Журнал «Почки» 2 (08) 2014

Статья опубликована на с. 28-32

Введение

Геморрагический васкулит (ГВ) является первичным заболеванием с поражением мелких сосудов, преимущественно IgA-иммунными комплексами [1, 6]. У 2/3 таких больных развивается поражение почек в виде гломерулонефрита (ГН) [7], причем у каждого четвертого пациента — уже в дебюте заболевания [5]. Именно от характера ГН и темпов прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН) зависит прогноз у больных ГВ [2, 4]. В Китае среди больных детей с ХПН на долю ГН при ГВ приходится 9 % случаев, а среди взрослых больных — вдвое больше [3]. За последние два десятилетия увеличивается относительное количество пациентов с шенлайн-геноховским ГН среди лиц, страдающих хронической болезнью почек, а взаимосвязь клинических признаков такого ГН с внепочечными остается неизученной [8]. Целью и задачами данной работы стали сопоставление характера ренальной патологии с клинико-лабораторным течением ГВ и оценка влияния экстраренальных проявлений заболевания на морфологию почек.

Материал и методы

Под наблюдением находились 144 больных ГВ в возрасте от 14 до 65 лет (в среднем 26,0 ± 0,8 года). Среди этих пациентов было 56 % мужчин и 44 % женщин. Длительность заболевания составила 9,0 ± 0,8 года. Острое течение заболевания имело место в 24 % наблюдений, в остальных — хроническое, 1-я степень активности патологического процесса отмечена в 32 % случаев, 2-я — в 38, 3-я — в 30 %. На предыдущих этапах поражение кожи в виде геморрагической пурпуры имело место у всех без исключения больных. На момент обследования патология кожи диагностирована в 58 % наблюдений, суставов — в 40, сердца — в 24, печени — в 23, нервной системы — в 22, желудочно-кишечного тракта — в 17, скелетных мышц — в 15, поджелудочной железы — в 9, селезенки — в 7 %.

ГН диагностирован у 93 (65 %) больных ГВ в возрасте от 17 до 63 лет (в среднем 25,0 ± 0,9 года). Артериальная гипертензия имела место у 23 % от числа обследованных, нефротический синдром — у 8, хроническая почечная недостаточность — у 17 % от общего числа больных и 26 % от числа пациентов с ГН, в том числе 1-й стадии — у 6 %, 2-й — у 8, 3-й и 4-й — по 1 %. Антитела к протеиназе-3 обнаружены в 67 % наблюдений, а к миелопероксидазе — у 2 %, гипериммуноглобулинемия А (> M + SD показателей здоровых) установлена в 85 % случаев. Усредненные параметры артериального давления у обследованных пациентов составили 106,0 ± 1,7 мм рт.ст., общего периферического сосудистого сопротивления — 2589,0 ± 77,7 дин · с · см^–8, скорости клубочковой фильтрации (по формуле Кокрофта — Голта) — 114,0 ± 2,5 мл/мин, эффективного почечного плазмотока — 466,0 ± 17,8 мл/мин, соотношения почечного к периферическому сосудистому сопротивлению — 25,0 ± 1,1 %.

У 21 пациента с сохраненной функцией почек и без нефротического синдрома выполнена нефробиопсия (использована методика True-Cut с применением высокоскоростного пистолета Biopty–Bard). Гистологические срезы окрашивали гематоксилином-эозином, по Ван-Гизону, ставилась PAS-реакция, окраска методом РТАН, импрегнация серебром по Джонсу — Моури. Выполняли иммуногистохимическое исследование при помощи поликлональных антител к IgA, IgG, IgM, фракций комплемента С1q, С3 (все фирмы DAKO, Дания). Микроскопическое исследование проводили на микроскопах Olуmpus BX40 (Япония) с цифровой камерой Olуmpus C3030-ADU, программным обеспечением Olympus DP-Soft. Морфометрическое исследование с подсчетом клеток проводилось в морфологической программе анализа AnalySIS Pro 3.2 (фирма SoftImaging, Германия) на микроскопе Olympus AX70 (Япония) с цифровой видеокамерой Olympus DP50. Интегральный критерий тяжести поражения (E) почек и экстраренальных признаков болезни высчитывали по формуле E = (A + 2B + 3C) : (A + B + + C + D), где А — число случаев в 1 балл, B — число случаев в 2 балла, C — число случаев в 3 балла, D — число случаев с отсутствием признака. Подсчитывали степень пролиферации эндотелия артериол и выраженность депозиции в эндотелиоцитах клубочков почек IgA, IgG, IgM, C3, C1q фракций компонента. 2–й морфологический класс ГН установлен в 48 % наблюдений, 3, 4 и 6-й — в 14 %, 5-й — в 10 %.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica-Stat-Soft, США). Оценивали средние значения, их стандартные отклонения (SD) и ошибки, коэффициенты корреляции (r), критерии дисперсии (D), Стьюдента, Уилкоксона — Рао, Макнемара — Фишера и достоверность статистических показателей (р).

Результаты и обсуждение

Среди пациентов с ГН было 58 % мужчин и 42 % женщин. Артериальная гипертензия констатирована соответственно у 33 и 39 % из них, нефротический синдром — в 11 и 13 % наблюдений, ХПН — в 19 и 36 % (р = 0,059). Необходимо отметить, что у женщин ХПН оказалась больших стадий, о чем свидетельствует критерий Макнемара — Фишера (р = 0,036), хотя средняя скорость клубочковой фильтрации у представителей разных полов мало отличалась между собой, соответственно составляя 115,0 ± 4,1 мл/мин и 112,0 ± 3,1 мл/мин. Как демонстрируют дисперсионный и корреляционный анализы, интегральная тяжесть поражения почек прямо соотносится с общей степенью активности заболевания (соответственно p = 0,023 и p = 0,022). На развитие и выраженность ГН мало воздействуют пол и возраст больных, а также возраст в начале патологического процесса. Параметры общего периферического сосудистого сопротивления у мужчин на 14 % выше, чем у женщин (p = 0,031).

По данным выполненного ANOVA/MANOVA Уилкоксона — Рао, развитие ГН определяется интегральной тяжестью экстраренальных проявлений ГВ (p < 0,001), а, как демонстрирует однофакторный дисперсионный и корреляционный анализ (табл. 1), тяжесть почечной патологии связана с выраженностью изменений поджелудочной железы и сердца.

Как видно из табл. 2, по данным многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона — Рао, на интегральный характер поражения почек при ГВ (наличие мочевого или нефротического синдрома, почечной недостаточности, артериальной гипертензии, морфологический тип) достоверно влияют уровни в крови общего белка, фибриногена, фибронектина, С-реактивного протеина, IgA и соотношения IgA/EIg. Необходимо подчеркнуть, что с показателями фибронектина и С-реактивного протеина существуют прямые корреляционные связи. Если параметры С-реактивного белка у больных с ГН и без нефропатии отличаются между собой недостоверно, то поражение почек сопровождается большими на 19 % значениями фибронектина (p < 0,001). По результатам ANOVA, на величину скорости клубочковой фильтрации оказывают воздействие концентрации в сыворотке крови IgA и содержание антител к протеиназе-3. Корреляционный анализ демонстрирует связи эффективного почечного плазмотока с уровнями общего белка в крови, фибриногена, IgM, циркулирующих иммунных комплексов и антител к нативной дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), а отношение почечного к периферическому сосудистому сопротивлению — с показателями IgG и антител к кардиолипину.

