Журнал «Медицина неотложных состояний» 3 (58) 2014

Статья опубликована на с. 19-27

Благоприятное влияние ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КoA)-редуктазы (статинов) на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых причин у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) доказано в целом ряде клинических исследований [1–4]. Этот эффект связывают как непосредственно с гиполипидемическими, так и с дополнительными (плейотропными) свойствами статинов, среди которых большое значение уделяется их антитромботическому, противовоспалительному и нормализующему функцию эндотелия действиям [5–8]. Экспериментальные исследования показали, что статины также существенно уменьшают повреждение миокарда в условиях ишемии-реперфузии, обладают кардиопротекторными свойствами и предупреждают развитие синдрома невосстановленного кровотока (no-reflow) [9]. Особое значение указанные свойства приобретают после острого коронарного синдрома (ОКС), когда сохраняется большая вероятность повторных ишемических событий.

В настоящее время завершено несколько крупных многоцентровых исследований (MIRACLE, PROVE-IT, ARMYDA ACS, PTT, PACT и др.), которые подтвердили эффективность раннего назначения ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы у больных с ОКС [10–14]. Основываясь на данных этих исследований, разработаны основные положения по применению гиполипидемической терапии, которые вошли в рекомендации Европейского общества кардиологов и Ассоциации кардиологов Украины. Применение ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы рекомендовано у всех пациентов с ОКС (без противопоказаний) независимо от уровня ХС. Начинать терапию следует в течение первых 1–4 дней от развития ОКС, а целью терапии является снижение ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) менее 2,6 ммоль/л (предпочтительно менее 1,8 ммоль/л). Менее интенсивная терапия статинами должна проводиться у пациентов с высоким риском побочных явлений (пожилые пациенты, поражение почек, печени и т.д.) [15–17].

Внедрение данных рекомендаций позволило существенным образом увеличить частоту раннего назначения статинов у больных с ОКС. Так, по данным Европейского регистра ACS Snapshot, в университетских клиниках Украины частота назначения статинов в ранние сроки острого инфаркта миокарда (ОИМ) составляет 93,1 % (госпитальный период) и у 92,8 % больных статины рекомендуются при выписке [18]. В то же время в целом в Украине назначение статинов при ОКС остается низким (достоверные статистические данные отсутствуют), также зачастую приходится сталкиваться с необоснованной отменой или снижением дозировки этих препаратов после выписки пациента из стационара. Недопустимо низким остается достижение целевых уровней ХС ЛПНП у больных с ОИМ. В некоторой степени невозможность достижения целевых уровней липидов обусловлена недостаточной эффективностью статинов или невозможностью применения высоких доз в связи с развитием побочных эффектов. В исследовании Foley et al. назначение начальной дозы статинов позволяло достичь рекомендуемых уровней ХС ЛПНП только у 48 % пациентов высокого риска с исходной гиперлипидемией [19], а увеличение дозы статинов позволяло корригировать уровень липидов до рекомендуемых значений только у 18 % из оставшихся больных [20]. В исследовании ACCESS у больных с ИБС и исходной гиперлипидемией применение аторвастатина в максимально переносимых дозах позволяло достичь целевых уровней только у 72 % пациентов [21]. Во многом это связано с тем, что наиболее эффективной является начальная доза статинов, а ее удвоение позволяет добиться дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП не более чем на 6 % (так называемое «правило шестерки») [22]. Статины уменьшают уровень ХС в основном за счет влияния на его синтез в печени. В то же время немаловажными факторами, влияющими на показатели липидного спектра крови, являются скорость и полнота всасывания экзогенного и выделившегося с желчью ХС в тонком кишечнике [23]. Эзетимиб — один из первых препаратов, влияющих на этот процесс. За счет избирательной блокады ацил-коэнзим А-холестерин-ацилтрансферазы этот препарат позволяет заблокировать белок — переносчик ХС (белок Ниманна — Пика I) в ворсинках тонкого кишечника. Нарушение всасывания ХС уменьшает его доставку в печень, способствует истощению депо ХС в гепатоцитах, повышает экспрессию рецепторов к ЛПНП на клетках печени, что приводит к снижению уровня ХС ЛПНП [24, 25]. Эзетимиб способен снизить всасывание ХС на 40–50 % [26], что сопровождается снижением уровня ХС ЛПНП приблизительно на 15–18 % [27]. Терапия статинами приводит к вторичному повышению всасывания ХС (по механизму обратной связи), поэтому эффективность эзетимиба на фоне терапии статинами сопровождается даже более выраженным эффектом и способствует снижению ХС ЛПНП на 18–25 % [28]. В то же время данные по клинической эффективности комбинированной гиполипидемической терапии довольно противоречивы, также остается открытым вопрос о наличии дополнительных (плейотропных) эффектов у эзетимиба, что особенно важно при терапии пациентов с ОКС.

