Журнал "Гастроэнтерология" 2 (52) 2014

Статья опубликована на с. 32-36

Функционирование пищеварительной системы, взаимодействие таких процессов, как моторика, секреция и всасывание, регулируются сложной системой нервных и гуморальных механизмов. В свою очередь, огромную роль в гуморальной регуляции пищеварительных функций играют гастроинтестинальные гормоны. Эти вещества продуцируются эндокринными клетками слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы и представляют собой пептиды и амины, оказывающие регуляторное влияние на клетки-мишени.

Роль гастроинтестинальных гормонов в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта многогранна и окончательно не выяснена. Особенно актуальным является вопрос о состоянии динамического равновесия между гастроинтестинальными гормонами и возникновением нарушений во взаимосвязях между ними при патологии и после оперативных вмешательств на желудочно-кишечном тракте. Для патологии верхних отделов пищеварительной системы наиболее значимым является гормон гастрин, продуцируемый в G-клетках слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также островковых клетках поджелудочной железы. Существует гастрин в 3 основных формах — G-17 (little), G-34 (big) и G-14 (mini) (обозначаемых по числу аминокислотных остатков). В норме основное количество гастрина образуется в желудке [1, 2].

Главная функция гастрина — стимуляция выделения соляной кислоты париетальными клетками дна желудка. Связываясь с гастриновыми рецепторами в желудке и активируя через аденилатциклазную систему синтез желудочного сока, он стимулирует секрецию соляной кислоты (НСl), пепсиногена, бикарбонатов и слизи в слизистой желудка. Схематично роль гастрина в процессе кислотообразования представлена на рис. 1.

Гастрин увеличивает продукцию простагландина E в слизистой желудка, что приводит к местному расширению сосудов, усилению кровоснабжения, физиологическому отеку слизистой желудка и к миграции лейкоцитов в слизистую. Лейкоциты принимают участие в процессах пищеварения, секретируя различные ферменты и производя фагоцитоз.

Гастрин тормозит опорожнение желудка, что обеспечивает достаточную для переваривания пищи длительность воздействия соляной кислоты и пепсина на пищевой комок.

Рецепторы к гастрину имеются и в тонкой кишке и поджелудочной железе. Гастрин увеличивает секрецию секретина, холецистокинина, соматостатина и ряда других гормонально-активных кишечных и панкреатических пептидов, а также секрецию кишечных и панкреатических ферментов. Тем самым гастрин создает условия для осуществления следующей, кишечной фазы пищеварения.

Гипергастринемия может выявляться при нарушениях секреции кислоты в желудке, когда уровень гормона адекватно повышен, например при пернициозной анемии, хроническом атрофическом гастрите, раке желудка, а также при стенозе привратника, ваготомии без резекции желудка, у части пациентов с обычной язвенной болезнью [3].

Гиперплазия и гиперфункция гастринпродуцирующих гландулоцитов (G-клеток) могут отягощать течение и прогноз заболевания, в частности быть причиной упорного рецидивирования дуоденальных язв [4].

Малоизученным и спорным является вопрос о состоянии гастринпродуцирующей системы желудка при различных формах хронического гастрита, в частности в условиях Нр-инфицирования или повреждающего действия желчного рефлюктата. В развитии рефлюкс-гастрита (РГ), обусловленного дуоденогастральным рефлюксом (ДГР), основными механизмами являются антродуоденальная дисмоторика и нарушение естественного антирефлюксного барьера. Результатом негативного воздействия желчи и панкреатического секрета являются дистрофические и некробиотические изменения желудочного эпителия с последующим нарастанием атрофических изменений, прогрессированием и искажением процессов пролиферации, развитием дисплазии, увеличивающей риск малигнизации [5, 6]. По данным ряда авторов, заброс желчи при ДГР может вызывать увеличение количества и повышение функциональной активности G-клеток, стимулируя выделение гастрина, однако этот вопрос окончательно не изучен. В ряде работ установлено, что возбуждение гастриновых рецепторов сопровождается слабым прямым влиянием на секрецию HCl. Однако гипергастринемия не всегда связана с гиперсекрецией HCl, поэтому роль гастриновых рецепторов париетальных клеток в кислотообразовании также дискутируется. В то же время активизация гастрином соответствующих рецепторов оказывает трофическое влияние на париетальные клетки, увеличивая их массу и скорость созревания. Значительный рост числа париетальных клеток в случае гастриновой стимуляции — сложный процесс, возникающий, по некоторым данным, через 3–9 лет после появления первых симптомов болезни [1, 5]. Гипергастринемия, таким образом, связана с гиперпролиферацией ЕСL- и париетальных клеток, но вопрос о возможности дальнейшей прогрессии в дисплазию и карциноид дискутируется [7, 8].

