Украинский журнал хирургии 1 (24) 2014

Статья опубликована на с. 21-25

Вступ

На сьогодні рак підшлункової залози (РПЗ) займає четверте місце в західних країнах серед причин смерті, що пов’язані зі злоякісними новоутвореннями. Резектабельність при РПЗ залишається низькою (10–20 %), а 5-річна виживаність не перевищує 5 % [7]. 80–90 % пацієнтів становлять хворі з місцевопоширеними та метастатичними формами захворювання, що потребують паліативного та/чи симптоматичного лікування [10]. Метою симптоматичного лікування є ліквідація механічної жовтяниці, дуоденальної обструкції, больового синдрому, прогресуючого зниження ваги, самі ці синдроми суттєво ліквідують можливість проведення хіміопроменевої терапії. Близько 80 % хворих на РПЗ мають суттєву втрату ваги/кахексію на момент встановлення діагнозу [11]. Кахексія значно впливає на виживаність та якість життя як хворих, які отримують паліативне лікування, так і тих, які перенeсли «радикальні» резекції підшлункової залози (ПЗ) [1]. Основними компонентами патогенезу кахексії у хворих на РПЗ є екзокринна панкреатична недостатність, що виникає внаслідок зменшення об’єму функціонуючої панкреатичної паренхіми, обструкції панкреатичної протоки пухлиною, безпосередньої цитотоксичної дії на паренхіму ПЗ хіміопроменевої терапії, абляційних методик. На сьогодні, однак, існує незначна кількість досліджень (при цьому більшість із них виконані у 80–90-ті роки минулого століття та не відповідають критеріям доказової медицини), що присвячені дослідженню екзокринної функції ПЗ у хворих на нерезектабельний РПЗ та методам корекції панкреатичної недостатності. Так, K. Yamaguchi та співавт. [13] показали суттєве зниження екзокринної функції ПЗ (визначене за допомогою тесту з N-бензоїл-L-тирозил-p-амінобензойною кислотою (BT-PABA-тесту) та дебіту панкреатичного соку по панкреатикостомі в ранньому післяопераційному періоді після панкреатодуоденальної резекції (ПДР) у поєднанні з інтраопераційним опроміненням. J. Barkin та співавт. [2] провели оцінку екзокринної функції ПЗ та функції тонкої кишки у хворих на нерезектабельний РПЗ (дослідження асиміляції нутрієнтів містило визначення рівня сироваткового каротену, абсорбцію D-ксилози та жирів, також проводилося мікроскопічне дослідження слизової тонкої кишки (отриманої шляхом капсульної біопсії)), яким була призначена променева та/чи хіміотерапія (ХТ). Автори показали, що після лікування погіршується тільки асиміляція жирів, у той час як вихідний знижений рівень сироваткового каротену не знижувався, показники абсорбції D-ксилози та морфологія слизової тонкої кишки суттєво не змінювалися. Отримані результати свідчать, що нутритивні проблеми у хворих на нерезектабельний РПЗ пов’язані з панкреатичною недостатністю, при цьому хіміопроменева терапія її суттєво поглиблює, не впливаючи при цьому на функцію тонкої кишки. Дослідники зробили висновок, що замісна ферментна терапія може покращити нутритивний статус цих пацієнтів. Т. Shikano та співавт. [9] описали випадок тяжкої екзокринної панкреатичної недостатності та цукрового діабету у хворого, якому виконана ПДР з приводу солідно-кістозної пухлини ПЗ (видалено близько 30 % паренхіми ПЗ) через рік після завершення ХТ (циклофосфан, цисплатин, доксорубіцин, вінкристин). У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні М. Bruno та співавт. [5] показано, що у хворих на нерезектабельний РПЗ після біліарного ендопротезування без ХТ при призначенні високодозної замісної ферментної терапії дещо збільшувалася вага тіла (на 1,2 %), у той час як у пацієнтів, які отримували плацебо, відбувалося її зменшення (на 3,7 %); в основній групі покращувався коефіцієнт абсорбції жирів (на 12 %), у групі плацебо відбувалося його зниження (на 8 %); щоденне тотальне енергоспоживання в основній групі становило 8,42 MJ, у контрольній — 6,66 MJ, однак показники якості життя суттєво не відрізнялися в обох групах. M. Perez та співавт. [8] довели, що зниження маси тіла у хворих на РПЗ пов’язано з мальабсорбцією, при цьому панкреатичний екстракт суттєво покращував помірну та тяжку мальабсорбцію жирів та білків. Автори показали, що тріолеїновий дихальний тест дозволяє діагностувати мальабсорбцію жирів та є предиктором відповіді на лікування панкреатичним екстрактом. M. Fujii та співавт. [6] довели суттєве погіршення екзокринної функції ПЗ у хворих на рак шлунка, які отримували ХТ 5–фторурацилом та мітоміцином.

Метою роботи було дослідити екзокринну функцію ПЗ у хворих на нерезектабельний РПЗ, яким виконано симптоматичні (шунтуючі) оперативні втручання з подальшою ХТ, та оцінити доцільність, ефективність і безпечність застосування високодозної замісної ферментної терапії.

