Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 19) 2014

Статья опубликована на с. 27-31

Лейоміома матки — найпоширеніша доброякісна пухлина органів малого таза у жінок. Частота захворювання коливається від 25–30 % у жінок репродуктивного віку і зростає до 50 % у жінок у передменопаузальному віці [1]. Її справжня поширеність невідома, тому що у половини пацієнток спостерігається безсимптомний перебіг. Міома матки може супроводжуватися матковими кровотечами, часто з розвитком залізодефіцитної анемії, тазовими болями і порушенням функції сусідніх органів, безпліддям і невиношуванням вагітності, а також різними акушерськими ускладненнями.

Найбільш частим підходом до лікування міоми матки залишається хірургічний метод: міомектомія, що часто супроводжується виникненням спайок і рецидивів захворювання, і гістеректомія [2]. Підраховано, що в Євросоюзі (ЄС) щорічно проводять близько 300 000 хірургічних операцій з приводу міоми матки, в тому числі приблизно 230 000 гістеректомій.

При розгляді різних методів лікування пацієнток із міомою матки у звіті Управління з досліджень і якості в охороні здоров’я (Агентство з охорони здоров’я і якості досліджень) від 2011 р. підкреслюється: «Незважаючи на поширеність і можливі ускладнення міоми матки, опубліковано вкрай мало досліджень, в яких вивчалася б порівняльна ефективність лікування» [3].

Дійсно, мало які методи лікування були схвалені Управлінням з контролю за продуктами і ліками (FDA) у США для лікування міоми матки. До них належить застосування агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону (аГнРГ) лейпроліду ацетату, схваленого ще в 1995 р. для передопераційного лікування міоми матки в комбінації з залізом. Оскільки аГнРГ пригнічують секрецію естрогенів яєчниками, їх потенційні негативні впливи включають менопаузальні симптоми, в тому числі припливи і сухість піхви, а при тривалому застосуванні без замісної терапії естрогенами — зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Минулого десятиліття була запропонована емболізація маткових артерій і сфокусована ультразвукова абляція пухлини під контролем магнітно-резонансної томографії, проте ці методи можуть застосовуватися при певних розмірах і локалізації вузлів і несприятливо впливати на репродуктивну функцію жінок у подальшому [2].

Естрогени протягом довгого часу розглядалися як ключовий фактор патогенезу міоми матки, проте в наш час з’являється все більше даних, що прогестерон також може відігравати важливу роль через ряд спадкових і соматичних мутацій, вплив на окремі фактори росту і активність позаклітинного матриксу (що розташовується в міжклітинному просторі тканини, сприяє утриманню клітин у жорсткому просторі) [2].

У даний час фармакологічне втручання, як правило, використовується як симптоматична терапія при пухлинах невеликого розміру. Існує декілька лікарських засобів, що потенційно здатні прямо впливати на розміри міоми матки. Найбільш багатообіцяючими щодо цього є селективні модулятори прогестеронових рецепторів (СМПР), які стали предметом інтенсивного дослідження в останні роки. Механізм дії цих препаратів остаточно невідомий, але зменшення об’єму пухлини і пов’язаних із міомою ознак було продемонстровано в ряді клінічних досліджень [4–8].

Результати експериментальних досліджень, в яких вивчався вплив СМПР на культуру клітин міоми матки, показали виражену антипроліферативну і проапоптотичну дію [9–11]; зниження експресії судинного ендотеліального фактора росту і його рецепторів [12]; підвищення активності матриксних металопротеїназ [13]; модулюючий вплив на кількість обох ізоформ прогестеронових рецепторів ПРА і ПРВ і пригнічення експресії ряду факторів росту [14].

СМПР можуть функціонувати як агоністи або антагоністи ПР залежно від типу клітини і молекулярного середовища. МПР є селективними, тому що може статися відповідь тільки певного ліганду прогестерону. Клінічно СМПР привабливі завдяки зменшенню побічних ефектів на нецільові тканини, таких як молочна залоза і мозок [15].

СМПР поки широко не введено в клінічну практику для лікування міоми матки, оскільки поки немає даних про їх довготривалу ефективність та безпеку. Препарати цього класу не отримали схвалення FDA для такого свідчення, однак 27 лютого 2012 р. Європейська комісія (ЄС) видала реєстраційне посвідчення на препарат Esmya^® 5 мг для застосування як засобу передопераційної терапії міоми матки, що супроводжується помірними і тяжкими симптомами. Підставою для цього рішення був позитивний висновок Комітету з лікарських засобів для людини (СНМР) Європейського медичного агентства від 16 грудня 2011 р. Наявні на сьогодні дані рандомізованих контрольованих досліджень дозволяють стверджувати, що уліпристалу ацетат у дозі 5 мг на день є ефективним лікарським засобом для лікування протягом 13 тижнів міоми матки, що супроводжується помірними/вираженими симптомами, у жінок репродуктивного віку з метою підготовки їх до хірургічного лікування. У передовій статті журналу N. Engl. J. Med. д-р Elizabeth Stewart з авторитетної Клініки Мейо (Рочестер, Міннесота, США) пише, «що в цих короткострокових дослідженнях не виникло жодних побоювань щодо безпеки та переносимості уліпристалу ацетату. Оскільки залишається істотною потреба в ефективній медикаментозної терапії міоми матки, результати даних досліджень є важливим кроком у цьому напрямку».

