Газета «Новости медицины и фармации» 18(225) 2007

Тяжкі травми, а також практично будь-яке оперативне втручання неминуче супроводжуються крововтратою, у патогенезі якої прийнято виділяти три основні фактори: зменшення обсягу циркулюючої крові, зміна судинного тонусу та зниження серцевого викиду. У відповідь на гостру крововтрату в організмі хворого розвивається комплекс відповідних компенсаторно-захисних реакцій, що мають універсальний характер. Гостра крововтрата призводить до викиду наднирковими залозами катехоламінів, що викликають спазм периферичних судин і, відповідно, зменшення обсягу судинного русла, що частково компенсує виниклий дефіцит обсягу циркулюючої крові (ОЦК). Централізація кровообігу дозволяє тимчасово зберегти кровотік у життєво важливих органах і забезпечити підтримку життя при критичних станах. Однак надалі цей компенсаторний механізм може стати причиною розвитку тяжких ускладнень гострої крововтрати. Спазм периферичних судин викликає серйозні розлади кровообігу в мікроциркуляторному руслі, що, у свою чергу, призводить до розвитку гіпоксії тканин, нагромадження недоокислених продуктів метаболізму й розвитку ацидозу. Це й обумовлює найбільш тяжкі прояви геморагічного шоку.

Оскільки в основі геморагічного шоку лежить гіповолемія, основною терапевтичною стратегією є відновлення нормоволемії, тобто інфузійно-трансфузійна терапія. Отже, питання «лити або не лити?» давно перемістилося в площину обговорення «що лити?», оскільки швидка й енергійна корекція гіповолемії є запорукою успіху лікування та профілактики розвитку вищеописаних ускладнень, загрозливих для життя.

Вибір препарату для інфузійної терапії часто залежить від традицій і матеріальних можливостей клініки та пацієнта, а зовсім не від намірів та уподобань лікаря. Так, при дослідженні думки членів Асоціації хірургів Великобританії й Ірландії з'ясувалося, що більшість із них вважають прийняту в них практику періопераційної інфузійної терапії незадовільною і тільки 30 % оцінили її як адекватну [1].

Як відомо, у клінічній практиці для корекції крововтрати та гіповолемії, що виникла внаслідок цього, можуть бути використані препарати крові (розчин альбуміну, свіжозаморожена плазма (СЗП), еритроцитарна маса), розчини кристалоїдів (як ізотонічні, так і гіпертонічні) і синтетичні колоїдні плазмозамінники. Будь-який інфузійний засіб має ті чи інші переваги, однак практично жодний із них не позбавлений недоліків. Одним із найбільш важливих побічних ефектів об'ємозаміщуючих препаратів є їх негативний вплив на механізми гемостазу, що при геморагічному синдромі може призвести до фатального результату інтенсивної терапії, яка проводиться. Оптимальним трансфузійним середовищем за своїм впливом на систему гемостазу є свіжозаморожена плазма, що містить I, II, V, VII, VIII, IX фактори згортання. Однак ряд властивостей істотно обмежують її застосування. Насамперед це високий ризик перенесення вірусних інфекцій. Крім того, плазма донора містить антитіла та лейкоцити, що є потужним фактором у розвитку лейкоаглютинації та системної запальної реакції. Це може призвести до генералізованого ушкодження ендотелію, у першу чергу судин малого кола кровообігу. Переливання свіжозамороженої плазми й тромбоцитів пов'язане з розвитком гострого ушкодження легень у критично хворих пацієнтів [2].

На сьогодні загальновизнано, що переливання СЗП у клінічній практиці проводиться тільки з метою запобігання гемостатичним порушенням, пов'язаним із дефіцитом факторів згортання крові, або відновлення гемостазу. При застосуванні СЗП виникають також труднощі й організаційного характеру — перед переливанням варто визначити групу крові, що в умовах швидкої медичної допомоги досить важко. Крім того, використання СЗП обмежується її високою вартістю.