Целью нашей работы было изучение безопасности и эффективности (выраженность гиполипидемического, противовоспалительного эффектов, влияние на функцию эндотелия) низкодозовой комбинированной гиполипидемической терапии (аторвастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг) по сравнению с агрессивной терапией статинами (аторвастатин 40 мг) у больных с ОИМ.

Материалы и методы

Обследованы 70 больных (57 мужчин и 13 женщин) в возрасте 35–80 лет (в среднем 57,4 ± 0,9 года), госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии ДУ ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» с диагнозом острого инфаркта миокарда. Включали пациентов, поступивших в течение первых 24 часов (в среднем 5,2 ± 1,0 ч) от развития симптоматики заболевания. Острый ИМ диагностировали на основании данных клинических, электрокардиографических и биохимических обследований в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и Ассоциации кардиологов Украины. 46 (65,7 %) пациентов имели элевацию сегмента ST на ЭКГ при поступлении, передняя локализация ИМ диагностирована у 32 (45,7 %) больных. В исследование не включали пациентов с острыми интеркуррентными воспалительными заболеваниями, сердечной недостаточностью IIБ–ІІІ стадии, инсультом, а также тяжелыми сопутствующими заболеваниями (онкологические заболевания, системные заболевания соединительной ткани, неконтролируемый сахарный диабет, выраженная почечная, печеночная недостаточность). Тромболитическая терапия проведена у 8 (11,4 %) больных, первичная ангиопластика (больные с элевацией ST) со стентированием инфарктзависимой коронарной артерии — у 35 (50,0 %) больных. Базисная терапия назначалась в соответствии с существующими рекомендациями: аспирин, клопидогрель, фондапарин или низкомолекулярный гепарин, b-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов к ангиотензину II типа, по показаниям — ингибиторы альдостерона, нитраты, мочегонные и антиаритмическая терапия. Случайным методом (метод конвертов) пациенты были распределены на две группы. В 1-ю группу вошли 35 больных, которые в качестве гиполипидемической терапии получали низкодозовую комбинацию аторвастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг (А10/Э10), во 2-ю группу — 35 пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 40 мг один раз в сутки (А40). Исходные характеристики больных представлены в табл. 1.

До поступления в стационар статины получали 9 (12,9 %) пациентов.

Обследование пациентов проводилось на 1, 7, 30 и 90-е сутки. Определяли уровень общего ХС, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) с последующим расчетом уровня ХС ЛПНП и ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Противовоспалительный эффект оценивали на основании динамики маркеров воспаления С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена. Проба с реактивной гиперемией использовалась для оценки функции эндотелия.

Уровень общего ХС, ХС ЛПВП и ТГ определяли ферментативным методом [29, 30]; концентрацию СРБ — иммунотурбидиметрическим методом с использованием диагностического набора фирмы BioSystems на многофункциональном биохимическом анализаторе Cobas Fara [31, 32].

Тест с реактивной гиперемией проводился системой для ультразвуковой диагностики Imagic Agile (компания KONTRON Medical) при помощи линейного сосудистого датчика LA523K (4–13 MHz). На 1-е сутки острого ИМ минимум за 60 минут перед проведением пробы с реактивной гиперемией пациенту отменяли внутривенное введение нитропрепаратов, пролонгированные нитраты не использовались. При проведении пробы на 7-е и 90-е сутки пациенту за сутки отменялись нитропрепараты (исключая короткодействующие нитраты для купирования приступов стенокардии). Проба проводилась утром, натощак, после 10-минутного отдыха в положении лежа. После измерения исходного диаметра плечевой артерии (среднее значение 4 измерений с расстоянием 1 см между точками) пациенту на плечо выше участка измерения накладывалась манжета от манометра и создавалось давление в 200 мм рт.ст., которое удерживалось в течение 5 минут. Через 80 секунд после декомпрессии проводилось повторное измерение диаметра артерии и рассчитывался показатель эндотелийзависимой вазодилатации как процент прироста диаметра артерии от исходного размера [33].

