Журнал «Медицина неотложных состояний» 3 (58) 2014

Статья опубликована на с. 136-140

Введение

Острый панкреатит (ОП) — острое хирургическое заболевание, в основе которого лежит первичный асептический некроз ткани поджелудочной железы, вызывающий при деструктивных формах тяжелый эндотоксикоз, местную и системную ответную воспалительную реакцию, полиорганную дисфункцию с возможным развитием инфицированного панкреонекроза. В Украине заболеваемость ОП составляет 10,2 на 100 000 населения, а уровень летальности достигает 11,2 % [1, 5, 7]. Занимая второе место в структуре ургентной хирургической патологии, ОП сопровождается увеличением тяжелых и осложненных форм с исходом в панкреонекроз. При этом уровень инвалидизации и летальности составляет 80 и 90 % соответственно, не имея тенденции к принципиальному снижению [1, 3, 5, 7]. Это объясняется развитием синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), переходящего в синдром полиорганной недостаточности (СПОН), как при стерильном, так и при инфицированном некрозе. ССВО и/или органная недостаточность могут возникать в ранней фазе ОП, с последующими локальными осложнениями в поздней фазе ОП [6, 8–10, 12]. Органная недостаточность является наиболее важным критерием тяжести ОП. СПОН, сохраняющийся более 48 часов, ассоциирован со смертностью свыше 50 %, а его разрешение значительно снижает уровень летальности [11]. Поэтому актуальным является раннее и интенсивное вмешательство с целью предотвращения перехода дисфункции в органную недостаточность [2, 4]. В исследованиях полионного раствора сукцината у больных с некротической формой острого панкреатита была описана возможность коррекции «метаболической гипоксии», что позволило нам считать это способом повышения эффективности проводимой терапии ОП [2, 4].

Целью исследования являлась оценка эффективности применения этилметилгидроксипиридина сукцината в комплексе интенсивной терапии (ИТ) ОП.

Материалы и методы

Обследовано 12 больных с острым панкреатитом. Среди обследованных было 8 мужчин и 4 женщины. Средний возраст составлял 42,6 ± 2,3 года. Предварительный диагноз острого панкреатита был установлен на основании анамнестических и клинических данных, верифицирован лабораторными (повышение амилазы сыворотки крови в 2–3 раза выше нормы) и инструментальными методами (ультразвуковое исследование, компьютерная томография (КТ)) в течение 48 часов от момента поступления. Степень тяжести острого панкреатита оценивалась по шкале АPACHE II с использованием критериев степени тяжести (Атланта, 1992) [11]. Выраженность ССВО определялась по уровню С-реактивного белка в сыворотке крови [11]. Оценка органной дисфункции и эффективности терапии осуществлялась на основании шкалы MODS [11].

Максимальная стандартизация ИТ проводилась согласно «Удосконаленим алгоритмам діагностики та лікування гострого панкреатиту» (Киев, 2012) [5]. В зависимости от проводимой ИТ больные были разделены на 2 группы. Группы были репрезентативны по полу и сопутствующей патологии. В 1-ю группу (основную, n = 7) вошли пациенты, получавшие на фоне стандартной ИТ этилметилгидроксипиридина сукцинат с момента госпитализации и на протяжении 7 суток. В течение первых 5 суток этилметилгидроксипиридина сукцинат вводили в дозе 200 мг внутривенно капельно (в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида) 3 раза в сутки, последующие 2 суток препарат применяли внутримышечно. Пациентам 2-й группы (контрольной, n = 5) проводилась стандартная интенсивная терапия ОП.

Больные были обследованы на момент госпитализации, к концу 1, 3, 4, 5-х суток ИТ. Клинически мы определяли частоту сердечных сокращений (ЧСС), уровень артериального давления (АД), сатурацию кислорода, частоту дыхания (ЧД). Болевой синдром оценивался по данным визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). В объеме неинвазивных инструментальных методик мы осуществляли электрокардиограмму, анализировали данные рентгенографии органов грудной клетки, КТ и ультрасонографии брюшной полости. Величина внутрибрюшного давления (ВБД) определялась стандартной методикой. Лабораторно мы изучали данные общего клинического анализа крови и мочи, глюкозы крови, биохимического анализа крови, показателей коагулограммы, электролитов и газового состава смешанной венозной крови, амилазы крови и диастазы мочи.