Матеріал та методи

Дизайн роботи — нерандомізоване проспективне дослідження, до якого залучені пацієнти на нерезектабельні (місцевопоширені та метастатичні) форми РПЗ (головка-тіло), які перебували на лікуванні в Київському центрі хірургії захворювань печінки, жовчних шляхів та підшлункової залози імені В.С. Земскова з 2007 по 2012 рік. Діагноз та стадію захворювання встановлювали на базі ультразвукового дослідження, мультиспіральної комп’ютерної томографії, магнітно–резонансної томографії, рівня онкомаркерів (СА19-9, СЕА), у всіх хворих діагноз був верифікований гістологічно. Для класифікації пухлин ПЗ використовували TNM Міжнародного протиракового союзу (6-та редакція, 2002 р.), у всіх пацієнтів була ІІІ–ІV cт. захворювання, морфологічно пухлина була представлена аденокарциномою різного ступеня диференціювання. У всіх хворих була обструктивна жовтяниця. Критеріями нерезектабельності при місцевопоширених пухлинах ПЗ були відсутність віддалених метастазів, ураження верхньої брижової артерії (> 180° кола), будь яка інвазія черевного стовбура, інвазія пухлини в аорту, оклюзія верхньої брижової вени, воротної вени в зоні конфлюєнсу без можливості судинної реконструкції. Всі пацієнти були оперовані: виконано шунтуючі оперативні втручання — холедоходуоденостомія (в більшості випадків у комбінації з гастроентростомією), гепатикоєюностомія (в більшості випадків у комбінації з гастроентростомією). Хворі, яким під час оперативного втручання була застосована кріоабляція первинної пухлини чи виконана панкреатоентеростомія, не були залучені до дослідження. У післяопераційному періоді всі пацієнти отримували ХТ (гемцитабін у комбінації з препаратами платини за стандартними схемами, в деяких випадках (за наявності віддалених метастазів) — в поєднанні з таргентною терапією (ерлотиніб), схема Folfirinox). Усі пацієнти отримували нутритивну підтримку згідно з існуючими протоколами [4], в жодному випадку не використовували тотального парентерального харчування, не застосовували мегестролу ацетат чи інших засобів для лікування панкреатичної кахексії. Хворі з післяопераційними ускладненнями ІІ ступеня та вище (за класифікацією Claiven et al., 1992), пацієнти, яким ХТ була припинена внаслідок токсичності, до дослідження залучені не були.

Хворі були розподілені на дві групи. До контрольної групи увійшли пацієнти (n = 29), які в післяопераційному періоді отримували низькодозну ферментну терапію (до 30 тис. ОД ліпази/добу) (за різними немедичними обставинами хворим не застосовували високодозну ферментну терапію), до основної — 31 хворий, які отримували високодозну ферментну терапію (середня доза ліпази 200–400 тис. ОД/добу). Групи хворих були репрезентативні: середній вік пацієнтів контрольної групи становив 63,9 ± 9,3 року, основної — 67,4 ± 8,7 року, співвідношення жінок і чоловіків — 10 : 19 та 13 : 18 відповідно, співвідношення хворих із III–IV ст. захворювання — 13 : 16 та 16 : 15 відповідно, вихідна вага — 64,4 ± 12,3 кг та 61,30 ± 7,85 кг відповідно, індекс нутритивного ризику (Nutritional Risk Index, NRI) 94,4 ± 6,3 та 96,1 ± 7,2 відповідно, показники якості життя за EORTC QLQ–C30 (загальний стан здоров’я — 51,4 ± 8,1 та 54,7 ± 5,2, фізикальне функціонування — 76,5 ± 5,3 та 72,2 ± 7,9 відповідно). Індекс нутритивного ризику розраховували за формулою:

NRI = (1,489 x сироватковий альбумін, г/л) + + (41,7 x представлена вага/звичайна вага).

Показники NRI оцінювали таким чином: > 100 — нутритивні розлади відсутні, 97,5–100 — нутритивні розлади легкого ступеня, 83,5–97,5 — нутритивні розлади середнього ступеня тяжкості, < 83,5 — тяжкі нутритивні розлади (Kuzu A. et al., 2006). Звичайна вага визначалася як стабільна вага за 6 міс. та більше перед надходженням до лікарні чи перед захворюванням. Лабораторними критеріями оцінки нутритивного статусу були рівень холінестерази сироватки крові, трансферину, альбуміну та кількість лімфоцитів. Якість життя оцінювали за допомогою EORTC QLQ-C30, Version 3.0. Екзокринна функція ПЗ була оцінена шляхом вимірювання рівня еластази-1 калу за допомогою імуноферментного аналізу ELISA з використанням двох моноклональних антитіл до людської еластази (ScheBo-Tech, Gissen, Німеччина). Статистичний аналіз проводили за допомогою програми Statistica 6.0

Термін спостереження за хворими після операції (в середньому дослідження розпочинали через 2–3 тижні після втручання) становив 16 тижнів (чотири контрольних огляди). Протягом першого та останнього візитів проводили оцінку нутритивного статусу пацієнта, показники еластази-1 калу виміряли до операції та на останньому візиті. Динаміку пухлинного процесу оцінювали до операції та на останньому візиті згідно з критеріями RECIST 1.1. Антропометричні показники, показники якості життя моніторували під час кожного візиту.

Результати та обговорення

Летальних наслідків через прогресування захворювання чи будь-які інші причини протягом дослідження в обох групах не було. Згідно з критеріями RECIST 1.1, позитивну динаміку хвороби через 16 тижнів в основній групі спостерігали у 10 хворих, стабілізацію процесу — у 13, прогресування — у 6; у контрольній — у 8, 12 та 11 пацієнтів відповідно. Несприятливих ефектів, що були пов’язані із застосуванням ферментної терапії, не спостерігали. Після 4 тижнів лікування була суттєва різниця в динаміці маси тіла — у пацієнтів основної групи прибавка маси тіла становила 0,37 кг, у той час як у пацієнтів контрольної групи втрата ваги була 2,21 кг (p < 0,05). Через 16 тижнів різниця між обома групами зберігалася, при цьому пацієнти основної групи втратили 3,6 кг, пацієнти контрольної групи — 7,8 кг (p < 0,05) (за винятком хворих із прогресуванням пухлинного процесу, причому динаміка маси тіла в обох групах була однаково негативною (втрата ваги становила 11,2 та 13,8 кг відповідно). Суттєва різниця в показниках загального здоров’я та в показниках фізикального функціонування була відсутня між групами, ці показники головним чином визначалися за характером пухлинного процессу (прогресування, стабілізація). У всіх хворих основної та контрольної груп спостерігали вихідні знижені показники еластази–1 калу, через 16 тижнів після операції відбувалося її суттєве зниження в обох групах хворих (вихідні — 87,0 ± 19,9 мкг/г та 93,0 ± 13,7 мкг/г відповідно, через 16 тижнів після операції — 23,1 ± 5,2 мкг/г та 18,8 ± 4,6 мкг/г відповідно). Показники NRI знижувалися в обох групах, однак у контрольній групі це зниження було більш суттєвим (74,3 ± 4,8 та 85,7 ± 5,6 відповідно; p < 0,05). Також відмічали різницю в показниках холінестерази сироватки крові та трансферину у хворих контрольної та основної груп (хоча в групах пацієнтів ці показники були знижені) (1959 ± 231 од/л та 3421 ± 318 од/л і 0,8 ± 0,3 г/л та 1,4 ± 0,4 г/л; p < 0,05).

Кахексія є суттєвою проблемою у хворих на РПЗ. Комплексні метаболічні порушення при кахексії є результатом блокування приросту маси тіла, яку нутритивна підтримка та стимулятори апетиту неспроможні змінити. Ці зміни медіюються комбінацією продукції прозапальних цитокінів хазяїна, специфічними цитокінами та катаболічними факторами (ліпід-мобілізуючий фактор, протеоліз-індукуючий фактор тощо), що виробляються пухлиною. З урахуванням відомих на сьогодні механізмів виникнення панкреатичної кахексії існує багато напрямків її корекції — ферментна, антицитокінова, гормональна терапія, нутритивна підтримка тощо. В деяких роботах показано, що ліквідація нутритивних порушень призводить до покращення результатів хіміотерапевтичного лікування хворих на РПЗ [3]. У проведеному нами дослідженні доведено, що у хворих на нерезектабельний РПЗ спостерігається прогресуюче зниження маси тіла та нутритивних показників. Одним із можливих патогенетичних механізмів цього є екзокринна панкреатична недостатність, яка в нашому дослідженні (верифікована за показниками еластази-1 калу) спостерігається в усіх пацієнтів. Протягом 4-місячного спостереження відбувалося її суттєве поглиблення в усіх хворих, можливими патогенетичними механізмами чого є як прогресування пухлинного процесу, так і цитотоксична дія протипухлинних препаратів. Проведене дослідження не продемонструвало, що припинення втрати ваги призводить до покращення показників якості життя. Відсутні суттєві зміни в показниках якості життя (хоча тенденції до їх покращення спостерігалися) можливо пов’язані з безпосереднім впливом хвороби та ефектами ХТ. У той же час відносно мала кількість пацієнтів, які включені у дослідження, не дозволяє виявити незначні зміни у показниках якості життя. Необхідні подальші рандомізовані дослідження для оцінки впливу замісної ферментної терапії на показники якості життя, розширення можливостей для застосування токсичних режимів ХТ (зокрема, Folfirinox), виживаність хворих.

Висновки

Замісна високодозна ферментна терапія у хворих на нерезектабельний РПЗ дозволяє тимчасово припинити зменшення маси тіла, хоча суттєво не впливає на перебіг хвороби та показники якості життя пацієнтів. Комбінація ферментної терапії з нутритивною підтримкою й іншими методиками терапії панкреатичної кахексії можуть покращити результати лікування цієї складної категорії хворих.