Контроль безопасности терапии проводили путем определения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови. Критерием снижения дозы/отмены гиполипидемических препаратов являлось превышение уровня указанных ферментов в 3 раза и более верхней границы нормы.

Статистический анализ результатов проводили с использованием электронных таблиц Microsoft^® Excel 2010 и статистических программ SPSS (версия 12, США). При этом достоверность отличий определяли на основе t-критерия Стьюдента. Для сравнения показателей относительных долей в группах использовали парный критерий Вилкоксона. Значение p < 0,05 считали достоверным. Результаты представлены в виде M ± m.

Результаты

Оба режима гиполипидемической терапии хорошо переносились. Однако уровень АЛТ на 7-е сутки во 2-й группе (А40) был достоверно выше, чем в первой (А10/Э10) (рис. 1).

У 2 пациентов 2-й группы на протяжении исследования доза аторвастатина была снижена до 20 мг в связи с повышением АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы. У одного из этих пациентов возникла необходимость последующего снижения дозы аторвастатина до 10 мг для стабилизации уровня печеночных ферментов. В группе комбинированной терапии повышение уровня печеночных ферментов выше допустимых значений не наблюдалось. Повышение уровня КФК или АЛТ выше 5 раз от верхней границы нормы не отмечалось, миалгии не регистрировались ни в одной из групп.

Динамика уровня липидов крови представлена в табл. 2.

По влиянию на уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП на 7, 30 и 90-е сутки отличий между группами не выявлено. Отмечено более существенное снижение содержания ТГ в сыворотке крови пациентов, принимавших комбинированную гиполипидемическую терапию, к 90-м суткам лечения. Динамика показателей липидного спектра крови в процентах по отношению к исходным значениям изображена на рис. 1. Несколько неожиданно в обеих группах зарегистрировано снижение уровня ХС ЛПВП в пределах 9–10 %.

Тестируемые режимы гиполипидемической терапии позволили через 90 дней лечения достичь рекомендуемого уровня ХС ЛПНП (менее 2,6 ммоль/л) у 26 (74,3 %) и 27 (77,1 %) больных в первой и второй группах соответственно. В то же время более жесткие критерии снижения ХС ЛПНП (менее 1,8 ммоль/л) были выполнены лишь у трети больных (12 (34,2 %) пациентов из первой и 10 (28,6 %) пациентов из второй группы).

Уровень СРБ достоверно снижался в динамике наблюдения в обеих группах. Отличий между группами по уровням СРБ и фибриногена при поступлении, на 7, 30 и 90-е сутки терапии не отмечалось (табл. 3).

Первоначальное повышение уровня СРБ на 5–7-е сутки, вероятно, связано с системным ответом на резорбционно-некротический процесс после перенесенного инфаркта миокарда (2/3 больных с Q-инфарктом миокарда). Уровень фибриногена в динамике наблюдения достоверно не менялся.

Большое значение в развитии и прогрессировании атеротромботических осложнений после ОКС имеет нарушение функции сосудистой стенки, в первую очередь — сосудистого эндотелия. Увеличение прироста диаметра плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией в динамике наблюдения было отмечено в обеих исследуемых группах (рис. 2). Прием комбинированной терапии ассоциировался с тенденцией к улучшению функции эндотелия уже к 7-м суткам терапии. На 90-е сутки лечения прирост диаметра плечевой артерии был также достоверно выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии аторвастатином.

Обе группы были сравнимы по частоте развития основных осложнений внутригоспитального и раннего постгоспитального периодов заболевания (табл. 4).

Обсуждение

Основной проблемой при назначении статинов у больных с ОКС является опасение врачей относительно безопасности их применения, в частности, возможное влияние на функцию печени. Было показано, что повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ) наблюдается при лечении всеми дозами всех разрешенных к применению статинов и является дозозависимым классовым эффектом этой группы препаратов [34]. У большинства больных в ранние сроки ОИМ отмечается преходящее повышение уровня печеночных ферментов крови, что, вероятно, связано с транзиторными нарушениями микроциркуляции в печени в условиях обширного повреждения миокарда, а также проведением агрессивной антитромботической, антиишемической, сопутствующей терапии [35]. В нашем исследовании низкодозовая комбинированная гиполипидемическая терапия характеризовалась более благоприятным профилем безопасности и переносимости по сравнению с агрессивной монотерапией аторвастатином, в том числе при оценке уровня печеночных ферментов крови.

