Журнал «Медицина неотложных состояний» 1 (56) 2014

Статья опубликована на с. 77-80

До цього часу септичний шок (СШ) у дітей залишається актуальним питанням сучасної інтенсивної терапії, адже є поширеним ускладненням різноманітних госпітальних та позагоспітальних інфекцій, супроводжується значною летальністю та витратами на лікування хворих [1–3]. Як свідчить низка досліджень, летальність при СШ тим більша, чим більша кількість ушкоджених органів при формуванні синдрому поліорганної дисфункції [4–8].

Сучасний стан інтенсивної терапії (ІТ) СШ у дітей ґрунтується на двох керівництвах: північноамериканському (Clinical Practice Parameters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Patients in Septic Shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine), що було запропоновано у 2002 році та вдосконалено у 2007 р., та західноєвропейському (Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012), яке було запропоновано у 2004 р. та перероблено у 2008 та 2012 рр. [9, 10]. Слід зазначити, що північноамериканські рекомендації стосуються виключно дітей та новонароджених, що дало можливість зробити їх більш детальними, ніж Surviving Sepsis Campaign редакції 2008 р., адже у цих рекомендаціях розглядаються проблеми як у дітей, так і дорослих. У Surviving Sepsis Campaign 2012 р. рекомендації щодо ІТ СШ у дітей повністю збігаються з північноамериканськими. Ідеології цих керівництв наслідують авторитетні посібники, видані останніми роками російською мовою [11, 12].

На жаль, обидва керівництва містять рекомендації, що не можуть бути використані у країнах, які розвиваються, адже вимагають значних фінансових, технічних ресурсів та кваліфікованого медичного персоналу. З огляду на це індійські педіатри запропонували у 2008 р. рекомендації для країн з обмеженими можливостями — Pediatric Sepsis Guidelines: Summary for Resources-limited Countries [13, 14]. Ці багато в чому близькі документи, які, поза сумнівом, мають і суттєві розбіжності, об’єднані загальною логікою клінічного мислення і мають в основі загалом однакову доказову базу. Провідною думкою в цих рекомендаціях є визнання СШ у дітей гіповолемічним станом, що потребує найшвидшої корекції. Саме така логіка стала підґрунтям для визначення першого кроку ІТ — болюсного внутрішньовенного введення рідини в дозі 20 мл/кг, тричі протягом першої години лікування. Запропонована тактика базується на давньому й добре відомому у світі дослідженні J. Carcillo, A. Davis, A. Zaritsky et al. Role of early fluid resuscitation in pediatric septic shock, результати якого були опубліковані в JAMA у 1991 році та містили аналіз лише 35 випадків СШ у дітей, які отримували три різних за обсягом варіанти інфузії протягом першої години: 20, 20–40 та понад 40 мл/кг. Найнижчою була летальність у 9 хворих, які отримували понад 40 мл/кг рідини протягом першої години ІТ [15]. Звичайно, що масштаб дослідження викликає запитання, чи є його результати такими вже беззаперечними. На нашу думку, увага до першого етапу ІТ, що рекомендується керівництвами, має бути дуже великою, адже на підставі виконання цього кроку ІТ роблять дуже важливі висновки. Шок визнається рідинно–чутливим, що гарантує добрий прогноз та обмежує моніторинг та агресивні лікувальні заходи, або рідинно-рефрактерним, що значно погіршує прогноз і є показанням для призначення симпатоміметиків та інвазивного моніторингу гемодинаміки. Не менш важливим є відомий факт, що кожна година перебування у стані шоку без адекватної ресусцитації збільшує ризик летального кінця на 40 %.

За час існування рекомендацій з’явилася інформація, що вимагає певного застереження та подальшого аналізу рекомендованого темпу стартової інфузії при СШ у дітей. У 2011 році у 364 томі N. Engl. J. Med. було надруковано статтю «Mortality after fluid bolus in African children with severe infection», у якій повідомлялося, що агресивна інфузія, за даними мультицентрового рандомізованого контрольованого дослідження FEAST Trial, до якого увійшла 3141 дитина із септичними станами (понад 50 % із малярією), супроводжувалась зростанням летальності. Так, летальність протягом 48 годин серед хворих, які отримували болюс альбуміну в дозі 40 мл/кг становила 10,6 % (111 із 1050 дітей), серед хворих, які отримували болюс ізотонічного розчину хлориду натрію в дозі 40 мл/кг, — 10,5 % (110 із 1047 дітей) та серед хворих, які взагалі не отримували болюси рідини (контрольна група), — 7,3 % (76 із 1044 дітей). Відношення шансів (ВШ) у групі болюсного введення 0,9% NaCl vs контроль становило 1,44; 95% довірчий інтервал (ДI) 1,09–1,90; P = 0,01; ВШ у групі болюсного введення альбуміну vs 0,9% NaCl — 1,01; 95% ДI 0,78–1,29; P = 0,96; ВШ у групі будь–якого болюсу vs контроль — 1,45; 95% ДI 1,13–1,86; P = 0,003 [16].