С другой стороны, увеличение синтеза гастрина G-клетками может происходить вследствие инфицирования Н.pylori. Это происходит из-за того, что аммиак, образующийся под действием уреазы Н.pylori, повышает рН слизистой оболочки желудка. Предполагается, что постоянное образование аммиака в процессе жизнедеятельности Н.pylori обусловливает непрерывное защелачивание антрального отдела желудка, нарушает ингибиторный механизм секреции гастрина и повышает уровень соляной кислоты, что приводит к гиперпродукции гастрина и гипергастринемии. Воспаление слизистой при Н.руlori-инфекции также вызывает стимуляцию секреции гастрина [5, 9].

Таким образом, поскольку сегодня нет единого мнения относительно роли гастрина в механизмах регуляции пищеварения во всех аспектах данной проблемы, изучение состояния гастринпродуцирующей системы желудка в условиях воздействия различных факторов является актуальной задачей гастроэнтерологии.

Цель исследования — изучить взаимосвязь между уровнем гастрина, желчных кислот, уровнем ацидности желудочного сока и наличием Н.руlori в желудке у пациентов с рефлюкс-гастритом.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 60 больных с РГ в возрасте от 19 до 79 лет, в среднем (49,4 ± 1,8) года. Среди них женщин было 46 (76,7 %), мужчин — 14 (23,3 %). Для оценки лабораторных данных проведены аналогичные исследования у 20 здоровых лиц в возрасте от 19 до 59 лет.

Эндоскопические исследования выполняли по общепринятой методике с помощью гастрофиброскопа Оlympus ХР-20. Для стандартизации результатов эндоскопического исследования использовали минимальную стандартную терминологию в эндоскопии пищеварительной системы, которая рекомендована для использования Всемирной организацией эндоскопии пищеварительной системы [10].

Верификацию диагноза РГ проводили на основании исследования биоптатов, полученных во время ЭГДС, которые были обработаны по методике Л.И. Аруина. Н.руlori определяли с помощью цитологического, ¹³С-дыхательного уреазного (инфракрасный анализатор IRIS) и быстрого уреазного тестов непосредственно в эндоскопическом кабинете. Пациентов считали H.рylori-инфицированными, если результаты не менее двух методов были положительными. Исследование секреторной функции желудка выполняли с помощью экспресс-рН-метрии. Результаты оценивали по методике В.М. Чернобрового [11].

Для оценки степени ДГР исследовался уровень желчных кислот в желудочном соке. Использована биохимическая методика [12], в основе которой лежит взаимодействие желчных кислот с хлорным железом в смеси с уксусной и серной кислотами.

У всех больных натощак утром исследовали межпищеварительный (базальный) уровень гастрина в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

Статистическая обработка результатов исследований осуществлялась методами вариационной статистики с использованием стандартного пакета прикладных программ SРSS 13.0 [13]. Сравнение средних значений осуществляли с помощью параметрических методов (t-критерия Стьюдента) при нормальном распределении данных признаков, в остальных случаях использовали непараметрический метод (U-критерий Манна — Уитни). Разница считалась достоверной, если достигнутый уровень значимости (р) был ниже 0,05. Корреляционный анализ выполняли по Пирсону и Спирмену (в зависимости от того, по каким шкалам оценивали данные).

Результаты и обсуждение

Результаты исследований свидетельствуют, что у большинства больных с РГ (96,7 %) наблюдалось повышение уровня гастрина до (245,6 ± 15,5) пг/мл. В то же время, по данным литературы, при хроническом гастрите нерефлюксной этиологии может наблюдаться нормальное и пониженное выделение гастрина [1, 12].

Так как ДГР имел разное происхождение, то сначала оценивали содержание сывороточного гастрина в зависимости от фонового диагноза (рис. 2).

Как видно из рис. 2, в группе больных с РГ неустановленной этиологии в среднем наблюдалась гипергастринемия на уровне (244,6 ± 23,8) пг/мл. Содержание гастрина было повышено у всех 17 больных и колебалось в пределах от 125,2 до 477,0 пг/мл. Обследование больных с РГ при ЯБЖ и ДПК показало, что среднее содержание гастрина в сыворотке крови зафиксировано на уровне (225,9 ± 20,9) пг/мл, что также свидетельствует о его гиперпродукции. Из них у 1 больного (5,6 %) уровень был в пределах нормы, тогда как у 17 из 18 (94,4 %) он был повышен и колебался в пределах от 128,7 до 389,2 пг/мл. У больных с РГ при ПХЭС уровень гастрина в сыворотке крови достоверно превышал средний показатель нормы — (100,6 ± 2,9) пг/мл — в 2,5 раза и составил (260,6 ± 30,3) пг/мл. Также только у 1 больного уровень был в пределах нормы, тогда как у 24 из 25 (96,0 %) — повышен в пределах от 124,5 до 646,0 пг/мл.

Не выявлено достоверной разницы между группами больных с РГ по среднему уровню гастрина (р > 0,05). Это позволяет предположить, что этиология рефлюкса не влияет на продукцию гастрина у данной категории пациентов.

Проведенный литературный анализ факторов, влияющих на продукцию гастрина и его взаимосвязь с ДГР у обследованных больных, показал, что наиболее значимо на продукцию гастрина воздействует рН желудка (закисление способствует ингибированию секреции гастрина, защелачивание — повышению секреции гастрина) [6, 12].