У нашій країні уліпристалу ацетат (Есмія^®) 5 мг зареєстрований 21.06.2013 р., наказ № 533, державне реєстраційне свідоцтво лікарських засобів UA/12984/01/01. Препарат застосовується перорально по 1 таблетці на день незалежно від прийому їжі протягом не більше 3 місяців. Лікування слід починати протягом першого тижня менструального циклу.

Патологічні клінічні симптоми, що спостерігаються при міомі матки (біль, рясні маткові кровотечі, збільшення розмірів матки), створюють додаткові труднощі при оперативному видаленні міоматозних вузлів. Проблеми передопераційної терапії клінічних симптомів лейоміоми матки в даний час залишаються невирішеними [2, 16].

Метою дослідження стала розробка, впровадження та оцінка способу передопераційної підготовки хворих на міому матки з геморагічним синдромом.

Матеріал та методи

Було обстежено та проліковано 150 пацієнток із тяжкою рясною менструальною кровотечею, пов’язаною з лейоміомою матки, яким було заплановано проведення міомектомії (операція з видалення міоматозних вузлів). Упродовж трьох місяців щодо досліджуваних пацієнток застосовували передопераційну терапію лейоміоми матки. Всі пацієнтки мали анемію (гемоглобін нижче 100 г/л) та одержували перорально препарат тардиферон по 1 табл. на добу з умістом 80 мг заліза. Обсяг менструальної крововтрати оцінювали за допомогою графічної шкали оцінки крововтрати (Pictorial Bleeding Assessment Chart — PBAC). Суму балів за PBAC > 100 впродовж перших 8 днів менструації вважали ознакою підвищеної менструальної крововтрати. Розмір міоматозної матки, найбільших вузлів та товщину ендометрія оцінювали за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД) на початку та після курсу передопераційної терапії (на 13-му тижні).

Пацієнток розподілили на три групи: І група (порівняльна) включала 50 пацієнток, яких лікували шляхом призначення курсу аГнРГ підшкірно або внутрішньом’язово один раз на 28 днів.

ІІ група (дослідна) включала 50 пацієнток, щодо яких здійснювали передопераційну терапію епігаліном та препаратами заліза.

ІІІ група (основна) включала 50 пацієнток, щодо яких застосовували передопераційну терапію шляхом призначення перорального прийому препарату заліза в дозі 80 мг на добу, засобу на основі уліпристалу ацетату в дозі 5 мг на добу впродовж 3 місяців, що передують даті операції з видалення міоми матки, починаючи з першого тижня менструального циклу, додатково на той же термін призначали пероральний прийом засобу на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату в дозі 200–400 мг на добу під час їди.

Уведення в терапевтичний комплекс препарату на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату патогенетично обґрунтоване, оскільки дозволяє забезпечити нормалізацію метаболічних процесів у репродуктивних органах і молочних залозах жінок. Засіб здійснює комплексний вплив на організм людини, який проявляється в гальмуванні патологічних гіперпластичних процесів у гормонозалежних органах і тканинах жіночої (молочні залози, ендо- та міометрій і шийка матки, яєчники) репродуктивної системи.

Індол-3-карбінол є біологічно активною речовиною екстракту сімейства хрестоцвітних, блокує гормонозалежні і гормононезалежні механізми, які активують патологічний клітинний ріст у тканинах молочної залози і матки. Внаслідок посилення активності ферментів цитохрому Р-450 нормалізує баланс естрогенів, пригнічує утворення проканцерогенного 16α-гідроксіестрону і сприяє зсуву співвідношення метаболітів жіночих статевих гормонів-естрогенів на користь утворення 2-C-гідроестрону; попереджає проліферацію клітин в естрогенчуттєвих тканинах; індукує процеси апоптозу в патологічно змінених клітинах; нейтралізує дію факторів росту, що стимулюють розвиток пухлин у гормонозалежних органах репродуктивної системи, викликає вибіркову загибель клітин (апоптоз), у тому числі клітин, які вже зазнали пухлинної трансформації.

Епігалокатехін-3-галат є біологічно активною речовиною екстракту зеленого чаю, активує фагоцитоз, стимулює завершеність фагоцитозу, збільшує число фагоцитуючих клітин, проявляє виражену ангіостатичну дію (пригнічує патологічний ріст нових судин), сприяє зменшенню росту новоутворень; пригнічує інвазивну активність клітин ендометрія; пригнічує активність ЦОГ-2 і простагландинів. Характеризується здатністю гальмувати ріст судин у міоматозних вузлах, перешкоджає проникненню клітин ендометрія в м’язовий шар матки [17]. Надзвичайно важливим є відсутність у біологічно активної добавки на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату негативних побічних ефектів.

