением риска развития сахарного диабета [24].

В исследовании GISSI-3 у больных, получавших лизиноприл, существенно снижался риск смерти и развития сердечно-сосудистой недостаточности [25].

Терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом достоверно снижает риск возникновения поражения органов-мишеней. В исследовании EUCLID у 530 больных сахарным диабетом 1-го типа лизиноприл оказывал нефропротекторное действие и снижал риск прогрессирования ретинопатии [26].

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование ATLAS показало, что лечение высокими дозами (33,2 мг в сутки) лизиноприла сопровождалось достоверным снижением риска смерти или госпитализаций на 12 % [27].

Таким образом, эффективность лизиноприла подтверждена мощной доказательной базой как в отношении больных с изолированной АГ, так и в условиях коморбидности.

Вторым компонентом препарата Метаприл является мельдоний. Механизм действия мельдония, являющегося представителем парциальных ингибиторов окисления жирных кислот, заключается в снижении скорости биосинтеза карнитина из его предшественника — гамма-бутиробетаина. Это приводит к снижению карнитин-опосредованного транспорта длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии — окисление глюкозы, которая значительно эффективнее использует кислород для синтеза АТФ. С другой стороны, накопление гамма-бутиробетаина стимулирует биосинтез оксида азота (NO) [28], что приводит к нормализации функционального состояния эндотелия и, соответственно, к нормализации сосудистого тонуса (сосудорасширяющее действие), снижению агрегации тромбоцитов [29]. Однако нельзя исключить и иной механизм повышения биодоступности NO на фоне применения мельдония, а именно  уменьшения интенсивности его свободнорадикальной инактивации [30].

Кроме того, установлено, что положительное действие мельдония может быть опосредовано его положительным влиянием на углеводный и липидный обмен, инсулинорезистентность, что обосновывает рациональность использования препарата Метаприл в лечении пациентов с АГ в сложных коморбидных ситуациях, в частности у больных с нарушениями углеводного и липидного обмена (метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа), и позволяет усиливать протекторные эффекты в органах-мишенях, обеспечивая тем самым лучшее качество жизни [31–33]. Проведенные до настоящего времени исследования мельдония показали целесообразность его включения в комплексное лечение диабетической ретинопатии [34], положительное влияние на течение диабетической нефропатии, нейропатии [33], мнестические функции и качество жизни у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста [35], после перенесенного инсульта [30], при заболеваниях периферических артерий [36, 37].

Действующие вещества, входящие в состав Метаприла, обладают существенным потенцирующим влиянием друг на друга. Мельдоний, блокируя синтез карнитина, приводит к повышению содержания гамма-бутиробетаина, являющегося мощным стимулятором синтеза оксида азота, что улучшает вазодилатацию и способствует снижению АД. Лизиноприл ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, что препятствует трансформации ангиотензина-1 в ангиотензин-2 и сопровождается увеличением концентрации брадикинина и простагландина Е2 — субстанций, приводящих к вазодилатации (рис. 1).

По-разному воздействуя на увеличение синтеза NO, мельдоний и лизиноприл оказывают выраженный синергический эффект, что приводит к заметному улучшению функционального состояния эндотелия и увеличению способности кровеносных сосудов к вазодилатации. Результатом этого является более выраженное снижение АД при назначении Метаприла по сравнению с изолированным приемом лизиноприла.

Таким образом, препарат Метаприл, содержащий фиксированную комбинацию лизиноприла и мельдония, может использоваться в разнообразных клинических ситуациях при лечении пациентов с АГ:

- у больных АГ при недостаточном антигипертензивном эффекте от монотерапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента лизиноприлом;

- для повышения эффективности лечения больных АГ 2-й и 3-й степени, получающих комбинированную антигипертензивную терапию (ИАПФ + диуретик, ИАПФ + антагонист кальция и др.) и не достигших целевого уровня АД;

- у больных АГ с сопутствующими заболеваниями — ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, которым показана терапия ИАПФ и у которых метаболическое действие мельдония приводит к дополнительным антиишемическим эффектам;

- у больных АГ, имеющих избыточную массу тела (метаболический синдром);

- у больных АГ с паренхиматозными заболеваниями печени;

- у лиц с АГ, в том числе у пожилых пациентов с сопутствующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей и цереброваскулярной патологией (гипертонической и атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией), у которых взаимное потенцирующее действие лизиноприла и мельдония приводит к дополнительным положительным гемодинамическим, метаболическим и клиническим эффектам.

Метаприл выпускается в капсулах, содержащих 500 мг мельдония и лизиноприл в нескольких дозировках — 5, 10 и 20 мг в одной капсуле. Это создает возможность адекватного подбора необходимой дозировки лизиноприла для достижения оптимального контроля АД, а синергическое действие мельдония приводит к дополнительным позитивным гемодинамическим и метаболическим эффектам, позволяющим усилить степень защиты органов-мишеней.