Журнал "Гастроэнтерология" 1 (51) 2014

Статья опубликована на с. 55-61

Болезнь Крона (БК) относится к одним из наиболее тяжелых иммунопатологических поражений пищеварительного тракта и вместе с неспецифическим язвенным колитом составляет большую часть воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). БК включает в себя мультисистемные расстройства со специфическими клиническими и патологическими изменениями, проявляющимися фокальным асимметрическим трансмуральным гранулематозным воспалением различных отделов пищеварительного тракта, а также различными внекишечными симптомами. Заболевают лица любого возраста, но чаще всего диагноз устанавливается во второй-третьей декаде жизни (подростки и молодые люди) [1–3].

Этиология болезни Крона до настоящего времени остается неясной. Большинство исследователей связывает возникновение и развитие БК с взаимодействием между факторами внешней среды и генетической предрасположенностью. Воспалительные заболевания кишечника считаются полигенными, а среди возможных генных маркеров наибольшее значение придается генам группы HLA и гену, кодирующему белок NOD2 (и в особенности его домена CARD 15), влияющему на проницаемость эпителиального барьера слизистой кишечника и в норме препятствующему транслокации микроорганизмов [1, 2].

В патогенезе БК большую роль играет нарушение врожденного иммунитета, в частности повышенная проницаемость эпителиального барьера слизистой кишечника и нарушение баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Транслокация антигенов микрофлоры, в норме присутствующей в просвете кишечника, из просвета в собственную пластинку слизистой оболочки приводит к активизации различных каскадов провоспалительных реакций: повышается экспрессия интерлейкина-1, -6, -8, -12, -18, -23, интерферона гамма и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), который является одним из ключевых агентов, поддерживающих неспецифическое воспаление в lamina propria. В итоге развивается неконтролируемый аутоиммунный ответ, в котором участвуют активированные Т-хелперы Тh1 и Тh17, нейтрофилы и клетки мезенхимы.

На сегодняшний день болезнь Крона приобретает глобальное значение вследствие постоянного роста заболеваемости и распространенности, особенно в экономически развитых странах. Наибольшая заболеваемость болезнью Крона (на 100 тыс. населения) составляет примерно 12,7 в Европе, 20,0 в Северной Америке. Показатели распространенности ВЗК также наиболее высоки в этих регионах: в Европе — 322, в Северной Америке — 319 [1, 3]. Распространенность БК выше среди более обеспеченных социальных слоев населения, а также в городах по сравнению с сельской местностью. Интересен и тот факт, что миграция до подросткового возраста в регион с высокой распространенностью БК повышает риск заболевания. В Украине, по данным экспертов, распространенность БК составляет примерно 30,3 на 100 000, т.е. около 13,8 тысячи пациентов. Среди них БК средней/высокой степени активности наблюдается примерно у 6,6 тысячи (48 %) [2, 4]. Определение среди всех пациентов с БК субпопуляции именно со средней и высокой степенью активности является важным, поскольку многими международными руководствами рекомендуется особый подход к их лечению. Кроме того, определение локализации и характера течения заболевания играет важную роль в тактике ведения пациентов. Использование Монреальской классификации БК позволяет стандартизировать диагностический алгоритм, а также определиться с выбором терапии [5].

Начало заболевания в возрасте:

— до 16 лет (А1);

— от 17 до 40 (А2);

— старше 40 лет (А3).

Локализация воспалительного процесса:

— терминальный илеит (L1);

— изолированное поражение толстой кишки (L2);

— сочетанное поражение толстого и тонкого кишечника (L3);

— вовлечение верхних отделов желудочно-кишечного тракта (L4).

Клинические проявления заболевания:

— нестенозирующее и непенетрирующее течение (В1);

— стенозирующая клиническая форма (В2);

— пенетрирующее течение (В3).

Перианальные поражения (Р).

По данным американских исследователей, до 30 % пациентов с БК уже на момент установления диагноза имеют стриктурирующие или пенетрирующие осложнения, примерно у 50 % пациентов кишечные осложнения развиваются в течение 20 лет после установления диагноза [6, 7]. До 20 % больных подвергаются госпитализации в связи с БК как минимум один раз в год. Непрерывный характер прогрессирования болезни приводит к развитию осложнений или рефрактерности к терапии. Стероидзависимость развивается примерно у трети пациентов, что зачастую и обусловливает потребность в оперативном вмешательстве [7–9]. В целом три из четырех пациентов хотя бы один раз в жизни подвергаются хирургическому лечению в связи с осложненным течением БК, причем у половины пациентов возникает необходимость в оперативном вмешательстве в течение 10 лет [5, 10, 11].