Исследование проводилось в соответствии с требованиями этического комитета. Статистическую обработку полученных результатов осуществлялась с помощью пакета программ Microsoft Excel 2007. Статистически достоверными считали значения p < 0,05. Критериями исключения из исследования являлись: повышенная индивидуальная чувствительность к препарату, острая печеночная или почечная недостаточность, панкреонекроз, шок.

Результаты исследования и их обсуждение

Диагноз ОП был установлен у всех пациентов в течение 48 часов от момента поступления. Наиболее частыми причинами острого панкреатита являлись прием алкоголя и погрешность в питании (70 %), заболевания внепеченочных желчных путей (30 %). При поступлении больные жаловались на выраженный болевой синдром. У пациентов 1-й группы показатель ВАШ составлял 9,4 ± 0,4 балла, во 2-й группе — 10,0 ± 0,5 балла. Диспептические явления (тошнота, нарушение стула) и/или вздутие живота наблюдались у 90 % пациентов обеих групп. Умеренное повышение ВБД до 13,1 ± 0,5 см рт.ст. отмечалось у пациентов 1-й группы, до 15,0 ± 0,6 см рт.ст. — 2-й группы исследования.

Исходная степень тяжести ОП в обеих группах наблюдения проявлялась умеренным тахипноэ (ЧД — 21,2 ± 1,1 в 1 мин), тахикардией (ЧСС в 1-й группе 91,5 ± 2,4 уд/мин, во 2-й группе — 102,7 ± 11,5 уд/мин (р > 0,05)) и относительной гипердинамией (систолическое АД 140,2 ± 5,6 мм рт.ст. в 1-й группе и 143,3 ± 7,6 мм рт.ст. — во 2-й группе (р > 0,05)). Диагноз ОП и клинические признаки его тяжести подтверждались повышенным уровнем амилазы крови и диастазы мочи (табл. 1).

Так, у пациентов 1-й группы уровень амилазы крови составлял 76,0 ± 12,5 г/ч • л, диастазы мочи — 721,2 ± 65,7 г/ч • л, во 2-й группе больных — 57,3 ± 7,9 г/ч • л и 382,7 ± 93,7 г/ч • л соответственно.

ОП сопровождался признаками выраженной дегидратации у больных обеих групп наблюдения. Так, при поступлении нами отмечалось повышение уровня Na⁺ у пациентов как 1-й группы (до 148,5 ± 0,7 ммоль/л), так и 2-й группы (до 151,3 ± 0,4 ммоль/л). Показатели К⁺ и Cl^– плазмы крови достоверно не отличались от значений нормы. При этом в обеих группах нами отмечался компенсированный метаболический ацидоз. Так, у пациентов 1-й группы уровень pH составлял 7,33 ± 0,01, ВЕ — –4,8 ± 0,3. Во 2-й группе больных уровень рН соответствовал 7,33 ± 0,01, ВЕ — –5,2 ± 0,3. У всех пациентов наблюдалось снижение уровня НCO₃^–. Так, значения HCO₃^– у больных 1-й группы соответствовали 18,2 ± 0,6 мэкв/л, 2-й группы — 16,5 ± 0,3 мэкв/л.

При поступлении у больных показатели общего белка не отличались от физиологической нормы (табл. 1). Значения билирубина крови превышали норму, однако различия были недостоверными внутри каждой группы (р = 0,154). Рост креатинина сыворотки крови отмечался как в 1-й группе больных (139,3 ± 17,2 мкмоль/л), так и во 2-й группе (140,0 ± 24,3 мкмоль/л) (р = 0,981). Клинические и биохимические признаки органной дисфункции при поступлении подтверждались количеством баллов по шкале MODS — 3,0 ± 0,1 балла в 1-й группе и 2,9 ± 0,2 балла — во 2-й группе (р > 0,05). Это объяснялось наличием ССВО (определялся лейкоцитоз: 12,4 ± 0,5 • 10⁹/л в 1-й группе, 9,0 ± 0,3 • 10⁹/л — во 2-й группе; нейтрофилез: 13,8 ± 5,9 % в 1-й группе, 8,7 ± 1,7 % — во 2-й группе; лимфопения: 6,3 ± 1,2 % в 1-й группе, 11,1 ± 2,3 % — во 2-й группе), несмотря на проведение стартовой антибактериальной терапии. Это характеризовало течение ОП как тяжелое и подтверждалось балльной оценкой по шкале APACHE II — 7,6 ± 0,9 балла в 1-й группе, 7,5 ± 0,3 балла — во 2-й группе.

