Журнал «Медицина неотложных состояний» 4 (59) 2014

Статья опубликована на с.  52-57

Актуальность проблемы

Известно, что таллий используется в качестве инсектицида и средства для борьбы с грызунами, в роли катализатора при проведении фейерверков, в производстве оптических линз, как примесь для получения сплавов и для получения изображения перфузии сердца при радиологических исследованиях. В медицинской литературе описаны случаи острого отравления таллием в результате как случайного, так и умышленного его попадания в организм человека. Известны случаи массового отравления в результате употребления в пищу зерна, обработанного таллием. При этом таллий используется в виде его солей — йода, сульфата, фторида и нитрата [4, 7].

В специализированной литературе детально изложена информация об иерархии клинических симптомов и синдромов таллиевой интоксикации в пространственно-временных интервалах их возникновения. Так, латентный период после приема яда обычно длится от 12 до 24 часов, с последующей клинической манифестацией токсического процесса и достижением максимальных проявлений острого отравления на 2–3-ю неделю. Характерным является возникновение кратковременной тошноты и рвоты, которые завершаются появлением периферической сенсорной нейропатии с болезненными парестезиями. Боли в конечностях обычно возникают через 12–13 часов после приема таллия и длятся до 1–5 дней. Двигательная нейропатия обычно развивается в случаях тяжелого отравления и может приводить к параличам, дыхательной недостаточности, кардиогенному шоку. Патогномоничным симптомом таллиевой интоксикации является диффузная алопеция, которая обычно начинается с волосяного покрова затылочной области головы, распространяется быстро на теменную область и заканчивается выпадением бровей и ресниц. Алопеция в большинстве случаев появляется на 2–3-ю неделю после попадания яда в организм [1–3, 5, 6, 8].

Несмотря на многочисленные публикации в литературе, авторские сообщения во многих случаях несут противоречивую информацию, особенно в изложении результатов исследований, посвященных изучению токсикокинетики этого яда, периодов полувыведения и ряда других, важных для клинициста показателей. Эти разночтения и противоречия, несомненно, негативно влияют на принятие клиницистом стратегических решений об объемах и длительности патогенетической и детоксикационной терапии, что может отражаться на течении и исходе отравления. Поэтому детальное изучение и анализ каждого случая таллиевой интоксикации является актуальной проблемой, решение которой должно оказать позитивное влияние на лечение этой тяжелой патологии.

Цель работы — изучить токсикокинетику яда и токсикометрические параметры эндотоксикоза при острой таллиевой интоксикации.

Задачи исследования

1. Провести исследование концентрации таллия в биосредах пострадавшего (сыворотка крови, моча) и его динамики в процессе развития острого отравления и лечения.

2. Изучить параметры токсикокинетики таллия в организме пострадавшего.

3. Исследовать токсикометрические параметры эндотоксикоза в динамике течения острой таллиевой интоксикации.

4. На основании сопоставления полученных результатов о токсикокинетике таллия и токсикометрических параметрах эндотоксикоза сделать вывод об оптимальном выборе методов детоксикационной терапии на различных этапах течения острого отравления.

Материалы и методы исследования

В Украинском центре детской токсикологии, интенсивной и эфферентной терапии НДСБ «ОХМАТДЕТ» на лечении находился ребенок А., 14 лет. Из анамнеза заболевания было известно, что за 2 дня до поступления пострадавший вместе со своими родителями пообедал. Перечень пищевых продуктов во время обеда установлен недостоверно. В течение 2–4 часов у всех членов семьи появились жалобы на тошноту, рвоту, которые сменились парестезией, жжением и болями в конечностях. К трем часам ночи указанная симптоматика нарастала, боли стали невыносимыми, появились и быстро прогрессировали симптомы интоксикации. Первым в ЦРБ был доставлен отец ребенка, он умер в приемном отделении. К утру была доставлена мать ребенка, умерла через 6–8 часов после госпитализации. Ребенок в тот же день был доставлен первоначально в ЦРБ, в тот же день был переведен в ОКБ, на следующий день — в НДСБ «ОХМАТДЕТ».