Попри певні зауваження до цього дослідження (у ньому була велика частка хворих на малярію, невідомо, яку хворі отримували інотропну та респіраторну підтримку, замісну терапію ниркової функції), його результати загалом збігаються з результатами тих робіт, які останніми роками продемонстрували роль рідинного перевантаження в погіршенні наслідків при сепсисі, синдромі гострого ушкодження легенів, гострого пошкодження нирок та у хворих після травматичних хірургічних втручань [17–19]. Але авторам можна поставити й інше запитання: чи є погіршення результатів ІТ наслідком надмірного рідинного навантаження, чи наслідком використання незбалансованих за електролітним складом інфузійних розчинів? Адже добре відомо, що надлишок натрію та хлору в розчинах призводить до підсилення метаболічного ацидозу, погіршення клубочкової фільтрації, отже, сприяє утворенню набряків та органної дисфункції [20]. При інфузії 60 мл/кг/годину 0,9% розчину NaCl (відповідно до рекомендацій керівництв) дитина масою тіла 10 кг отримує 92,4 ммоль хлоридів, тобто близько 1/3 фізіологічної кількості хлоридів у позаклітинному водному секторі, та у 2–3 рази більше за фізіологічну добову потребу! Відомі інші докази негативного впливу рідинного перевантаження. У 2010 році було показано, що в дітей, які потребують тривалого заміщення ниркової функції, летальність безпосередньо пов’язана із тяжкістю рідинного перевантаження. Хворі, які мали рідинне перевантаження понад 20 % маси тіла, помирали вірогідно частіше (65,6 %), ніж хворі із надлишком рідини 10–20 % (43,1 %) та хворі із надлишком рідини менше 10 % (29,4 %). Кожен 1 % рідинного перевантаження збільшує ризик летальності на 3 % [21].

Безсумнівно, є й інша точка зору, що включає аргументи на користь існуючих рекомендацій щодо агресивної ІТ. Насамперед це відома робота C.F. de Oliveira et al., 2008, у якій було показано, що рання ціль-орієнтована ІТ СШ у дітей хоча й потребує більш агресивної інфузії рідини та трансфузії еритроцитарної маси, сприяє вірогідному зниженню летальності [22]. Можна назвати й інші роботи, які демонструють переваги запропонованої рекомендаціями тактики ІТ у дітей та констатують зниження летальності в разі імплементації її до клінічної практики [23].

Отже, постає питання, чи шкодить дітям із СШ надто агресивна інфузія чи, навпаки, допомагає. Для відповіді на нього доцільно проаналізувати такі аспекти інфузійної терапії:

— адекватність існуючих кінцевих точок;

— стан гемодинаміки в пацієнта з СШ на час початку інфузії;

— склад інфузійних засобів.

У контексті нової дилеми доцільно нагадати, що наприкінці ХХ сторіччя було показано, що ІТ при СШ може не супроводжуватися збільшенням діастолічного розміру лівого шлуночка, тобто не покращує переднавантаження [24]. Запропоновані рекомендації щодо припинення ІТ на підставі збільшення розмірів печінки, появи вологих хрипів у легенях або досягнення ЦВТ у межах 8–12 мм рт.ст. досить конструктивно критикуються як такі, що не відповідають реальному стану переднавантаження та констатують вже наявний надлишок рідини [25, 26]. У 2011 р. були опубліковані результати дослідження, яке свідчить, що хворі із СШ, які отримували рідину до досягнення центрального венозного тиску у 8 мм рт.ст., мали меншу летальність, ніж хворі, у яких ЦВТ становив від 8 до 12 мм рт.ст. Найбільшою була летальність у тих хворих, які мали ЦВТ понад 12 мм рт.ст. Автори дослідження зробили висновок про те, що більший позитивний баланс рідини як під час ранньої ресусцитації, так і кумулятивний за 4 доби асоціюється із зростанням ризику летальності при септичному шоці. Однією з причин неуспішності використання ЦВТ як кінцевої точки інтенсивної терапії СШ є відомий факт відсутності кореляції між цим показником та серцевим викидом [27]. Дані на підтримку цієї точки зору були отримані авторами ще у 2003 році [28].