Проведение ИТ уменьшало выраженность болевого синдрома уже к концу первых суток в обеих группах наблюдения (р = 0,001 по отношению к исходному уровню), показатель по ВАШ составлял 3,7 ± 0,5 балла в 1-й группе, 6,7 ± 0,4 балла — во 2-й группе (межгрупповые отличия достоверны (р = 0,024)). Достоверное снижение выраженности болевого синдрома по ВАШ до 1,7 ± 0,2 балла в 1-й группе и 2,7 ± 0,4 балла — во 2-й группе (межгрупповые отличия (р = 0,094)) отмечалось на 3-и сутки проводимой терапии, при отсутствии жалоб на боль у пациентов на 5-е сутки после госпитализации. Это совпадало с купированием диспептических расстройств и вздутия живота на 3-и сутки интенсивной терапии ОП и могло свидетельствовать об эффективности интенсивной терапии ОП. При этом со 2-х суток наблюдения значения ВБД у пациентов 1-й группы составляли 10,5 ± 0,6 см рт.ст. (р = 0,009 по отношению к исходному уровню) и достоверно (межгрупповые отличия р = 0,021) отличались от показателей внутрибрюшной гипертензии 1-й степени во 2-й группе (ВБД 14,7 ± 1,1 см рт.ст.). Показатели ВБД у пациентов 2-й группы снижались до 10,0 ± 0,1 см рт.ст. только к 4-м суткам интенсивной терапии (р = 0,004 по отношению к исходному уровню).

Таким образом, проведение интенсивной терапии ОП ликвидировало болевой и диспептический синдромы в обеих группах пациентов. Однако использование этилметилгидроксипиридина сукцината в составе ИТ позволяло достичь безболевого периода и нормализации внутрибрюшного давления на 2 суток быстрее.

Уровень секреторной активности поджелудочной железы мы оценивали по динамике амилолитической активности. Поскольку при поступлении уровень амилазы крови и диастазы мочи у пациентов 1-й группы был в 1,5 раза выше по сравнению с контрольной, то анализ полученных данных мы проводили, оценивая процентные соотношения с исходными (табл. 1). Так, в 1-е сутки уровень амилазы снижался на 12 и 25 % соответственно группам, а на 2-е сутки проводимой ИТ — на 52,5 и 45,6 % от исходного уровня. Через 3 дня лечения уровень амилазы крови у пациентов 1-й и 2-й группы достигал значений нормы — 25,7 ± 1,1 г/ч • л и 28,5 ± 2,9 г/ч • л соответственно (межгрупповые отличия р = 0,345). Уровень диастазы мочи в течение первых суток также понижался на 35,1 и 37,2 % соответственно группам, на 2-е сутки — на 66 и 59,2 % от исходного уровня. И хотя на 3-и сутки ИТ уровень диастазы мочи соответствовал 133,6 ± 16,8 мккат/л в 1-й группе и 114,0 ± 26,6 мккат/л во 2-й группе, однако динамика его значений по отношению к исходным (р = 0,026 и р = 0,041 соответственно) была более выраженной у пациентов основной группы. После 4 суток проведения ИТ показатели диастазы мочи достоверно не отличались в группах (р = 0,992) и составляли 105,5 ± 4,3 г/ч · л и 102,2 ± 12,8 г/ч • л соответственно. Полученные данные позволили предположить, что применение этилметилгидроксипиридина сукцината в комплексе интенсивной терапии позволяет достаточно эффективно воздействовать на панкреатогенную токсемию у больных острым панкреатитом.