Тубулярный компонент обнаружен в 91 % наблюдений ГН, интерстициальный — в 86 %. Как показывает дисперсионный анализ, на тяжесть первого из этих компонентов достоверно влияют возраст больных (p = 0,035) и общая степень активности ГВ (p = 0,038). От возраста пациентов высокодостоверно (p < 0,001) зависят интегральные признаки изменений мезангиума, эндотелиоцитов и подоцитов клубочков, стромы и канальцев. ANOVA/MANOVA показывает влияние пола больных на интегральные изменения канальцев почек (p < 0,001), а ANOVA — на степень отложения депозитов IgA в мезангиуме (p = 0,006) и строме (p = 0,048). Частота депозиции IgA в мезангиуме, эндотелиоцитах, интерстиции и в эпителии канальцев соответственно составляет 95, 95, 100 и 62 %, IgG — 91, 86, 95 и 57 %, IgM — 81, 67, 95 и 48 %, C3-фракции комплемента — 38, 29, 67 и 43 %, C1q-фракции комплемента — 43, 24, 71 и 38 %. Лимфогистиоцитарная инфильтрация в сосудах почек имела место у 62 % от числа больных ГН, пролиферация эндотелия — у 57 %, фибриноидные изменения и фибриноидный некроз сосудов и периваскулярный склероз —у 48 %, гиалиноз сосудов — у 43, эластофиброз — у 33, плазматическое пропитывание — у 14 %.

Экстраренальные проявления ГВ не влияют на параметры общей протеинурии, b₂-микроглобулинурии, мочевинурии и урикурии. В свою очередь, уровень в моче белков и небелковых азотистых продуктов не зависит от наличия и тяжести изменений желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и селезенки. Показатели в моче фибронектина тесно связаны с поражением кожи (p = 0,036) и нервной системы (p = 0,048), креатинина — с мышечным (p = 0,003), суставным (p = 0,031), печеночным (p < 0,001) и кардиальным (p < 0,001) синдромами, нитритов — с изменениями со стороны сердца (p = 0,035). Степень эритроцитурии зависит от выраженности кардиопатии (p = 0,006) и кожной пурпуры (p = 0,042). Кроме того, поражение сердца оказывает воздействие на параметры вязкости (p = 0,039), упругости (p = 0,027), релаксации (p = 0,001) и поверхностного натяжения (p < 0,001) мочи, а скелетных мышц — на модуль вязкоэластичности этой биологической жидкости (p = 0,014).

Как показывает однофакторный дисперсионный анализ, на интегральный критерий тяжести поражения клубочков почек влияют развитие у больных ГВ артрита (p = 0,017) и кардиопатии (p < 0,001), а выраженность тубулярных изменений прямо зависит от распространенности кожного синдрома (p = 0,035). Высокие параметры интегрального критерия поражения сердца (с учетом нарушений возбудимости миокарда, электрической проводимости, клапанного аппарата, камер сердца и диастолической дисфункции левого желудочка) влияют на степень депозиции IgA и IgG в мезангиуме клубочков (p = 0,001) и в эндотелиоцитах капилляров (p = 0,018 и p < 0,001). Кроме того, от суставного синдрома зависят отложения в мезангиуме C1q фракции комплемента (p = 0,033), а в интерстиции — С3 фракции комплемента (p = 0,009). Наличие и выраженность кардиальной патологии влияют на формирование фибриноидных изменений в стенке сосудов (p = 0,001), пролиферации эндотелия (p < 0,001), гиалиноза (p = 0,002), эластофиброза (p = 0,009), лимфогистиоцитарной инфильтрации стенки артериол (p = 0,030) и периваскулярного склероза (p = 0,027) в интраренальных сосудах. С поражением печени при ГВ связано развитие плазматического пропитывания почечных сосудов (p < 0,001).

Выводы

1. ГН развивается у 65 % от числа больных ГВ, причем клинико-морфологический характер поражения почек взаимосвязан с экстраренальными проявлениями заболевания, степенью активности заболевания и концентрацией в крови иммунных воспалительных белков и антител.

2. По результатам дисперсионного и корреляционного анализа, на тяжесть течения ГН и степень поражения почечных структур (клубочков, канальцев, стромы, сосудов) влияют интегральная выраженность экстраренальных проявлений заболевания в целом и выраженность кардиальной патологии в частности, причем скорость клубочковой фильтрации зависит от параметров сывороточных антител к протеиназе-3, эффективный почечный плазмоток — от уровней в крови IgМ и циркулирующих иммунных комплексов, почечное сосудистое сопротивление — от содержания IgG.

3. Изменения со стороны почек оказывают воздействие на показатели в крови фибриногена, фибронектина, С-реактивного протеина и IgА, а также на физико-химические (адсорбционно-реологические) параметры мочи и уровни в ней белков и небелковых азотистых продуктов.