Журнал «Здоровье ребенка» 1 (52) 2014

Статья опубликована на с. 134-138

Введение

Асфиксия новорожденных характеризуется нарушением функции дыхания и кровообращения, что сопровождается метаболическим «пожаром», который и определяет тяжесть ребенка в раннем неонатальном периоде. Однако, несмотря на применяемую стандартную терапию, отраженную в протоколах лечения острой асфиксии, эффективность терапии варьирует от полного выздоровления, выздоровления с признаками неврологического дефицита до летального исхода. Это позволило нам предположить, что определенная роль в течении данного патологического процесса принадлежит системному воспалительному ответу (СВО) [1, 2].

Целью данной работы являлось изучение биохимической картины системного воспаления путем динамического исследования цитокинов у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

Материалы и методы

Обследовано 34 доношенных новорожденных ребенка, которые находились на лечении в отделении анестезиологии и интенсивной терапии новорожденных областной детской клинической больницы № 1 г. Харькова с диагнозом «асфиксия тяжелой степени тяжести». Больные дети были транспортированы бригадой планово-консультативной экстренной медицинской помощи новорожденным из медицинских учреждений Харьковской области. Они изначально находились в крайне тяжелом состоянии за счет острой дыхательной и церебральной недостаточности на фоне отсутствия очагов воспаления. Протезирование функции дыхания осуществлялось с первых минут жизни современными респираторами. Проводился постоянный мониторинг состояния ребенка с помощью следящей аппаратуры, стандартных параклинических, биохимических и бактериологических исследований.

Все исследуемые дети были разделены на 2 группы: группа І — выздоровевшие больные (25) и группа II — больные с летальным исходом заболевания (9).

У всех детей было проведено исследование показателей воспаления: интерлейкина-6 –(ИЛ-6), интерлейкина-1b (ИЛ-1b), интерлейкина-4 –(ИЛ-4) и фактора некроза опухоли a (ФНО-a) на 3-и, 5-е и 7-е сутки жизни/заболевания. С целью выявления зависимости между воспалительным ответом и эндогенной интоксикацией изучали уровень молекул средней массы, которые являются количественным биохимическим маркером интоксикации.

Результаты исследования были обработаны с использованием пакета программ статистики общего предназначения Statistica for Windows версии 6.0.

На первом этапе расчетов были получены дескриптивные (описательные) статистики для показателей, измеряемых в количественных шкалах. Такими характеристиками являются: медиана и среднее значение; стандартное отклонение и квартили; минимальное и максимальное значение.

Распределение всех проанализированных количественных показателей достоверно отличалось от нормального (критерий Колмогорова — Смирнова), поэтому для обработки данных использовались методы непараметрической статистики. Для определения расхождения между группами использовался непараметрический критерий Манна — Уитни. Для демонстрации показателей системного воспалительного ответа использовались значения медианы.

Результаты исследования и их обсуждение

Начальным звеном патогенеза СВО является изменение цитокинового баланса, определяющее тяжесть и длительность течения СВО. В табл. 1 представлены показатели цитокинов у новорожденных, перенесших асфиксию при рождении (р < 0,05).

Как следует из табл. 1, течение СВО у больных группы I характеризуется стабильностью показателей ИЛ-6, ИЛ-1b, ФНО-a и повышением уровня ИЛ-4 к 7-м суткам жизни, т.е. течение СВО у них определяется активностью противовоспалительного цитокина ИЛ-4.

Иная картина у больных группы II: отмечаются высокие исходные уровни ИЛ-4, ИЛ-6 ИЛ-1b на 3-и сутки жизни по сравнению с предыдущей группой с последующим равномерным снижением ИЛ-4 и резким снижением ИЛ-1b и ИЛ-6 на 7-е сутки.

Динамическое исследование ФНО-a характеризуется стабильностью показателя в обеих группах, но в группе I достоверно выше, чем в группе II, на протяжении всего периода наблюдения.

Следующий этап нашего исследования преследовал цель изучения возможности прогнозирования течения и исхода заболевания на основании сравнительного анализа исследуемых показателей обеих групп.

Сравнительная характеристика показателей цитокинов на 3-и сутки свидетельствует о том, что уровни ИЛ-4 и ИЛ-6 у больных в группе I достоверно ниже, чем в группе II (р < 0,05) (рис. 1, 2).

На 5-е сутки жизни уровни ИЛ-4 и ФНО-a у больных в группе I достоверно выше (рис. 1, 4), а уровни ИЛ-6 и ИЛ-1b достоверно ниже, чем у больных в группе II (р < 0,05) (рис. 2, 3).

На 7-е сутки жизни в группе II уровни показателей воспаления ИЛ-4, ИЛ-1b и ФНО-a (рис. 1, 3, 4) достоверно ниже, чем в группе I (р < 0,05). Уровень ИЛ-6 достоверно не отличается в обеих группах (рис. 2).