Результати та їх обговорення

Дослідження показали, що:

— тяжкі ускладнення були відсутні у 5 пацієнток І групи та у 9 — ІІ (5 + 9 = 14); у ІІІ групі в 20 пацієнток відсутні негативні ефекти;

— припинилась кровотеча (PBAC < 75) у 45 пацієнток І групи та у 2 — ІІ (45 + 2 = 47); у ІІІ групі в 49 пацієнток відсутня рясна кровотеча;

— об’єм міоми зменшився в середньому на 21 % у пацієнток І групи та на 4 % — ІІ (21 + 4 = 25); у ІІІ групі — зменшився в середньому на 29 %;

— нормалізацію товщини ендометрія спостерігали у 20 пацієнток І групи та у 3 — ІІ (20 + 3 = 23); у ІІІ групі товщина ендометрія нормалізувалась у 32 пацієнток.

Причини надсумарної ефективності комплексного лікування за розробленим способом невідомі. Можна припустити наявність механізму потенційованої дії окремих препаратів при їх поєднаному застосуванні. Можливо, що підібрана дослідним шляхом схема лікування виявилась найефективнішою завдяки вдалому поєднанню порядку дії механизмів, нашаруванню, переходу одного в інший, подальшого їх продовження: ліквідації запального процесу, регенерації тканин, протективної реакції, дезінтоксикації, антиоксидантному та замісному механізмам синтезу білків, підвищенню імунітету.

Приклад. Хвора З., 35 років, надійшла до гінекологічного відділення для оперативного лікування з діагнозом: симптомна лейоміома матки. Менструації у пацієнтки З. почались із 13 років, регулярні, встановились одразу, по 5 днів через 28 днів, рясні, болісні. Статеве життя з 18 років, шлюб перший. В анамнезі хворої З. зафіксовано 3 вагітності, 1 медичний аборт, 2 пологів у віці 19 та 24 роки. З приводу лейоміоми матки впродовж 7 років перебувала під спостереженням гінеколога за місцем проживання. В останні 8 місяців відзначали зростання міоматозних вузлів на тлі гормональної терапії. Хвора З. скаржилася на біль у малому тазі, слабкість і тяжкість у ногах, рясні кровотечі в період менструації.

При обстеженні в клініці виявили анемію: в аналізах крові рівень гемоглобіну — 104 г/л (норма 120–140 г/л), еритроцитів — 3,28 Т/л (норма 3,7–4,7 Т/л), гематокриту — 31 % (норма 39–49 %). Обсяг менструальної крововтрати оцінювали за допомогою графічної шкали оцінки крововтрати: PBAC = 110 балів (норма < 100). У клініці хворій З. провели УЗД статевих органів: матка збільшена до 106 × 90 × 114 мм (у нормі приблизно 42 × 38 × 40 мм), товщина ендометрія — 10 мм (у нормі 1–2 мм), міометрій неоднорідний. По передній і лівій боковій стінках матки 1-й міоматозний вузол має розмір 46 × 39 мм і дещо деформує порожнину матки. По задній стінці матки 2-й міоматозний вузол має розмір 58 × 42 мм, по передній стінці біля дна матки — 2 субсерозні вузли: 3-й — до 30–40 мм, 4-й — до 20 мм у діаметрі. Розміри яєчників у межах норми. У клініці хворій З. за три місяці до операції провели передопераційну терапію, що включала пероральний прийом препарату тардиферон у дозі 80 мг заліза на добу, засобу на основі УПА — Есмія^® в дозі 5 мг на добу, починаючи з першого тижня менструального циклу упродовж трьох місяців. На той же термін хворій З. призначили пероральний прийом засобу на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату — епігалін у дозі 200 мг на добу під час їди. Після лікування у хворої З. зменшився біль у малому тазі, зникли слабкість і тяжкість у ногах, кровотечі припинились: PBAC < 75. Хворій З. провели контрольне УЗД статевих органів: розміри матки зменшились до 76 × 60 × 90 мм; 1-й міоматозний вузол має розмір 36 × 29 мм; 2-й міоматозний вузол — 44 × 34 мм; 3-й — до 20–30 мм, 4-й — до 18 мм у діаметрі; товщина ендометрія — 4 мм, міометрій неоднорідний. Хворій З. провели консервативну міомектомію. Загоєння швів сталося первинним натягом. Післяопераційний період перебігав без ускладнень. Жінку виписали зі стаціонару на 4-ту добу в задовільному стані під спостереження лікаря жіночої консультації.

Висновки

Отже, включення в схему передопераційної тримісячної терапії лейоміоми матки лікувального комплексу препарату заліза, засобу на основі уліпристалу ацетату та засобу на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату порівняно з відомим найближчим аналогом дозволяє знизити число пацієнток, які мають ускладнення від проведеної терапії, на 50 % (з 90 до 40 %), які мають рясну кровотечу — на 8 % (з 10 до 2 %), збільшити число пацієнток, у яких нормалізувалась товщина ендометрія на 24 % (з 40 до 64 %), зменшити обсяг лейоміоми порівняно з відомим способом на 8 % (з –21 до –29 %).