Выявленная нами гиполипидемическая эффективность низкодозовой комбинации была сравнима с таковой у 40 мг аторвастатина, а также соотносится с результатами проведенных ранее исследований, в которых назначение А10/Э10 сопровождалось 45–55% снижением уровня ХС ЛПНП [27, 36, 37]. Снижение ХС ЛПНП в нашем исследовании было несколько меньше (43 % — А10/Э10 и 44 % — А40), что, вероятно, обусловлено приемом частью пациентов (9 (12,6 %)) статинов на догоспитальном этапе. Комбинированная терапия более существенно, чем А40, снижала содержание ТГ в сыворотке крови. Несколько неожиданно в обеих группах было зарегистрировано снижение уровня ХС ЛПВП в пределах 9–10 %, что требует дальнейшего изучения.

Большое значение в развитии и прогрессировании атеросклероза и атеротромбоза играет системное воспаление. Ранее было показано, что монотерапия эзетимибом не приводила к существенному снижению уровня СРБ, а его добавление к терапии статинами сопровождалось дополнительным достоверным снижением данного маркера воспаления на 10 %. В нашем исследовании в группе комбинированной терапии снижение уровня СРБ составило 26 %, что соответствует данным литературы [27]. Противовоспалительный эффект комбинированной терапии достоверно не отличался от эффекта А40.

Одним из наиболее используемых в настоящее время методов неинвазивной оценки функции эндотелия является проба с эндотелийзависимой вазодилатацией в ответ на пробу с реактивной гиперемией на плечевой артерии. Считается, что эндотелийзависимая вазодилатация, измеренная этим методом, отражает функцию эндотелия в коронарных артериях [40, 41]. В настоящее время имеются результаты нескольких небольших исследований, в которых изучалось влияние комбинированной гиполипидемической терапии, включавшей статины и эзетимиб, на функцию эндотелия. В исследовании Bulut et al. у больных с метаболическим синдромом переход с терапии А40 на комбинацию А10/Э10 приводил к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП и улучшению эндотелиальной функции [42]. Olijhoek et al. выявили, что у этой же категории пациентов комбинация Э10 и симвастатина 10 мг лучше, чем симвастатин в дозе 80 мг, предотвращает развитие дисфункции эндотелия в ответ на жировую нагрузку [43]. В то же время в 2 исследованиях у больных с сердечной недостаточностью только монотерапия статинами (в отличие от монотерапии эзетимибом) сопровождалась дополнительным улучшением функции эндотелия, а комбинированная терапия не изучалась [44, 45]. При стабильной ИБС по влиянию на функцию эндотелия комбинированная гиполипидемическая терапия была сравнима с монотерапией статинами в высоких дозах, хотя между результатами разных исследований имеются отличия [36, 46, 47]. Эти отличия могут быть обусловлены как методологией проведения исследований, так и использованием различных статинов в комбинации с эзетимибом. В июле 2012 года были опубликованы результаты метаанализа всех рандомизированных исследований, посвященных изучению влияния низкодозовой комбинации статина и эзетимиба по сравнению с монотерапией статинами на функцию эндотелия (проба с реактивной гиперемией) [48]. В базах данных MEDLINE и EMBASE выбранным критериям соответствовали 6 исследований, в которые было включено 213 пациентов. Не было обнаружено каких-либо существенных отличий между двумя режимами гиполипидемической терапии по степени улучшения эндотелиальной функции (0,22 %; 95% CI 0,85–1,29 %, p = 0,68).

Таким образом, монотерапия эзетимибом менее эффективна, а низкодозовая комбинация эзетимиба и статина как минимум столь же эффективна, а у некоторых категорий пациентов даже превосходит монотерапию статинами по влиянию на функцию эндотелия. В нашем исследовании комбинация А10/Э10 приводила к более значимому улучшению функции эндотелия через 90 дней лечения по сравнению с терапией аторвастатином (А40).