Степень тяжести заболевания также является критерием выбора терапии при БК. Оценка производится согласно индексу активности БК — Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) и учитывает изменения клинических и лабораторных показателей: частоту жидкого стула, интенсивность болевых ощущений, изменения общего самочувствия, потерю массы тела, повышения температуры тела, наличие внекишечных проявлений (артриты, артралгии, ириты, иридоциклиты, увеиты, гангренозная пиодермия, узловатая эритема), снижение уровня гематокрита [12, 13]. Значение CDAI менее 150 соответствует ремиссии БК, 150–220 — низкой активности и легкому течению заболевания, 220–450 — средней тяжести БК, выше 450 баллов — высокой активности воспаления и тяжелому течению. Помимо этого, дополнительными показателями активности воспалительного процесса являются уровень фекального кальпротектина, а также характерные изменения общего и биохимического анализов крови (лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка (СРБ)) [11, 14]. Не существует согласованных четких критериев определения потери трудоспособности при БК, но есть ряд факторов, которые обычно свидетельствуют о развитии тяжелого заболевания и плохом прогнозе, особенно при появлении в течение первых лет болезни. К ним относятся длительно существующие симптомы инвалидизации и ухудшения качества жизни, повторные обострения заболевания с госпитализацией или без нее, развитие необратимых повреждений с пенетрацией и/или стриктурами, потребность в повторных курсах стероидов и потребность в операции.

Биологическая терапия в лечении БК

В течение длительного времени стандартным подходом к лечению пациентов с ВЗК было использование препаратов 5-аминосалициловой кислоты, топических и системных стероидов. Однако такой подход не обеспечивает стойкой ремиссии, и с каждым рецидивом активность заболевания повышается. За последнее десятилетие лечение ВЗК радикально изменилось за счет более частого использования иммуномодуляторов (ИММ), главным образом азатиоприна/6-меркаптопурина и метотрексата, и возможности использования биологической терапии [15, 16]. С появлением биологических агентов, особенно ингибиторов ключевого провоспалительного цитокина ФНО-α, в лечении болезни Крона началась новая терапевтическая эра. Биологическая терапия рекомендована при средней и высокой степени активности БК, при неэффективности/непереносимости традиционной терапии, особенно в сочетании с внекишечными кожными и суставными поражениями [12, 17, 18]. Кроме того, высокая эффективность данной терапии отмечается у больных с пенетрирующим характером течения заболевания.

Механизм действия анти-ФНО

Препараты — антагонисты ФНО-α (анти-ФНО) — это моноклональные антитела группы IgGi, которые связывают фактор некроза опухоли, специфически связываются с растворенным или мембранно–связанным ФНО-α, блокируя таким образом его способность взаимодействовать с рецепторами (TNFR1 и TNFR2) или индуцировать внутриклеточные каскады, ведущие к апоптозу [18, 19]. Таким образом, эти препараты нивелируют весь спектр эффектов ФНО — активацию и пролиферацию иммунокомпетентных клеток, продукцию цитокинов и хемокинов, а также следующие за этим процессы: хемотаксис, воспаление, ангиогенез и деградацию межклеточного матрикса. В связи с мощным противовоспалительным действием ингибиторы ФНО-α используются в лечении многих иммунопатологических заболеваний, таких как болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, спондилоартрит, псориаз и др. В Украине на сегодняшний день для лечения БК доступны два представителя этой группы препаратов: адалимумаб (хумира) и инфликсимаб (ремикейд) [20–22]. Оба этих препарата давно используются во многих странах мира и входят в такие международные руководства по лечению болезни Крона, как, например, рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологов, руководства Европейской организации болезни Крона и колита и Всемирной организации гастроэнтерологии [12, 14, 23, 24].