У такий же спосіб висока вартість обмежує застосування природного колоїду альбуміну — білка, синтезованого в печінці. Медичною промисловістю випускаються 5, 10 і 20% розчини альбуміну. 5% розчин альбуміну є ізоонкотичним, 10 і 20% розчини — гіперонкотичними. Наявні дані, що альбумін не є оптимальним колоїдом для об'ємозаміщення при крововтраті. Це обумовлено тим, що при критичних станах підвищується проникність капілярів, унаслідок чого альбумін досить швидко залишає судинне русло, збільшуючи онкотичний тиск у позасудинному секторі, що призводить до набряків, у тому числі легень. Є дані, що цей ефект значно менший у 20% розчину альбуміну. Загалом, явні показання до трансфузій альбуміну сьогодні можна звести до необхідності корекції вираженої гіпоальбумінемії (< 25 г/л), хоча в екстрених ситуаціях при крововтраті, що загрожує життю хворого, альбумін, особливо його 20% розчин, не можна виключати з програми інфузійно-трансфузійної терапії.

Кристалоїдні розчини так само, як і альбумін, не справляють значного впливу на систему гемостазу, оскільки змінюють коагуляційні властивості крові практично тільки за рахунок ефекту розведення, а відомо, що даний механізм не є провідним. Для ізотонічного кристалоїдного розчину характерні низька реактогенність, невисокий гемодинамічний ефект, відсутність впливу на функцію нирок й імунну систему. Однак кристалоїди, особливо збалансовані сольові розчини (наприклад, розчин Рингера лактату), коригують кислотно-лужний баланс. Головним недоліком кристалоїдів є їх швидкий перерозподіл із судинного русла в міжклітинний простір: 75–80 % уведеного препарату через 1–2 год після інфузії виявляється в інтерстиції. У зв'язку з настільки нетривалим волемічним ефектом для підтримки ОЦК при ізольованому застосуванні сольових розчинів потрібне уведення великого обсягу розчинів, що загрожує ризиком гіперволемії та розвитком набрякового синдрому. Незважаючи на це, практично всі програми інфузійно-трансфузійної терапії включають застосування Рингера лактату і/або ізотонічного розчину натрію хлориду. Значні переваги має гіпертонічний розчин натрію хлориду (7,5%), що в комбінації з розчинами гідроксіетилкрохмалю або декстрану є найбільш ефективним інфузійним середовищем для заповнення масивної крововтрати (до 4–5 мл/кг, а у випадках термінальної крововтрати можливе переливання великих доз).

У випадках великої крововтрати (> 15 мл/кг) разом із кристалоїдними розчинами основою інфузійно-трансфузійної терапії стали розчини штучних колоїдів. Але кристалоїдно-колоїдна дилема продовжує залишатися предметом гострих дискусій на наукових форумах і в спеціальній літературі. І особливо актуальним питанням залишається вибір розчину колоїду. При цьому для порівняння колоїдів використовуються різні критерії: ступінь приросту ОЦК, тривалість ефекту, небезпека алергічних реакцій, величина колоїдно-онкотичного тиску, ризик трансмісії інфекційних агентів, небезпека порушення системи згортання крові, імовірність порушення функції нирок, профілактика синдрому капілярного витікання. Особливо гостро стоїть питання про їх негативний вплив на систему гемостазу, механізмами якого є:

— гемодилюція — зниження внаслідок розведення числа тромбоцитів, концентрації білків системи гемостазу;

— безпосередня взаємодія з мембранами формених елементів крові й клітинами ендотелію судин;

— специфічна взаємодія з факторами згортання й іншими компонентами системи гемостазу, що обумовлюють інтеграцію в структуру тромбу.

Оскільки довгий час фармакологічні властивості колоїдів (як позитивні, так і негативні) пов'язували з їхньою молекулярною вагою, зупинимося на цьому докладніше. Плазмозаміщуючі засоби на основі декстрану поділяють на дві основні групи: середньомолекулярні з молекулярною масою 60 000–70 000 кДа (поліглюкін, макродекс) і низькомолекулярні з молекулярною масою 40 000 кДа (реополіглюкін, реомакродекс). Середньомолекулярні декстрани викликають об'ємний ефект до 130 % тривалістю 4–6 год. Низькомолекулярні декстрани викликають об'ємний ефект до 175 % тривалістю 3–4 год. Практичне використання показало, що препарати на основі декстрану справляють значний негативний вплив на систему гемостазу, причому ступінь цього впливу прямо пропорційний молекулярній масі й отриманій дозі декстрану. Це пояснюється тим, що, маючи обволікаючу дію, декстран блокує адгезивні властивості тромбоцитів і знижує функціональну активність факторів згортання. При цьому зменшується активність факторів II, V і VIII, активується фібриноліз на фоні пригнічення інгібіторів фібринолізу, порушується структура фібрину. Обмежений діурез і швидке виділення нирками фракції декстрану з молекулярною масою 40 кДа викликають значне підвищення в'язкості сечі, у результаті чого відбувається різке зниження гломерулярної фільтрації, аж до анурії («декстранова нирка»).

Вплив декстранів на гемостаз клінічно значимий. Це доводиться зареєстрованою можливістю подовження декстранами часу кровотечі, нормалізацією подовженого часу кровотечі введенням десмопресину, збільшенням обсягу крововтрати в післяопераційному періоді при використанні декстранів. Через перераховані якості, а також більш високу, ніж в інших колоїдів, алергогенність, вплив на визначення групи крові декстрани все рідше застосовуються в практиці заповнення великої крововтрати.

Желатин — це денатурований білок, що виділяється з колагену, має середню молекулярну масу 30 кДа, колоїдно-осмотичний тиск (КОТ) 33,3 мм рт.ст. і осмолярність 274 мОсм/л. Внутрішньовенне введення розчину желатину призводить до збільшення діурезу, але не викликає порушень функції нирок навіть при повторному введенні. Плазмозаміщуючі засоби на основі желатину незначно впливають на систему гемостазу, мають обмежену тривалість об'ємної дії, що обумовлено їх молекулярною масою. Донедавна вважалося, що препарати желатину не справляють значимих впливів на коагуляцію крові, навіть коли обсяги інфузії перевищували 4 л на добу. Однак останнім часом з'явилися роботи, які свідчать про те, що препарати желатину, і зокрема гелофузин, не зовсім нейтральні щодо коагуляційних властивостей крові [3]. Автори вважають, що препарати желатину мають здатність до гіпокоагуляційної дії за рахунок зв'язування фактора Віллебранда. Крім цього, повідомляється, що питома вага впливу препаратів желатину на тромбоцитарний гемостаз більша, ніж на ферментативний гемостаз. Разом із тим щодо впливу на гемостаз розчини желатину можна вважати цілком безпечними при інфузії у великих обсягах.

За останні десять-п'ятнадцять років у багатьох країнах світу широко ввійшли до практики й посіли провідне місце колоїдні плазмозаміщуючі засоби на основі гідроксіетилкрохмалів (ГЕК). ГЕК інтенсивно застосовуються на етапах лікування хворих із геморагічним, травматичним, септичним й опіковим шоком, коли мають місце виражений дефіцит ОЦК, зниження серцевого викиду та дисциркуляторні порушення транспорту кисню. Сировиною для виробництва інфузійних розчинів на основі ГЕК є кукурудзяний або картопляний крохмаль. Він складається з одиниць D-глюкози, об'єднаних у розгалужену структуру. Схема одержання ГЕК включає частковий гідроліз нативного крохмалю до заданих параметрів молекулярної маси, далі йде процес гідроксіетилювання. Основними параметрами, що відображають фізико-хімічні властивості препаратів на основі ГЕК, є: молекулярна маса, молярне заміщення, коефіцієнт заміщення (С2/С6), розподіл молекулярних мас (при подібних величинах середньої молекулярної маси розподіл молекулярних мас може бути вузьким, широким, неоднорідним); ступінь розгалуження (при подібних величинах молекулярної маси може бути високим чи низьким).

Величина молярного заміщення є основним показником, що відображає час циркуляції ГЕК у судинному руслі. Період напіввиведення препарату зі ступенем заміщення 0,7 складає близько 2 діб, при ступені заміщення 0,6 — 10 годин, а при ступені заміщення 0,40–0,55 — ще менше. Різні розчини ГЕК представлені препаратами з молекулярною масою від 70 до 450 кДа (Стабізол) і вище. Чим меншими є молекулярна маса та молярне заміщення, тим меншим є час циркуляції препарату в плазмі. Цю обставину варто враховувати при виборі конкретного препарату на основі ГЕК для проведення цілеспрямованої інфузійної терапії. Однією з причин тривалої затримки ГЕК у судинному руслі вважається його здатність утворювати комплекс з амілазою, унаслідок чого утворюється з'єднання з більшою молекулярною масою. Характерно, що осмолярність розчинів ГЕК складає в середньому 300–309 мОсм/л, а значення колоїдно-осмотичного тиску для 10% та 6% розчинів крохмалю дорівнюють 68 і 36 мм рт.ст. відповідно, що загалом робить ці розчини дуже цінними для компенсація дефіциту ОЦК. Тривалість дії розрізняється і складає 2–4 години для ГЕК 70/0,5, 3–6 годин — для ГЕК 200/0,5, до 5–8 годин — для ГЕК 450/0,7 і ГЕК 200/0,62 [4, 5].

Ще однією характеристикою ГЕК є коефіцієнт С2/С6, що характеризує співвідношення позицій заміщення гідроксіетильними молекулами на вуглецевому скелеті молекул глюкози. Заміщення може відбуватися на позиціях 2, 3 і 6 вуглецевого скелету. Чим більше співвідношення С2/С6 (що показує, у скільки разів ступінь заміщення в позиції С2 перевищує ступінь заміщення в позиції С6), тим більш тривалим буде гідроліз молекул гідроксіетилкрохмалю. Але надмірно тривала циркуляція в крові та депонування в тканинах обумовлюють цілу низку побічних ефектів. І вплив на гемостаз також. Тому власне зменшення молекулярної маси ГЕК не гарантує позбавлення побічних ефектів. Так, ГЕК 130/04, промотирується як новий, оптимізований стандарт для ГЕК. Оскільки молекулярна вага та молярне заміщення в нього нижчі за ГЕК 200/0,5, то й тривалість внутрішньосудинної дії коротша [6]. З іншого боку, співвідношення С2/С6 у ГЕК 130/04 складає 9,5, що значно перевищує співвідношення С2/С6, яке дорівнює 5 у ГЕК 200/0,5, і призводить до більш повільного виведення з організму [7]. Як результат цих урівноважувальних факторів спостерігається еквівалентність обох ГЕК щодо волемічної дії, гемодинамічних ефектів і колоїдно-осмотичного тиску, що досягається [8]. Важливі подробиці виявляються при порівняльному дослідженні впливу різних ГЕК на гемостаз. Донедавна вираженість негативного впливу на коагуляційні властивості пов'язували тільки з молекулярною масою препарату. Вважалося, що чим вона більша, тим більш вираженим є вплив на гемостаз, чим молекулярна маса менша, тим вплив розчину ГЕК на гемостаз є меншим. Так, при порівнянні ГЕК 130/0,4 і гексаетилкрохмалю S.D. Gandhi та співавт. [9] визначили їхню однакову ефективність за замісним волемічним ефектом на об'єм плазми; однак ГЕК 130/0,4 мав менший вплив на коагуляцію. В іншому експерименті Thyes та співавт. [10] установили, що ГЕК із високою молекулярною вагою (650/0,42) більшою мірою справляв антигемостатичний ефект, ніж низькомолекулярний ГЕК (130/0,42), упродовж гострої нормоволемічної гемодилюції. Однак подібні ефекти на гемостаз спостерігалися при застосуванні обох розчинів, коли антигемостатичні ефекти, що спостерігалися, були пов'язані з концентраціями в плазмі ГЕК. Крім того, за даними цих авторів, ГЕК 650/0,42 мав більш низьку ефективність для негайного відновлення обсягу плазми. Також є дані, що дисфункція тромбоцитів більш швидко відновлювалася після інфузії ГЕК 130/0,4, ніж після ГЕК 200/0,5. Ресусцитація розчином ГЕК 130/0,4 може зменшити ризик кровотечі в періопераційному періоді порівняно з ГЕК із більшою молекулярною масою (G. Chen, M. Yan, Q.H. Lu, M. Gong, 2006). Крім того, виявлено, що повторне застосування ГЕК 130/0,42 не супроводжується акумуляцією, спостерігається менш виражена тенденція до змін фармакокінетичних параметрів, ніж при застосуванні ГЕК 200/0,5. Ці властивості можуть поліпшити безпеку лікарського засобу, особливо внаслідок того, що накопичення крохмалю при застосуванні ГЕК 200/0,5 не відіграє ролі в об'ємному ефекті колоїду, але може, скоріше, збільшити ризик небажаних реакцій [11].