В связи с этим нами проведено сопоставление уровня рН антрального отдела желудка с данными рН-метрии и концентрацией гастрина.

Данные рН-метрии у больных с РГ представлены на рис. 3.

Анализ показателей рН-метрии по минимальному значению продемонстрировал, что во всех группах у половины больных наблюдались проявления гипоацидности в желудке, что может объясняться ощелачивающим действием дуоденального рефлюктата. При этом у части больных наблюдались нормацидность (6,7 %) и гиперацидность (26,7 %), которая была более выражена у больных с РГ при ЯБЖ и ДПК (33,3 %).

Средний уровень рН у больных составил 4,77 ± 0,22, что свидетельствовало об ощелачивании желудка и соответствовало диагнозу ДГР.

Результаты сравнения рН антрального отдела желудка и концентрации гастрина показали, что между ними наблюдалась четкая взаимозависимость — коэффициент корреляции составил 0,468 (р < 0,001).

Учитывая литературные данные о связи гастрина и рН в антральном отделе, выявленную нами прямую достоверную, но достаточно невысокую связь между этими показателями, проведено изучение других факторов, влияющих на уровень гастрина, таких как наличие Н.руlori-инфекции, степень выраженности ДГР, возраст больного.

Поскольку основным биохимическим показателем ДГР являются желчные кислоты, то сравнивали их уровень с концентрацией гастрина.

Анализ уровня гастрина в зависимости от степени интенсивности ДГР выявил, что у больных с I–II степенью ДГР (уровень желчных кислот 1,0–1,7 ммоль/л) содержание гастрина в среднем повышалось до (240,2 ± 13,3) пг/мл, тогда как у больных с III–IV степенью (уровень желчных кислот 1,8–2,0 ммоль/л и более) — до (461,5 ± 48,5) пг/мл. У здоровых этот показатель составил (100,6 ± 2,9) пг/мл. Следовательно, продукция гастрина существенно зависит от выраженности ДГР.

Взаимосвязь продукции гастрина и содержания желчных кислот в желудке подтвердил и корреляционный анализ (рис. 4).

Установлено, что высокая прямая корреляционная связь между содержанием гастрина и желчных кислот в рефлюктате наблюдалась как при РГ вообще (0,838), так и при распределении по группам, что может свидетельствовать о непосредственной стимуляции желчными кислотами G-клеток антрального отдела желудка.

В то же время уровни гастрина и желчных кислот не зависели от возраста больных (r = 0,085 и r = –0,055; р > 0,05 соответственно), что противоречит литературным данным [3].

На следующем этапе анализа сравнивали уровень гастрина с наличием Н.руlori-инфекции у больных. Частота выявления Н.руlori по результатам быстрого уреазного теста у этих больных составила 68,3 %. Показатели сывороточного гастрина у Н.руlori-позитивных и Н.руlori-негативных пациентов, а также у условно-здоровых лиц приведены в табл. 1.

Как у Н.руlori-позитивных, так и Н.руlori-негативных больных с РГ уровень гастрина в среднем был повышен в отличие от здоровых (р < 0,001). В то же время у больных, инфицированных Н.руlori, уровень гастрина был выше в 1,8 раза ((285,7 ± 19,0) пг/мл), чем у больных без установленной Н.руlori-инфекции ((159,26 ± 12,41) пг/мл). Это соответствует данным о стимулирующем влиянии Н.руlori на G-клетки.

Как видно из табл. 1, в группах наблюдалась аналогичная картина. При этом существенной разницы между группами также не выявлено.

Для сравнения степени влияния различных факторов проведена корреляция между наличием Н.руlori-инфекции и содержанием гастрина. Бисериальный коэффициент корреляции составил 0,697, что указывает на значимое влияние Н.руlori на уровень гастрина.

При ранжировании степени влияния исследуемых факторов на продукцию гастрина установлено, что первое место принадлежит содержанию желчных кислот в рефлюктате (r = 0,838; р < 0,05), второе — Н.руlori-инфекции (r = 0,697; р < 0,05), третье — уровню рН желудка (r = 0,468; р < 0,05). Последний факт может быть связан с тем, что рН в антральном отделе желудка является комбинированным суммарным показателем, на который влияет как кислотообразующая функция желудка, так и защелачивающая.

Для выбора тактики лечения больных с РГ чрезвычайно важным является факт стимулирования продукции гастрина прямым действием дуоденального рефлюктата, что свидетельствует также о самостоятельности патологического процесса при РГ.

Выводы

1. У подавляющего числа больных с РГ наблюдалось повышение содержания гастрина в сыворотке крови более чем в 2 раза.

2. Продукция гастрина напрямую зависит от таких факторов, как уровень желчных кислот в желудке (r = 0,838; р < 0,05), наличие H.pylori-инфекции (r = 0,697; р < 0,05) и ощелачивание желудка (r = 0,468, р < 0,05).

3. Синтез гастрина и содержание желчных кислот не зависели от возраста больных.