Анализ уровня глюкозы крови выявил его снижение в течение первых суток интенсивной терапии до 5,9 ± 0,4 ммоль/л в 1-й группе (р = 0,241), до 6,1 ± 0,3 ммоль/л — во 2-й группе (р = 0,127) (межгрупповые отличия недостоверны (р = 0,908)) (табл. 1). С 3-х суток значения глюкозы крови соответствовали верхней границе нормы в обеих группах и составляли 5,6 ± 0,3 ммоль/л и 5,4 ± 0,1 ммоль/л соответственно. Дальнейшее наблюдение динамики глюкозы показало более стойкое снижение уровня сахара крови (в пределах 4,4 ± 0,2 ммоль/л на 6-е сутки) в основной группе, что опосредованно может указывать на корригирующее влияние этилметилгидроксипиридина сукцината на углеводный обмен при ОП.

Течение ОП сопровождалось изменениями белкового обмена в обеих группах (табл. 1). Анализ выявил тенденцию к снижению уровня общего белка уже с первых суток заболевания. Значения общего белка составляли 66,4 ± 3,0 г/л (р = 0,183) в 1-й группе и 62,3 ± 4,5 г/л (р = 0,263) — во 2-й группе. В контрольной группе это усугублялось ко 2-м суткам ИТ, когда уровень общего белка составлял 52,6 ± 1,2 г/л, межгрупповые отличия достоверны (р = 0,001). У пациентов основной группы незначительная гипопротеинемия отмечалась с 3-х суток и нарастала к 4-м суткам ИТ, когда значения общего белка составляли 58,5 ± 1,6 г/л (р = 0,004 к исходному уровню). Таким образом, в сравнении со 2-й группой у больных 1-й группы нарушения белкового обмена носили отсроченный и менее выраженный характер, что косвенно указывает на органопротективное действие этилметилгидроксипиридина сукцината при ОП.

Уровень билирубина крови у больных 1-й и 2-й группы превышал верхнюю границу нормы в течение 5 суток ИТ (табл. 1) и характеризовался недостоверными значениями, что объяснялось различной этиологией острого панкреатита.

При оценке влияния ИТ на степень цитолиза нами отмечалось достоверное отличие в группах. Так, повышение уровня трансаминаз крови с первых суток наблюдалось на протяжении всего периода у всех исследуемых пациентов. В 1-е сутки значения АЛТ составляли 0,99 ± 0,03 мкмоль/л в 1-й и 0,98 ± 0,10 мкмоль/л — во 2-й группе (табл. 1). Уровень АСТ не отличался в обеих группах и соответствовал 0,80 ± 0,01 мкмоль/л. После 4 суток лечения у больных определялась тенденция к нормализации среднего уровня АСТ до 0,33 ± 0,01 мкмоль/л и 0,48 ± 0,01 мкмоль/л соответственно группам (межгрупповые отличия недостоверны, р = 0,765) и АЛТ до 0,33 ± 0,01 мкмоль/л и 0,64 ± 0,10 мкмоль/л соответственно группам (межгрупповые отличия недостоверны, р = 0,765). Однако явления цитолиза у больных 1-й группы были менее выражены в сравнении со 2-й группой, что может свидетельствовать об органопротективном действии этилметилгидроксипиридина сукцината при лечении ОП.

Анализ динамики уровня фибриногена показал, что, несмотря на проведение регидратации, реологической терапии и профилактики тромбоэмболических осложнений низкомолекулярными гепаринами с момента госпитализации, значения фибриногена увеличивались на 3-и сутки заболевания. Так, у пациентов 1-й группы уровень фибриногена составлял 5,3 ± 0,4 г/л, 2-й группы — 4,5 ± 0,9 г/л, что свидетельствовало о сохранении признаков ССВО в обеих группах больных и указывало на необходимость проведения профилактики тромбоэмболических осложнений до момента регресса ССВО.