Однак не всі дослідники згодні з такою концепцією. Так, у роботі M. Jamnicki [12] з університетської клініки в Цюріху було показано, що, незважаючи на різну молекулярну вагу, розходжень у впливі ГЕК 130/0,4 і 200/0,5 на процеси коагуляції виявлено не було. На думку швейцарських авторів, які досліджували процеси коагуляції за допомогою тромбоеластографії (ТЕГ), найбільший вплив на гемостаз справляє коефіцієнт заміщення. Досліджуваний ними ГЕК 130/0,4 мав більш високе відношення заміщення С2/С6 (11,2), ніж ГЕК 200/0,5 [5, 1]. «Оскільки, — відзначають автори, — високе значення відношення С2 до С6 асоціюється з порушеннями гемореології та коагуляції, ми отримали подібні результати ТЕГ у хворих після гемодилюції ГЕК 200/0,5 із низьким рівнем заміщення С2/С6 і низькомолекулярним ГЕК 130/0,4, що має більш високе відношення заміщення С2/С6». Отже, було доведено, що досліджувані розчини порушують коагуляційні процеси однаковою мірою.

Однак не всі дослідники підтримують і визначальне значення впливу ступеня молекулярного заміщення на коагуляцію крові. Так, S. Schramm та співавт. [13] в експериментальному проспективному рандомізованому дослідженні порівняли in vivo ефект зниженого відношення C2/C6 на фармакокінетичні особливості і вплив на коагуляцію крові ГЕК 650/0,42/2,8 із ГЕК 650/0,42/5,6 до та після інфузії 30 мл/кг. Було виявлено, що обидва розчини ГЕК однаково впливали на коагуляцію крові: тромбоеластографічний показник коагуляції зменшився аналогічно наприкінці інфузії ГЕК 650/0,42/2,8 і ГЕК 650/0,42/5,6 (P = 0,293). Крім того, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і протромбіновий час збільшилися аналогічно для ГЕК 650/0,42/2,8 і ГЕК 650/0,42/5,6 (P = 0,831). Автори зробили висновок, що скорочення відношення C2/C6 у високомолекулярних і низькозаміщених розчинах ГЕК призводить до трохи більш швидкої елімінації ГЕК. Однак вірогідної різниці щодо впливу на коагуляцію крові виявлено не було.

Ще більш цікаві та несподівані результати були отримані в іншій швейцарській клініці м. Лозанні. Madjdpour та співавт. [14] при порівнянні впливу на гемостаз ГЕК 500/0,42, ГЕК 900/0,42 і ГЕК 130/0,4 шляхом вивчення тромбоеластограми, в'язкості крові, АЧТЧ, протромбінового часу, функціональної активності фактора Віллебранда показали відсутність значимої різниці у впливі перерахованих препаратів гидроксіетилкрохмалю на коагуляційні властивості крові. При цьому навіть такі високомолекулярні розчини з низьким ступенем заміщення, як ГЕК 500/04 і ГЕК 900/04, не змінювали гемостаз більше, ніж ГЕК 130/04. Автори зробили висновок, що значимість впливу молекулярної маси ГЕК на коагуляцію дуже перебільшена. На їхню думку, вплив різних ГЕК на коагуляцію логічніше пов'язувати зі ступенем молярного заміщення, що у використаних препаратів був однаковим при непорівнянно різній молекулярній масі. Подібна закономірність була відзначена раніше і при порівнянні впливу на коагуляцію крові середньомолекулярного (200 кДа) й низькомолекулярного (70 кДа) гідроксіетилкрохмалю, що однаковою мірою впливали на параметри коагуляції — тромбоеластограму й АЧТЧ через 24 години після внутрішньовенної інфузії в дозі 15 мл/кг маси тіла [15].

Отже, проведений аналіз літературних даних дозволяє зробити висновок, що єдиної думки та вірогідних даних про значення молекулярної маси й ступеня молярного заміщення розчинів гідроксіетилкрохмалю на коагуляцію крові поки немає.

Висновки

Одним із найбільш часто застосовуваних і ефективних інфузійних середовищ для заповнення крововтрати є розчини ГЕК. Механізми та ступінь впливу на гемостаз цих розчинів залежно від їхньої молекулярної маси та молярного заміщення вимагають подальшого вивчення й аналізу. До проведення великих рандомізованих контрольованих досліджень дозу розчинів із великою молекулярною масою (650/0,42 і 450/0,7) варто обмежувати; безпечною дозою для розчину ГЕК 200/0,5, очевидно, варто вважати 15–20 мл/кг; розчини 130/0,4 і 130/0,42 можна застосовувати навіть у великих (поки немає доказових даних) дозах.