Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (489) 2014 (тематический номер)

Статья опубликована на с. 19-22

Оперативное лечение — золотой стандарт лечения желчнокаменной болезни. В Украине ежегодно выполняется 29–30 тысяч операций при ЖКБ. За последнее 10-летие количество холецистэктомий (традиционных и лапароскопических) увеличилось c 24 до 30 тысяч, а частота на 10 тыс. населения — с 4,93 до 6,53 [4].

Согласно литературным данным около 40 % пациентов повторно обращаются за медицинской помощью в связи с развитием постхолецистэктомического синдрома. До 70 % больных после холецистэктомии имеют явления хронического «мягкого» холестаза, хронического холестатического гепатита и компенсаторного желчно-кислотозависимого апоптоза гепатоцитов [5–6].

У 80–90 % пациентов американцев и европейцев определяются холестериновые желчные конкременты (с удельным весом холестерина ≥ 50 %), реже встречаются смешанные конкременты, в которых содержание холестерина колеблется от 20 до 50 % [7].

Одной из главных причин возникновения холестериновых камней служит синтез печенью литогенной желчи. Максимальное насыщение желчи холестерином происходит вследствие ее концентрирования в межпищеварительный период. Однако соотношение молекул желчных кислот и холестерина в пропорции 60 : 10 при наличии 30 молекул фосфатидилхолина способствует растворению холестерина и образованию мицелл. Увеличение молярного соотношения холестерин/фосфатидилхолин до критических значений способствует перенасыщению желчи холестерином, что является фактором образования билиарного сладжа. Экспериментально установлено, что при отсутствии фосфатидилхолина для растворения 3 молекул холестерина требуется около 97 молекул желчных кислот.

Треугольные координаты, которые иллюстрируют растворимость холестерина [8], приведены на рис. 1.

Если общее содержание желчных кислот, лецитина и холестерина принять за 100 %, то любое их соотношение можно представить в виде точки внутри данного треугольника. Заштрихованная зона представляет соотношения трех компонентов, при которых холестерин остается в растворе и не выпадает в виде кристаллов. Желчь, в которой количественные соотношения этих трех компонентов находятся вне заштрихованной зоны, называется литогенной.

Анализируя причины возникновения и факторы, которые приводят к образованию холестериновых конкрементов, можно выделить следующие группы пациентов с ЖКБ:

1. Пациенты, у которых с возрастом снижаются обменные процессы и повышается содержание холестерина в желчи.

2. Пациенты с избыточной массой тела, метаболическим синдромом (у них тоже определяется повышение уровня холестерина).

3. Пациенты, которые неправильно питаются и не имеют адекватных физических нагрузок.

4. Женщины после беременности, родов или принимающие пероральные контрацептивы.

Практически у всех этих пациентов есть избыточная масса тела, нарушены литогенные свойства желчи и наблюдаются изменения в печени. И все это остается даже после операции.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют утверждать, что холелитиаз и нарушения липидного обмена, стеатоз печени — компоненты одного и того же процесса.

Поэтому пациентам с ЖКБ целесообразно назначение препарата на основе фосфатидилхолина, который улучшит функциональное состояние печени, будет способствовать нормализации обмена холестерина и улучшит литогенные свойства желчи.

Всеми вышеперечисленными свойствами обладает современный препарат Энерлив^® («Берлин-Хеми Менарини», Германия). В его состав входят обезжиренные, обогащенные фосфолипиды соевых бобов. Препарат содержит от 73 до 79 % (в среднем 76 %) фосфатидилхолина — основного компонента клеточных мембран. Фармацевтическими технологами были максимально учтены требования безопасности: в отличие от других препаратов на основе эссенциальных фосфолипидов в составе Энерлива отсутствуют красящие компоненты (такие как Е171 и Е172), а также стабилизатор (такой как Е487). В Энерливе содержатся полиненасыщенные жирные кислоты — линолевая и линоленовая, которые обладают холестеринснижающим эффектом.

Цель исследования. Целью нашего исследования было изучение влияния Энерлива на литогенные свойства желчи у пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию.

Материалы и методы

Для своего исследования мы отбирали пациентов с холестериновыми желчными камнями. Руководствовались тем, что, по данным S. Gokulakrishnan [9], визуальная оценка цвета камней позволяет с высокой достоверностью разделить желчные камни по составу на две основные группы — холестериновые и билирубиновые, что было подтверждено при инфракрасном анализе состава камней.