При этом превышающие норму в первые сутки показатели С-реактивного белка (45,1 ± 13,9 мг/л в 1-й группе, 46,0 ± 15,8 мг/л — во 2-й группе) возвращались к нормальным на 2-е сутки ИТ (р = 0,508). Во 2-й группе больных в эти сроки наблюдалось недостоверное повышение уровня изучаемого показателя (р = 0,182). Достоверное снижение уровня С-реактивного белка до 24,7 ± 7,4 мг/л у пациентов 1-й группы и до 26,4 ± 17,4 мг/л — 2-й группы определялось на 4-е сутки проведения ИТ.

Проведение регидратации позволяло откорригировать исходную гипернатриемию у больных с ОП. С первых суток лечения нами отмечалась тенденция к нормализации Na⁺ плазмы до 142,8 ± 1,3 ммоль/л у пациентов 1-й группы и 146,2 ± 0,8 ммоль/л — 2-й группы, при последующей нормализации значений уже на 2-е сутки ИТ. Уровень Cl^– плазмы пациентов 1-й группы сохранялся в пределах нормы весь период наблюдения и составлял 100,2 ± 2,2 ммоль/л. Во 2-й группе больных снижение уровня Cl^– плазмы до 94,0 ± 1,7 ммоль/л в первые сутки сохранялось до 3 суток наблюдения. Анализ динамики уровня К⁺ сыворотки крови на фоне интенсивной терапии показал сохранение значений нормы на протяжении всего периода наблюдения. При этом показатели кислотно-щелочного состояния соответствовали нормальным со 2-х суток ИТ и достоверно не изменялись на протяжении дальнейшего периода, что могло свидетельствовало об эффективности проводимой инфузионной терапии. Это подтверждалось достижением нормоосмолярности плазмы крови на 3-и сутки наблюдения в обеих группах пациентов.

Проведение ИТ больным с тяжелым ОП позволяло снизить активность проявлений ССВО, что подтверждалось снижением в 2 раза количества баллов согласно шкале MODS уже на 2-е сутки лечения. Так, в 1-й группе больных количество баллов по MODS составляло 1,00 ± 0,05, во 2-й группе — 1,7 ± 0,5 балла. Это коррелировало со снижением степени тяжести согласно APACHE II при отсутствии признаков ССВО на 5-е сутки лечения.

Таким образом, применение этилметилгидроксипиридина сукцината в объеме интенсивной терапии ОП позволяло на 2 суток быстрее достигнуть безболевого периода и снизить признаки интраабдоминальной гипертензии в сравнении со стандартной ИТ, эффективно воздействовать на панкреатогенную токсемию у больных острым панкреатитом, корригировать нарушения углеводного обмена, оказать органопротективные и цитостатические эффекты, что уменьшает проявления ССВО и/или СПОН.

Выводы

1. Оценка выраженности болевого синдрома, уровня амилазы крови, визуализация поджелудочной железы методом сонографии или компьютерной томографии позволяет быстро (в течение 48 часов) и точно верифицировать острый панкреатит.

2. Стратификация степени тяжести острого панкреатита на основании клинических проявлений, уровня С-реактивного белка, признаков СПОН и балльной оценки по шкале APACHE II улучшает результаты лечения при остром панкреатите за счет своевременной и эффективной реализации современных протоколов интенсивной терапии.

3. Манифестация острого панкреатита тяжелой степени характеризуется выраженным болевым синдромом и степенью дегидратации на фоне компенсированного метаболического ацидоза, клиническими и лабораторными признаками органной дисфункции в сочетании с умеренной интраабдоминальной гипертензией.

4. Применение стандартной ИТ острого панкреатита эффективно корригирует углеводный обмен; снижает уровень панкреатогенной токсемии и оказывает органопротекторный эффект на 4-е сутки лечения; купирует болевой синдром, снижает активность проявлений ССВО и тяжести СПОН на 5-е сутки терапии.

5. Использование этилметилгидроксипиридина сукцината в составе ИТ острого панкреатита обеспечивает сокращение длительности панкреатогенной токсемии на 2 суток, эффективную регидратацию в течение первых 2 суток терапии; быстро стабилизирует цитолиз, что ограничивает деструктивные процессы поджелудочной железы и уменьшает проявления органной дисфункции.