Показания и способы применения

Согласно действующим в Украине инструкциям, адалимумаб и инфликсимаб показаны к применению у взрослых пациентов с БК средней и высокой степени активности при неэффективности/непереносимости традиционной терапии, включая применение глюкокортикоидов и иммуномодуляторов. Адалимумаб, кроме того, рекомендован при непереносимости инфликсимаба. Инфликсимаб в Украине также может применяться у детей от 6 до 17 лет со среднетяжелой и тяжелой БК [20, 25, 26].

Эти показания отражают традиционный подход к лечению БК, при котором препараты биологической терапии назначаются после исчерпания возможностей стероидной терапии и иммуномодуляторов (азатиоприн, метотрексат). В международной литературе в последнее время также обсуждается возможность более раннего и агрессивного подхода к лечению БК, при котором пациентам с высоким риском развития осложнений ингибиторы ФНО-α назначались бы в первой линии [14, 18]. Главная сложность заключается в определении и валидировании клинических и лабораторных маркеров, которые могли бы служить предикторами тяжести болезни Крона.

В применении анти-ФНО-терапии в курсе лечения пациентов с БК можно условно выделить два периода: индукция клинического ответа и период поддерживающей терапии. Индукция адалимумаба подразумевает подкожное введение 80 и 40 мг в начале и на 2-й неделе лечения. В тяжелых случаях для получения более быстрого эффекта можно вводить 160 и 80 мг в те же сроки. Поддерживающая терапия осуществляется в виде подкожных инъекций 40 мг адалимумаба один раз в 2 недели. Индукция инфликсимабом проводится в виде внутривенных медленных инфузий (в течение 2 часов) по 5 мг/кг в начале, на 2-й и 6-й неделях лечения, а поддерживающая терапия — в той же дозе каждые 8 недель [23, 27].

Эффективность и безопасность длительного применения обоих препаратов у пациентов с болезнью Крона были продемонстрированы в многочисленных клинических исследованиях. К сожалению, прямые сравнительные (так называемые head-to-head) исследования этих двух препаратов не проводились, а различия в дизайне и оценке контрольных точек не всегда позволяют адекватно сравнивать результаты существующих оригинальных исследований. Тем не менее некоторые выводы можно сделать из отдельных публикаций и метаанализов.

Иммуногенность биологических препаратов

Несмотря на значительный прогресс в лечении БК вследствие появления ингибиторов ФНО-α, одной из главных проблем остается потеря эффективности у части пациентов. Многие исследователи склоняются к тому, что одной из причин этого может быть иммуногенность самих моноклональных антител и формирование в организме антител к ним (antidrug antibodies), в результате чего повышается клиренс препаратов [24, 26]. Также иммуногенность является причиной развития реакций гиперчувствительности. Ранее считалось, что повышение степени гуманизации (увеличение доли человеческих последовательностей в рекомбинантном белке) моноклональных антител снижает иммуногенность этих препаратов и по сравнению с химерным антителом (инфликсимаб) гуманизированные (цертолизумаб) и полностью человеческие (адалимумаб) должны в меньшей мере стимулировать иммунный ответ организма. Однако степень иммуногенности этих препаратов, оцененная в исследованиях, отличалась от таковой инфликсимаба незначительно. И все-таки трактовать и сравнивать результаты исследований иммуногенности анти-ФНО-агентов следует с осторожностью, поскольку методы определения антител к анти-ФНО в крови разнообразны и не валидированы, следовательно, результаты их зачастую несопоставимы. Также на настоящий момент нет проспективных контролируемых исследований, оценивающих взаимосвязь между иммуногенностью и эффективностью анти-ФНО [21, 27]. С дискуссией об иммуногенности также тесно связаны вопросы необходимости комбинированной терапии и вопросы замены одного препарата другим в клинической практике.

Монотерапия или комбинация?

Как уже было сказано, в настоящий момент и адалимумаб, и инфликсимаб рекомендуются при неэффективности ранее проводимой терапии с использованием системных глюкокортикоидов и/или иммуномодуляторов. Но остается вопрос о необходимости продолжения применения ИММ при назначении биологической терапии. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SONIC с участием 508 пациентов с БК продемонстрировало, что вероятность нахождения в «бесстероидной» ремиссии на 26-й неделе исследования выше при использовании инфликсимаба в комбинации с азатиоприном, чем при монотерапии инфликсимабом (56,8 против 44,4 % соответственно, р = 0,02). Подобных проспективных исследований адалимумаба, ориентированных на влияние сопутствующей ИММ-терапии, не проводилось, но тем не менее субанализ таких основных исследований эффективности и безопасности применения адалимумаба у пациентов с БК, как CLASSIC-1, CHARM, EXTEND и др., не выявил влияния предыдущего/сопутствующего назначения ИММ на уровни достижения клинической и эндоскопической ремиссии как на короткий, так и на длительный срок (от 4 до 56 недель) [26, 28]. Кроме того, по результатам метаанализа 11 рандомизированных контролируемых исследований, комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем монотерапия, в отношении 6-месячной ремиссии только у пациентов, получающих инфликсимаб (отношение шансов (ОШ) 1,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06–3,01), но не адалимумаб (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,58–1,35). В то же время комбинированная терапия не была ассоциирована с серьезными нежелательными явлениями в сравнении с монотерапией для всех трех анти-ФНО-агентов (ОШ 1,11; 95% ДИ 0,56–2,20). При анализе субпопуляций комбинированная терапия инфликсимабом ассоциировалась с меньшим количеством инфузионных реакций (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,19–0,97). В то же время, например, анализ всех побочных явлений, зарегистрированных во время проведения клинических исследований адалимумаба (6 исследований, 1459 пациентов), представленный W.J. Sandborn с соавт. на конгрессе Американского колледжа гастроэнтерологии (2010), продемонстрировал, что риск серьезных инфекционных осложнений значительно возрастает при использовании комбинации адалимумаб + ИММ (8,9 против 5,7 % при монотерапии адалимумабом, р = 0,064), адалимумаб + кортикостероиды (9,9 %, р = 0,034) и при комбинации всех трех групп: адалимумаб + ИММ + кортикостероиды (11,6 %, р = 0,005) [22, 23, 25].

Замена препарата

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании GAIN оценивалась эффективность адалимумаба у пациентов с БК и потерей ответа или непереносимостью инфликсимаба. 325 пациентов с выраженной активностью БК были рандомизированы для получения двух инъекций плацебо или адалимумаба в дозе 160 мг вначале и 80 мг на 2-й неделе. На 4-й неделе ремиссии удалось достичь у 21 % пациентов, принимавших адалимумаб, против 7 % в группе плацебо (р < 0,001) [25, 27]. Проспективное исследование эффективности аналогичной обратной замены в настоящее время только началось.

Что касается замены препарата вне связи с клинической необходимостью, то ситуация на сегодняшний день остается неоднозначной. В открытом рандомизированном одноцентровом исследовании SWITCH при участии 73 пациентов с БК, стабилизированной на фоне внутривенного применения поддерживающих доз инфликсимаба, пациенты были рандомизированы в зависимости от поддерживающей терапии. Часть пациентов продолжила внутривенные введения инфликсимаба, а другая часть перешла на подкожные инъекции адалимумаба. В течение года в группе адалимумаба у 47 % пациентов потребовалась эскалация дозы или прерывание лечения против 16 % в группе инфликсимаба (р = 0,006). В другом исследовании со схожим дизайном доля пациентов, которые перешли на применение адалимумаба и продолжили его прием до конца исследования (1 год), составила 72 %. Часть пациентов, прервавших лечение, вернулась к приему инфликсимаба, и при обратном переходе инфузионных осложнений не наблюдалось. Несколько лучшие показатели, чем в исследовании SWITCH, авторы объясняют большей долей пациентов, которые при переходе на новый препарат получали сопутствующую ИММ-терапию [26].

Тем не менее клинически не обоснованная замена анти-ФНО-препарата у пациентов со стабилизированной БК должна рассматриваться с осторожностью, учитывая риск потери клинического ответа и ограниченное количество альтернативных препаратов поддерживающей терапии.

Способ применения: выбор пациентов

Путь введения является важным критерием выбора препарата, и подкожные инъекции более предпочтительны, поскольку, во-первых, исчезает риск развития тяжелых инфузионных осложнений, а во–вторых, намного упрощается проведение поддерживающей терапии и сокращается время визита пациента. По решению лечащего врача допускается и самостоятельное введение адалимумаба после обучения пациента технике подкожных инъекций. В недавно проведенном проспективном исследовании CHOOSE TNF при участии 100 пациентов с болезнью Крона, которые ранее не получали лечение ингибиторами ФНО-α, оценивались факторы, влияющие на выбор пациентом одного из трех анти-ФНО-препаратов: адалимумаба, инфликсимаба или цертолизумаба-пегол (в Украине не зарегистрирован, путь введения — подкожные инъекции). Участники исследования получали подробную информацию об эффектах и побочном действии каждого препарата перед тем, как сделать выбор. В результате 36 % предпочли адалимумаб, 28 % — цертолизумаб-пегол, 25 % — инфликсимаб, 11 % не определились с выбором. Среди факторов, повлиявших на принятие решения, самыми весомыми оказались простота использования (69 %), время, необходимое на сеанс терапии (34 %), и интервал между применениями препарата (31 %). Наименьшее влияние оказали научное обоснование эффективности (19 %) и боязнь инъекций (10 %) [27, 28].

Опыт применения биологической терапии в лечении пациентов с ВЗК в Донецком региональном центре патологии кишечника составляет более 7 лет. Под нашим наблюдением находилось 47 пациентов с БК и неспецифическим язвенным колитом средней и высокой степени тяжести, получавших ингибиторы ФНО-α вследствие неэффективности стандартной терапии. Длительность наблюдения в среднем составляла (2,5 ± 0,5) года. Эффективность проводимой терапии оценивали во время обострения, а также при поддержании ремиссии. Более 50 % пациентов имели положительный ответ на проводимую терапию уже на 2-й неделе лечения. К окончанию индукционной терапии 79,8 % больных имели клиническую ремиссию, стабильность которой сохранялась на протяжении (12,0 ± 0,7) месяца после окончания курса поддерживающего лечения антицитокиновыми препаратами. Побочных явлений, связанных с приемом препарата, в ходе всего лечения и периода наблюдения у пациентов отмечено не было, что свидетельствует не только о высокой эффективности, но и о безопасности данной терапии. Ниже приводится клинический пример опыта применения биологической терапии у пациента с болезнью Крона.

Пациент Н., 45 лет. Обратился с жалобами на частый (до 7–8 раз в сутки) жидкий стул с примесью крови, боли в животе по ходу кишечника, ноющего характера, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, боли в коленных суставах, общую слабость, снижение аппетита, похудение на 5 кг за последний месяц. Считает себя больным с 2011 г., когда стал отмечать чередование запоров и поносов. Тогда же был выставлен диагноз: болезнь Крона с поражением толстого кишечника. Диагноз подтвержден при колоноскопии. Лечился амбулаторно, стационарно. Принимал месалазин 3,0 г/сут per os, пангрол, буденофальк 9 мг/сут, преднизолон 20 мг/сут per os. Самочувствие несколько улучшилось. В то же время сохранялся жидкий стул до 4–5 раз в сутки. Последнее ухудшение — в феврале 2013 г. Принимал месалазин 3,0 г/сут per os, преднизолон 40 мг/сут per os. Проводимое лечение было малоэффективным. Наследственный анамнез не отягощен.

Объективное исследование: общее состояние относительно удовлетворительное; астенического телосложения; пониженного питания; рост 170 см, вес 62,0 кг. Кожа и видимые слизистые умеренно бледные, склеры обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены, безболезненны. Щитовидная железа не увеличена, безболезненна. Над легкими перкуторно легочный звук. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 16 в 1 мин. Деятельность сердца ритмичная. Тоны громкие, ЧСС 68 в 1 мин, АД 116/78 мм рт.ст. Язык влажный, слегка обложен белым налетом у корня. Живот мягкий, при пальпации болезненный по ходу кишечника. Доступные пальпации отделы кишечника спазмированы. Печень у края реберной дуги, поверхность гладкая, край закруглен, при пальпации безболезненный. Селезенка не пальпируется. Почки не пальпируются. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Периферических отеков нет. Стул до 8 раз в сутки с примесью крови. Мочеиспускание не нарушено. Клинический индекс БК составил 380,4.

Анализ крови общий: Эр. — 4,0 Т/л, Л. — 10,6 г/л, Нb — 123 г/л, Нt — 37,2 %, СОЭ — 12 мм/ч, ЦП — 0,9, э. — 2 %, п. — 13 %, с. — 47 %, л. — 34 %, м. — 4 %. Биохимический анализ: билирубин общ. — 17,4 мкмоль/л, прям. — 2,2, непрям. — 15,2, креатинин — 0,060, общ. белок — 69 г/л, СРБ — 11 мг/л. Анализ мочи общий: 1013; светло–желт., слабомутн., слабокисл.; белок, сахар — нет; лейк. 1–2 в п/зр. Анализ стула на кишечную группу, простейшие, Cl.difficile toxin — отрицательный. Анализ стула на фекальный кальпротектин — более 250 мкг/г.

При ФКС: колоноскоп проведен до купола слепой кишки. Тонус кишки несколько повышен, рельеф сохранен в правой половине толстой кишки, гаустрация выражена. Слизистая слепой и проксимального отдела восходящей кишки бледно-розовая, гладкая, блестящая, сосудистый рисунок просматривается хорошо. В остальной части восходящей, поперечноободочной, нисходящей, сигмовидной и прямой кишки слизистая воспалена, имеет вид «булыжной мостовой» с множественными мелкими воспалительными псевдополипами, множественными эрозиями и линейными язвами с налетом фибрина, кровоизлияниями в слизистую и контактной кровоточивостью. Наиболее выражено воспаление в поперечноободочной кишке. Заключение: болезнь Крона толстого кишечника, активная фаза.

Гистологическое исследование биоптата: структура крипт сохранена, в них большое число бокаловидных клеток, местами крипты укорочены, бокаловидные клетки дают интенсивную PAS-реакцию, резко выражена воспалительная инфильтрация стромы лимфой — плазмоцитарная с большим числом эозинофилов, которые местами располагаются межэпителиально, с гибелью эпителия, редко их скопление в просвете крипт. Воспалительные изменения максимально выражены в строме, густой воспалительный инфильтрат проникает в мышечный слой слизистой оболочки, формируя подобие лимфоидных фолликулов, выражена пролиферация эпителия крипт. Заключение: болезнь Крона, стадия обострения.

Таким образом, на основании клинических и лабораторно-инструментальных данных был выставлен диагноз: болезнь Крона толстого кишечника, нестенозирующее, непенетрирующее течение, средней степени тяжести, активная фаза, с внекишечными проявлениями — артралгией крупных суставов (А2, L2, B1).

В связи с неэффективностью стандартной терапии больному был назначен препарат хумира в дозе 160/80 мг на протяжении 3 месяцев.

На фоне терапии состояние больного улучшилось. Стул 1–2 р/д. CDAI = 205,8. Анализ крови: Эр. — 4,0 Т/л, Л. — 8,6 г/л, Нb — 123 г/л, СОЭ — 2 мм/ч, ЦП — 0,9, э. — 2 %, п. — 4 %, с. — 58 %, л. — 24 %, м. — 4 %, СРБ — 5 мг/г. Прибавил в весе 10 кг за 3 месяца. CDAI = 145,8. У пациента на фоне применения хумиры достигнута клиническая ремиссия. Следовательно, хумира является высокоэффективным препаратом для терапии пациентов с болезнью Крона при неэффективности стандартной терапии.

Заключение

Использование препаратов биологической терапии — адалимумаба и инфликсимаба — может помочь изменить естественный ход развития заболевания: продлить периоды стабильной клинической и эндоскопической ремиссии, отсрочить развитие осложнений и необходимости оперативных вмешательств, что позволит повысить качество жизни пациентов с БК, уменьшить сроки их нетрудоспособности, инвалидизацию и смертность. При всей схожести механизма действия данных препаратов адалимумаб выгодно отличается от инфликсимаба отсутствием влияния сопутствующей иммуносупрессивной терапии на эффективность лечения, доказанной эффективностью применения у пациентов, утративших ответ на инфликсимаб, а также подкожным способом введения, что исключает возможность развития инфузионных осложнений и позитивно воспринимается пациентами.

Полезными будут дальнейшие проспективные исследования влияния иммуногенности данных препаратов на их эффективность и необходимость коррекции доз, а также расширенные исследования взаимозаменяемости и перекрестной иммуногенности.