Важливим є аспект гетерогенності гемодинамічних розладів при СШ у дітей. Нещодавно проведено дослідження, до якого увійшли 33 пацієнти (19 хлопчиків, середній вік (SD) 6,78 (5,86) року), які надійшли з рідинно-рефрактерним шоком та були обстежені. 18 дітей із госпітальним сепсисом та 3 з усіх хворих із позагоспітальним сепсисом були у стані теплого шоку (ІЗПСО < 800 дин • с/см⁵/м²), у той час як у 15 із 18 дітей із позагоспітальним сепсисом спостерігався холодний шок (ДІ < 3,3 л/хв/м²]. У цілому в дітей із позагоспітальним сепсисом переважає холодний шок, а в дітей із внутрішньогоспітальним сепсисом — теплий шок. Обидва типи демонструють різноманітний перебіг гемодинамічного профілю, що потребує частого перегляду гемодинамічної підтримки. Часте вимірювання гемодинаміки з використанням неінвазивного УЗД–дослідження допомагає коректувати гемодинамічну підтримку [29]. Отже, постулат про гіповолемію як єдиний варіант гемодинамічного профілю при СШ у дітей піддано сумніву.

Важливим аспектом ІТ СШ у дітей постає вибір інфузійних розчинів для ресусцитації. Отримані останнім часом дані (дослідження 6S, VISEP, SAFE, CRYSTMAS, CRYSTAL) продемонстрували небезпечність похідних гідроксіетилкрохмалю (ГЕК) як 200/0,5, так і 130/04 (0,42) для хворих із СШ або відсутність переваг перед кристалоїдами. Аналогічного висновку дійшли у метааналізі Mortality after Fluid Bolus in Children with Shock Due to Sepsis or Severe Infection стосовно застосування синтетичних колоїдів у дітей [30]. Отже, на підставі цих даних у Consensus statement of ESCIM task force on colloid volume therapy in critically ill patients зроблено висновок про недоцільність широкого використання похідних ГЕК при СШ. На наш погляд, доречно процитувати окремі висновки цього документа:

1. Не рекомендується використовувати гідроксіетилкрохмалі з молекулярною масою ≥ 200 kDa та/або ступенем заміщення > 0,4 у хворих із тяжким сепсисом (рівень доказовості 1В) та не рекомендується використовувати ці ГЕК в інших пацієнтів відділень інтенсивної терапії та реанімації з підвищеним ризиком ГПН (рівень доказовості 1С).

2. ГЕК 130/0,4 слід використовувати при тяжкому сепсисі та в інших пацієнтів відділень інтенсивної терапії та реанімації з підвищеним ризиком ГПН або кровотечі лише  при проведенні клінічних досліджень, але не в повсякденній клінічній практиці (рівень доказовості 2С).

3. Поза контекстом клінічних досліджень не рекомендується використовувати препарати желатини в пацієнтів відділень інтенсивної терапії та реанімації, які мають підвищений ризик ниркової недостатності або кровотечі (рівень доказовості 2С) [31].

Доводиться визнати, що ІТ СШ у дітей знов опинилась на роздоріжжі в питанні щодо об’єму стартової інфузії [32, 33]. Яким чином знайти вихід із цієї ситуації та як поводитись у клінічній практиці? На нашу думку, по-перше, необхідно визнати нагальну потребу у проведенні добре спланованих великих за обсягом проспективних досліджень для пошуку відповіді на питання щодо тактики ІТ. По-друге, необхідно розуміти відмінність між хворими на СШ, які потребують інфузії, адже їх стан характеризується беззаперечними ознаками гіповолемії, та хворими, у яких СШ розвинувся на тлі рідинного перевантаження. Також доцільно зауважити, що обмеження інфузії має бути клінічною аксіомою у хворих із попередньо стабілізованою гемодинамікою. І нарешті, слід звернути увагу на те, щоб виділити групи пацієнтів, які будуть мати бажану відповідь на ІТ та пацієнтів, у яких ІТ буде сприяти лише розвитку набряків та органної дисфункції, але не покращанню гемодинаміки. Цей науковий напрямок останніми роками дуже активно обговорюється та, ймовірно, має великі клінічні перспективи. Провідними шляхами визначення відповіді на ІТ вважають математичний аналіз варіабельності пульсоксиметричної кривої та коливань діаметра нижньої полої вени на вдиху та видиху.

Висновки

1. Рекомендації щодо агресивної ІТ при СШ у дітей піддано сумніву через результати мультицентрового дослідження FEAST Trial.

2. Через те, що жодні існуючі рекомендації не враховують отримані нещодавно дані, практична корекція параметрів ІТ та її кінцевих точок потребує уточнення.

3. У практичній діяльності необхідно звернути увагу на ретельній клініко–інструментальній характеристиці стану гемодинаміки та гідратації з метою попередження необґрунтованого перевантаження рідиною під час ІТ критичних станів, асоційованих із сепсисом.

4. З метою удосконалення підходів до вибору оптимального стартового лікування педіатричного СШ доцільно зосередити увагу на розробці неінвазивних клініко–інструментальних критеріїв прогнозування відповіді на агресивну ІТ.

5. Найбільш доцільним для ІТ є застосування збалансованих поліелектролітних розчинів (розчин Рінгера з лактатом), які не містять надлишку хлору, адже саме така ІТ може мати певні органопротективні властивості.