После холецистэктомии проводили макроскопическое исследование конкрементов. Характерными особенностями холестериновых камней были: светло-серый или светло-коричневый цвет, мелкозернистая структура и хрупкость при механическом воздействии. Для исследования была отобрана группа больных, у которых были выявлены холестериновые камни.

В желчи исследовалось содержание холестерина, холевой кислоты и фосфолипидов. Определение холевой кислоты желчи проводилось по методу J.G. Reinhold и D.W. Wilson (1932). Содержание холевой кислоты в желчи выражают в миллиграмм-процентах. Для выражения результата в миллимолях на литр результат в миллиграмм-процентах умножают на 0,02547. Определение холестерина желчи проводилось по методу Илька, который основан на реакции Либерманна — Бурхарда. Содержание холестерина выражают в миллиграмм-процентах. Для выражения результатов в миллимолях на литр найденную величину (мг%) умножают на 0,02586. Определение липидного комплекса желчи проводилось при помощи электрофореза с добавлением к образцам краски судана черного, смеси спирта и ледяной уксусной кислоты и последующим колориметрированием при красном светофильтре. Количество липидного комплекса выражают в миллимолях на литр.

На основании полученных результатов рассчитывали коэффициент холиевая кислота/холестерин (ХК/Х) и коэффициент фосфолипиды/холестерин (Ф/Х). Исследование желчи проводили при рН не ниже 7,0.

Интраоперационно, после клипирования пузырного протока, рассекали, а затем катетеризировали пузырный проток тонким катетером по направлению к воротам печени и проводили забор так называемой печеночной желчи в количестве 50 мл. После макроскопической оценки конкрементов из удаленного желчного пузыря и определения их холестериновой природы желчь отправляли на биохимическое исследование.

Нами было отобрано 45 пациентов после лапароскопической холецистэктомии, у которых макроскопически определена холестериновая природа конкрементов. Среди пациентов было 32 (71,1 %) женщины и 13 (28,9 %) мужчин в возрасте от 22 до 56 лет (средний возраст 42,3 ± 2,8 года). В исследование не включали больных с органическими стриктурами желчевыводящих протоков, рецидивным холедохолитиазом, признаками воспалительно-деструктивных поражений ткани печени. В дооперационном периоде больным проводились лабораторные (общий анализ крови, биохимический анализ крови с обязательным определением билирубина, активности щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), холестерина, инструментальные (ультразвуковое исследование (УЗИ), фиброгастродуоденоскопия) исследования. Также измеряли рост, массу тела, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ = масса тела/рост² .

Пациенты были разделены на 2 группы. В первую вошло 25 больных, которым в послеоперационном периоде начиная с 3-х суток после операции назначали Энерлив^® курсом по 2 капсулы 3 раза в день во время приема пищи в течение 90 дней. Во вторую (контрольную) группу было включено 20 больных, которым не назначалась терапия фосфолипидными препаратами.

После окончания курса всем исследуемым больным проводили дуоденальное зондирование и исследовали порцию С с целью определения вышеописанных биохимических параметров желчи.

Статистический анализ данных осуществлялся с использованием стандартных пакетов программ (Statistica, MS Excel) для персональных компьютеров.

Результаты и обсуждение

У 31 (68,9 %) обследованного пациента с желчнокаменной болезнью отмечено увеличение массы тела и ИМТ. Среди них избыточная масса тела (ИМТ = 28,8 ± 1,5 кг/м²) была диагностирована у 28 (90 %) больных, а ожирение 1-й степени (ИМТ = 32,8 ± 1,2 кг/м²) — у 3 (10 %). Эти данные свидетельствуют о нарушении обмена веществ у пациентов с желчнокаменной болезнью.

В послеоперационном периоде больные жаловались на умеренную боль и чувство тяжести в правом подреберье — 39 больных, горечь во рту — 19 больных, метеоризм — 21 больной. По данным биохимических исследований, до лечения уровень билирубина в сыворотке крови составил в среднем 32 ± 12 мкмоль/л; холестерина — 7,6 ± 0,5 ммоль/л; активность АлАТ — 51,0 ± 4,2 Ед/л, АсАТ — 49,0 ± 5,1 Ед/л, щелочной фосфатазы — 412,3 ± 15,6 Ед/л. По данным УЗИ, у 40 пациентов была диагностирована гепатомегалия, повышение эхогенности паренхимы с эффектом ослабления в глубоких отделах печени, обусловленные жировой инфильтрацией печени: в контрольной группе — у 17 больных, в исследуемой группе — у 23.

Сравнительный анализ биохимических свойств печеночной порции желчи, полученной во время оперативного вмешательства, у пациентов обеих групп представлен в табл. 1.

При изучении биохимического состава печеночной желчи у пациентов обеих групп выявлено повышение концентрации холестерина, достоверное снижение концентрации холевой кислоты, липидного комплекса, фосфолипидов, холатохолестеринового коэффициента. Таким образом, результаты, полученные в ходе исследования, достоверно показывают, что у больных с желчнокаменной болезнью секретируется более литогенная желчь с повышенным содержанием холестерина, дефицитом желчных кислот и фосфолипидов, необходимых для стабилизации холестерина в желчи. После оценки полученных результатов 25 пациентам назначена терапия фосфолипидным препаратом (Энерлив^®).

Через 90 дней после операции у пациентов конт–рольной группы (n = 17) (трое больных не явились) и у пациентов, принимающих Энерлив^®, проведено биохимическое исследование печеночной порции желчи. Данные исследования приведены в табл. 2, на рис. 2.

При сопоставлении биохимических параметров печеночной порции желчи в сравниваемых группах мы видим следующую картину: в контрольной группе остается сниженной концентрация холевой кислоты, липидного комплекса, фосфолипидов, сниженный уровень холатохолестеринового коэфициента. В исследуемой группе наблюдается значительное улучшение биохимических параметров печеночной желчи, нормализация литогенных свойств.

При оценке биохимических анализов крови у больных исследуемой группы отмечена нормализация биохимических показателей: уровень общего холестерина снизился в 1,5 раза и составил 5,1 ± 0,4 ммоль/л, активность АлАТ — 34,0 ± 3,3 Ед/л, АсАТ — 25,2 ± 4,2 Ед/л, активность щелочной фосфатазы уменшилась в 1,3 раза и составила 316,9 ± 3,3 Ед/л. В контрольной группе существенных изменений биохимических показателей сыворотки крови не отмечено: уровень билирубина в сыворотке крови составил в среднем 18,2 ± 6,2 мкмоль/л; холестерина — 7,5 ± 0,5 ммоль/л; активность АлАТ — 49,0 ± 4,2 Ед/л, АсАТ — 48,0 ± 5,1 Ед/л (рис. 3), щелочной фосфатазы — 400,3 ± 15,6 Ед/л.

По данным УЗИ, у 21 (91,3 %) больного исследуемой группы нормализовались размеры печени, снизилась гиперэхогенность, жировая инфильтрация, в контрольной группе улучшение ультрасонографических параметров отмечалось у 3 (17,6 %) пациентов.

Полученная картина позволяет сделать следующие выводы.

Во-первых, к сожалению, оперативное вмешательство окончательно не излечивает больного от желчнокаменной болезни, а лишь устраняет самые явные ее симптомы. Это обстоятельство заставляет искать комплексные решения такой сложной междисциплинарной проблемы.

Во-вторых, изменения биохимического состава печеночной желчи у больных после холецистэктомии — снижение содержания холевой кислоты и фосфолипидов — указывают на нарушение коллоидной устойчивости желчи, что может быть обусловлено не только ее застоем и снижением концентрационной функции желчного пузыря, но и измененной желчеобразующей функцией печени.

В-третьих, назначение Энерлива в послеоперационном периоде существенно уменьшает литогенные свойства желчи, что, в свою очередь, может способствовать уменьшению случаев развития постхолецистэктомического синдрома и холедохолитиаза.

В-четвертых, препарат Энерлив^®, обладая гепатопротекторным и гипохолестеринемическим действием, способствует устранению цитолитического синдрома и улучшению липидного обмена, а также сонографических параметров при оценке функционального состояния печени.

В заключение следует подчеркнуть, что фосфолипиды по химической конфигурации соответствуют мембранным фосфолипидам и демонстрируют хорошую переносимость во всех проведенных клинических исследованиях, поэтому их применение обосновано как с позиции доказанной эффективности, так и с позиции подтвержденной безопасности. Побочные эффекты и токсические реакции на фоне применения эссенциальных фосфолипидов не ожидаются, что повышает приверженность врачей и пациентов к лечению этой перспективной группой препаратов.

Таким образом, клиническое значение эссенциальных фосфолипидов, несмотря на их длительное применение в медицинской практике, не уменьшается, но, напротив, возрастает, а круг показаний к их использованию расширяется.