При поступлении в стационар общее состояние оценено как тяжелое с выраженными симптомами церебральных, респираторных нарушений, дисфункции желудочно-кишечного тракта.

С помощью метода масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (Varian 820 MS, Австралия) проводили ежедневные исследования концентрации таллия в сыворотке крови и моче. Кроме этого, 1 раз в 4 дня у больного исследовали параметры эндотоксикоза. Для этого использовали расчетные индексы токсичности (гематологический и лейкоцитарный индексы интоксикации — ГИИ, ЛИИ) и метод комплексной токсикометрии с определением характеристик токсемии и токсичных протеомов (размеры молекул и частиц токсинов, потенциалы повреждающей активности, места преимущественного накопления токсинов в кровяном русле на токсиннесущих фракциях плазмы крови) [9, 11, 12].

Лейкоцитарный индекс интоксикации определяли по формуле [10]:

ЛИИ = (4М + 3Ю + 2П + С) x (Пл. + 1) : (Л + Мо) x (Э + 1),

где М — миелоциты; Ю — юные; П — палочко-ядерные; Пл. — плазмоциты; С — сегментоядерные лейкоциты; Л — лимфоциты; Мо — моноциты; Э — эозинофилы.

Гематологический индекс интоксикации определяли по формуле:

ГИИ = ЛИИ x К_соэ x К_л,

где ЛИИ — лейкоцитарный индекс интоксикации; К_соэ — коэффициент, который определяют в таблице по показателям СОЭ; К_л — коэффициент, который определяют в таблице по количеству лейкоцитов в 1 мкл крови.

Полученные результаты исследований в дальнейшем интерпретировали следующим образом:

— ЛИИ у здорового человека составляет 1,5 ед. Повышение более чем 1,5 ед. указывает на наличие токсемии (в большинстве случаев бактериального происхождения);

— ГИИ у здорового человека составляет 0,8 ед. Повышение более чем 0,8 ед. указывает на наличие токсемии.

Суть комплексного подхода в изучении токсикоза заключалась в исследовании наиболее важных звеньев развивающейся токсемии и их характеристик: повреждающей активности токсинов (цитолитическая активность), накопленных в кровяном русле (токсичность), распределение токсинов в кровяном русле на токсиннесущих фракциях плазмы (альбуминах, глобулинах, клеточных мембранах, в свободной циркуляции), размеры их частиц и молекул (< 10, 10–200 и > 200 нм).

Выделение токсиннесущих фракций из плазмы проводили методом высаливания сульфатом аммония 50% и 100% концентрации по общепринятой методике. Выделение фракции, которая содержит токсины с частицами размером 10–200 нм и молекулами размером < 10 нм, осуществляли методом фильтрации через полупроницаемые мембраны с диаметром пор 200 и 10 нм. Исследования прочности связи токсинов с токсиннесущими фракциями (альбуминовой, глобулиновой и цитомембранной) осуществляли методом 30% дилюции 0,9% раствором NaCl с последующей фильтрацией через фильтры с вышеупомянутым диаметром пор [10].

Допустимый уровень лабораторной манифестации токсемии отвечал цитолитической активности исследуемой биосреды < 20 %, легкая степень — 20–30 %, средняя — 30–40 %, тяжелая — > 40 % [9, 12].

Для сбора и последующей обработки результатов исследований была построена база данных в формате Microsoft Excel 2007. Для статистической обработки базы данных было использовано программное обеспечение Statistica for Windows 6.0 (StatSoft Inc., США). Проводили корреляционный анализ с расчетом парного коэффициента корреляции Пирсона, его достоверности и коэффициентов линейного уравнения регрессии.

Полученные результаты

1. Исследование концентрации и токсикокинетики таллия в биосредах.

Проведенные исследования и полученные результаты представлены на рис. 1–3.

Как следует из представленных данных, уровень таллия в сыворотке крови при поступлении пациента составил 4878 мкг/л, что с учетом распределения этого яда в организме человека соответствовало принятой дозе 2780 мг таллия.

В процессе лечения происходили постепенное снижение концентрации таллия в сыворотке крови, при этом через 12 дней лечения его уровень уменьшился более чем в 10 раз от начальной концентрации (460 и 4878 мкг/л соответственно). Необходимо отметить, что на 6–8-й день лечения обнаруживался пик внезапного повышения концентрации таллия в крови (1272 мкг/л), что соответствовало имеющейся в литературе информации о депонировании яда в почках, поджелудочной железе, селезенке, печени, легких, мышцах, головном мозге, костной ткани с последующими неритмичными его выбросами в кровяное русло.

Высокие концентрации таллия в моче, которые в большинстве случаев превышали таковые в крови, указывают на преимущественную элиминацию яда из организма через мочевыводящую систему, а также на то, что этот яд не реабсорбируется в почечных канальцах.

При расчете клиренсовых характеристик таллия установлено, что уровни этого параметра во всех исследованиях являются достаточно низкими и колеблются от 0,58 до 87,04 мл/мин, что вполне объясняется большим объемом распределения яда в организме человека (до 10 л/кг массы тела). В свою очередь, полученные результаты указывают на крайне медленную элиминацию таллия из организма через мочевыводящую систему (в соответствии с фармакокинетическим процессом 1-го порядка за день с мочой выводится около 3 % введенной дозы). Изложенное подтверждается также незначительной скоростью элиминации из организма таллия с мочой (рис. 3).

2. Исследование токсикометрических параметров эндотоксикоза.

Проведенные исследования и полученные результаты представлены на рис. 4–8.

При исследовании цитолитической активности (ЦА) плазмы крови установлено, что на всех этапах течения отравления у пациента обнаруживались уровни ЦА, соответствующие тяжелой степени токсичности биосреды (> 40 %). При этом максимальные повышения уровня ЦА совпадали с периодом максимального повышения концентрации таллия в сыворотке крови (выброс из депо). На основании полученных результатов можно полагать, что таллий относится к ядам цитотоксического действия, а ЦА плазмы крови не только отражает состояние процесса эндотоксикоза, но и свидетельствует о развивающемся экзотоксикозе в результате острого отравления (рис. 4).

Результаты исследования ЦА токсиннесущих фракций, на которых в кровяном русле происходит накопление не только эндотоксинов, но и собственно таллия, представлены на рис. 5.

Установлено, что на этапе поступления в стационар (11.05–12.05.2011 г.) наибольшей повреждающей активностью обладали альбумин-ассоциированные токсины, уровень ЦА которых составлял 57,40–57,90 %. В последующие дни (15.05–30.05.2011 г.) накопление токсинов в кровяном русле происходило в основном на глобулиновых белках и в свободной циркуляции, которые демонстрировали уровни ЦА 69,30–60,80 %. На заключительном этапе (31.05–06.06.2011 г.) наибольшие уровни ЦА демонстрировали свободноциркулирующие токсины — 52,30 %.

Полученные результаты подтверждают литературные данные о том, что таллий очень быстро блокирует SH-группы альбумина, в результате чего этот белок утрачивает свои транспортные и детоксикационные свойства. В этих условиях эндотоксины начинают накапливаться на других белках плазмы крови, включая и свободную циркуляцию таллия и эндотоксинов в кровяном русле.

Результаты исследования ЦА токсинов с размерами частиц 10–200 нм представлены на рис. 6.

Установлено, что на этапе поступления в стационар (11.05–12.05.2011 г.) наибольшей повреждающей активностью обладали глобулин-ассоциированные токсины с размером частиц 10–200 нм, уровень ЦА которых составляла 47,70–46,95 %. В последующие дни (13.05–06.06.2011 г.) наибольшие уровни ЦА были у свободноциркулирующих токсинов с размером частиц 10–200 нм (43,70–42,70 %).

Результаты исследования ЦА токсинов с размерами молекул < 10 нм представлены на рис. 7.

Установлено, что на этапе поступления в стационар (11.05–15.05.2011 г.) наибольшей повреждающей активностью обладали глобулин-ассоциированные токсины с размером молекул < 10 нм, уровень ЦА которых составлял 44,00–49,00 %. В последующие дни (16.05–06.06.2011 г.) наибольшие уровни ЦА отмечены у свободноциркулирующих токсинов с размером молекул < 10 нм (45,50–39,50 %).

Полученные результаты и их сравнение позволяют установить, что токсины с размером частиц 10–200 нм обладают наиболее выраженным потенциалом повреждающей активности. Этот результат предопределяет выбор детоксикационных методов лечения, которые обладают селективными детоксикационными свойствами в отношении белок-ассоциированных и свободноциркулирующих токсинов с размерами частиц 10–200 нм — гемофильтрация, гемодиафильтрация, обменный плазмаферез, Prometeus-технологии («Искусственная печень»).

Результаты исследования расчетных индексов токсичности представлены на рис. 8.

Как следует из представленных данных, у пациента определялись высокие уровни ЛИИ и ГИИ на протяжении всего периода лечения. При этом их уровни не коррелировали с динамикой концентрации таллия в крови.

Таким образом, расчетные показатели токсичности (ЛИИ и ГИИ) и их динамика в большей степени соответствовали развитию эндотоксикоза, характеризовали возникновение вторичных дисметаболических нарушений, происходящих в организме пострадавшего в результате острого отравления.

3. Корреляционные зависимости между параметрами токсикокинетики таллия и токсикометрическими параметрами эндотоксикоза.

Проведенные исследования и полученные результаты представлены на рис. 9–12.

Установлены достоверные корреляционные зависимости между концентрацией таллия в сыворотке крови и ЦА альбумин-ассоциированных токсинов (r = 0,51).

Установлены достоверные корреляционные зависимости между концентрацией таллия в крови и ЦА глобулин- и альбумин-ассоциированных токсинов с размером частиц 10–200 нм (r = 0,53 и r = –0,51 соответственно, рис. 10).

Установлены достоверные корреляционные зависимости между концентрацией таллия в крови и ЦА глобулин- и альбумин-ассоциированных токсинов с размером молекул < 10 нм (r = 0,38 и r = –0,49 соответственно, рис. 11).

Установлены достоверные корреляционные зависимости между концентрацией таллия в крови и уровнем ГИИ (r = –0,46, рис. 12).

Полученные результаты корреляционного анализа, с одной стороны, подтверждают изложенную выше информацию о взаимосвязях между параметрами эндо- и экзотоксикоза; с другой — указывают на характеристики основной мишени развивающейся токсемии, на которую должны быть направлены детоксикационные методы лечения.

Выводы

1. Острое отравление таллием сопровождается быстрым распространением яда в биологических секторах организма с депонированием в различных органах и тканях, что обусловливает его последующие неритмичные выбросы из депо в кровь.

2. Клиренсовые характеристики таллия являются достаточно низкими и колеблются от 0,58 до 87,04 мл/мин, что вполне объясняется большим объемом распределения яда в организме человека (до 10 л/кг массы тела).

3. Течение острой таллиевой интоксикации сопровождается развитием эндотоксемии тяжелой степени с повышением уровня ЦА плазмы крови более 40 %.

4. Динамика ЦА плазмы крови соответствует таковой концентрации уровня таллия в сыворотке крови, что свидетельствует о цитотоксических свойствах яда и информативности ЦА плазмы крови не только для характеристики и оценки динамики эндотоксемии, но и экзотоксемии.

5. Основной мишенью для выбора методов детоксикационной терапии являются токсины с размером частиц 10–200 нм.

6. Гемофильтрация и гемодиафильтрация, обладая преимущественной селективностью в отношении основной мишени эндотоксемии при острой таллиевой интоксикации, могут быть рассмотрены в комплексной терапии для ускорения элиминации из кровяного русла токсинов с размером частиц 10–200 нм.