Доказано, что СВО, развивающийся в результате гнойно-воспалительных заболеваний, сопровождается развитием эндогенной интоксикации [3]. А имеет ли место процесс интоксикации у наших больных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении?

Наши исследования показали, что уровень средних молекул в обеих исследуемых группах детей уже с 3-х суток жизни превышает нормальное его значение, прогрессивно повышаясь в группе II на 7-е сутки, что, согласно рабочей классификации оценки эндогенной интоксикации, используемой нашей кафедрой, соответствует второй степени интоксикации.

Таким образом, проведенные нами исследования позволили дать характеристику течения системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию. Установлено, что течение СВО у выздоровевших новорожденных сопровождается активацией противовоспалительного цитокина ИЛ-4, в то время как у больных с летальным исходом его течение характеризуется активацией как противовоспалительных, так и провоспалительных цитокинов с параллельным развитием эндогенной интоксикации и резким угнетением синтеза всех исследуемых нами цитокинов на 7-е сутки. Полученные данные позволяют прогнозировать течение и исход заболевания.

Теоретические основы развития СВО свидетельствуют, что противовоспалительные цитокины непосредственно влияют на синтез провоспалительных [4, 5], т.е. противовоспалительные цитокины обладают регулирующим действием в поддержании стабильности и адекватности СВО. Полученные нами данные соответствуют данной концепции и свидетельствуют, что течение СВО у выздоровевших новорожденных обусловлено активацией противовоспалительного цитокина ИЛ-4, что, возможно, предотвратило прогрессирование СВО и развитие эндогенной интоксикации. Активация противовоспалительного цитокина на фоне стабильности уровней провоспалительных цитокинов обусловила адекватность системного воспалительного ответа за счет формирования определенного цитокинового баланса.

Совсем иное течение СВО отмечается у больных с летальным исходом и характеризуется активацией как противовоспалительных, так и провоспалительных цитокинов, что сопровождается развитием эндогенной интоксикации и резким угнетением синтеза всех исследуемых нами цитокинов, свидетельствует о цитокиновом дисбалансе, результатом которого является истощение цитокиновой системы. Кроме того, у выздоровевших больных имеет место стабильность содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-1b) на фоне динамического повышения противовоспалительного цитокина ИЛ-4, что и формирует определенный цитокиновый баланс. Преобладание провоспалительных цитокинов, сопровождаемое угнетением синтеза противовоспалительного цитокина на 5-е сутки у больных с неблагоприятным исходом заболевания, свидетельствует о цитокиновом дисбалансе, результатом которого является истощение цитокиновой системы к 7-м суткам жизни в виде падения уровней всех цитокинов, что говорит о преобладании противовоспалительного ответа.

Полученные нами данные о высоких исходных уровнях ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-1b на 3-и сутки жизни у больных с летальным исходом с последующим равномерным снижением ИЛ-4 и резким снижением ИЛ-1b и ИЛ-6 на 7-е сутки согласуются с мнением сотрудников Ереванского государственного медицинского университета и Днепропетровской государственной медицинской академии [6] об изменении направленности СВО и развивающемся истощении цитокинового ресурса. Аналогичные результаты получены коллективом авторов Северного государственного медицинского университета г. Архангельска [3], они свидетельствуют о высоком уровне ИЛ-6 у больных в послеоперационном периоде, которые впоследствии умерли. Кроме того, нами проанализированы исходные результаты цитокинов у наших больных и больных с осложненной пневмонией (данные исследования Ивано-Франковского национального медицинского университета) [7]. Оказывается, у детей, перенесших тяжелую асфиксию, уровень ИЛ-4 и ФНО-a в три раза ниже, а уровень ИЛ-6 в три раза выше, чем у больных с острой пневмонией, то есть картина исходного цитокинового статуса у больных с микробной агрессией выражена более ярко. Еще одним подтверждением этого тезиса являются показатели ФНО-a: они стабильны у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, но в группе выздоровевших детей они достоверно выше, чем у больных с летальным исходом заболевания, а у больных с абдоминальной хирургической патологией, обусловленной микробной агрессией [3], ФНО-a на 7-е сутки в два раза выше, чем в группе больных с неблагоприятным исходом.

Динамическое биохимическое наблюдение, выявляющее повышение уровня средних молекул и резкое снижение содержания ИЛ-4 и ИЛ-6 на 7-е сутки жизни у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, должно рассматриваться как неблагоприятный прогностический признак для жизни больного.

Выводы

1. Стабильность уровней исследуемых провоспалительных цитокинов на протяжении семи суток жизни у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, свидетельствует о благоприятном течении СВО.

2. Течение СВО у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении и впоследствии умерших, характеризуется развитием цитокинового дисбаланса и выраженной эндогенной интоксикации и является прогностически неблагоприятным признаком для выздоровления больного.