До сих пор неизвестно, связано ли влияние эзетимиба на эндотелий только с его гиполипидемическим действием или нет. Трудно предположить прямое действие препарата на эндотелий, так как только очень небольшая его часть всасывается и попадает в системный кровоток. В то же время механизмы, лежащие в основе реализации этого эффекта, могут быть связаны с влиянием комбинации эзетимиба и статина на метаболизм NO (ключевого фактора в реализации функции эндотелия), функцию эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS), количество и активность эндотелиальных клеток-предшественниц, выраженность системного воспаления и/или оксидативного стресса. В исследованиях у больных с почечной дисфункцией и дислипидемией эзетимиб значительно уменьшал уровень асимметричного диметиларгинина (эндогенный ингибитор NO-синтетазы), причем этот эффект напрямую не зависел от снижения ХС [49]. В то же время большинство исследователей сходятся во мнении, что влияние эзетимиба на активность eNOS незначительное и опосредуется его гиполипидемическими свойствами [50, 51]. В отличие от статинов монотерапия эзетимибом не повышает количество эндотелиальных клеток-предшественников [45], в то же время низкодозовая комбинация статина и эзетимиба приводит к увеличению их количества в периферическом кровотоке в той же степени, что и высокие дозы статинов [52]. Целый ряд экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о дополнительных антиоксидантных свойствах эзетимиба и его комбинации со статинами, что может объяснить его влияние на функцию эндотелия [49, 53–55]. Безусловную роль в уменьшении эндотелиальной дисфункции играет и найденный у комбинации статина и эзетимиба противовоспалительный эффект.

Накопленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о высокой гиполипидемической эффективности комбинированной терапии, а также о наличии у комбинации эзетимиба и статина дополнительных противовоспалительных, антиоксидантных и нормализующих функцию эндотелия свойств. Однако будет ли такая комбинация эффективна для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у больных с острым коронарным синдромом — неизвестно. В 2011 году был проведен ретроспективный анализ Национальной страховой базы данных Тайваня за 2 года (2006–2007). Выявлен 1001 пациент, которые в течение минимум 1 года после выписки по поводу ОКС принимали комбинацию статина и эзетимиба. Для сравнения на основании анализа той же базы была создана группа контроля — 1001 пациент, которые были идентичны по основным клинико-анамнестическим характеристикам и исходному уровню липидов исследуемой группе, однако принимали в течение 1 года монотерапию статинами. Комбинированная терапия ассоциировалась со значительно меньшей вероятностью повторных госпитализаций по поводу ОКС (OR 0,62 [0,53–0,73]), а также необходимости в проведении реваскуляризационных процедур [56].

К настоящему времени закончено несколько многоцентровых исследований, в которых изучалось влияние комбинированной терапии на клинические конечные точки. В исследовании SEAS у 1873 пациентов с бессимптомным аортальным стенозом назначение симвастатина и эзетимиба в течение 52,2 месяца не предотвращало прогрессирование клапанного порока и не предупреждало развитие сердечно-сосудистых осложнений [57]. В то же время у пациентов с хронической болезнью почек (9270 больных) без предшествующего ИМ или коронарной реваскуляризации в исследовании SHARP комбинированная гиполипидемическая терапия (симвастатин 20 мг/эзетимиб 10 мг) приводила к 17% снижению основных атеросклеротических событий (смерть, нефатальный ИМ, негеморрагический инсульт, артериальная реваскуляризация) по сравнению с плацебо. Эффект терапии в основном был обусловлен предупреждением развития инсультов и реваскуляризаций без существенного влияния на уровень сердечно-сосудистой смертности и нефатального ИМ [58]. В 2013 году ожидаются результаты исследования IMPROVE-IT, в которое было включено более 18 000 больных с ОКС. Это исследование позволит определить место комбинированной терапии (эзетимиб и статин) у данной категории больных [59].

Выводы

— Низкодозовая комбинированная липидо-снижающая терапия (аторвастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг) по гиполипидемической эффективности сравнима с агрессивной монотерапией аторвастатином 40 мг. В то же время оба тестируемых режима позволили достичь рекомендуемого снижения ХС ЛПНП менее 2,6 ммоль/л только примерно у 75 % больных, а менее 1,8 ммоль/л — менее чем у трети пациентов.

— Комбинация А10/Э10 обладала сравнимым с А40 противовоспалительным эффектом и имела преимущества перед монотерапией аторвастатином по влиянию на функцию эндотелия.

— Учитывая более благоприятный профиль безопасности и переносимости, низкодозовая гиполипидемическая терапия может использоваться в качестве альтернативы монотерапии статинами у пациентов с развитием и/или высоким риском развития побочных явлений.

— Клиническая эффективность комбинированной гиполипидемической терапии требует дальнейшего изучения в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях.