Газета «Новости медицины и фармации» 18(225) 2007

В 2003 году на основе анализа данных литературы нами были сформулированы 5 главных положений о возникновении вируса гриппа с пандемическими потенциями и предложены дополнительные меры соответствующей профилактики [6, 11, 18, 19]. В положениях были учтены доводы сторонников как антропонозной [2, 15, 16], так и зооантропонозной [12, 17, 22, 23] концепций происхождения пандемических вирусов. В последние годы ретроспективно удалось доказать, что появлявшиеся ранее пандемические вирусы имеют птичье происхождение [3, 14]. Кроме того, стало ясно, что явно преувеличено значение появления нового реассортантного вируса (имеется в виду возможность его превращения в возбудителя пандемии). Реассортация вируса гриппа человека (ВГЧ) и вируса гриппа птиц (ВГП) является лишь одним из важных, но не обязательным этапом всего комплекса необходимых изменений свойств ВГП, которые должны произойти при формировании пандемического вируса [7–9, 20]. Стали более понятными условия, факторы и механизмы возможного появления пандемического вируса из модифицированного ВГП [7, 17, 20, 22, 25].

С учетом прогресса в современных представлениях об эволюционной изменчивости вируса гриппа в этой статье представлена новая редакция главных положений о возникновении пандемического вируса и, исходя из них, дана критическая оценка распространенному мнению о неотвратимости развития пандемии в ближайшие годы.

Основные положения

1. Пандемию гриппа способен вызывать только достаточно патогенный вирус типа А, полностью изменивший гемагглютинин (ГА) и нейраминидазу (НА) по отношению к иммунному по гриппу населению. Вирус должен активно передаваться среди людей воздушно-капельным путем, вызывая высококонтагиозное острое заболевание с коротким инкубационным периодом. Даже при зоонозном происхождении возбудителя единственным источником инфекции при пандемии является зараженный вирусом организм человека. Для активной воздушно-капельной передачи возбудителя при развитии пандемии должна осуществляться высокопродуктивная вирусная инфекция в верхних дыхательных путях людей с образованием больших количеств полноценных вирусов.

2. Появлявшиеся ранее пандемические вирусы типа А были по своей структуре либо реассортантами вирусов гриппа человека и птиц (H2N2, H3N2), либо адаптированным к человеку сугубо птичьим вирусом (H1N1). В последние 25 лет два из них (H1 и Н3) в виде естественных антигенных дрейфовых вариантов, возникающих в результате спонтанных мутаций и последующей селекции под воздействием противогриппозного иммунного прессинга, вызывают поочередные или сочетанные сезонные эпидемии. Это связано с особенностями этиологии современного гриппа. Ранее подтипы вируса гриппа А последовательно сменяли друг друга. В настоящее время данные вирусы по биологическим свойствам имеют все необходимые пандемические потенции, проявление которых не реализуется лишь из-за наличия к ним коллективного иммунитета. Возможно возвращение в ближайшие годы в человеческую популяцию бывшего пандемического вируса H2N2, так как этот вирус циркулировал около 40 лет тому назад и коллективный иммунитет к нему сейчас практически отсутствует.

3. Превращение ВГП в глобально опасный для людей вирус теоретически возможно при осуществлении по крайней мере всех 5 основных генетически обусловленных изменений его свойств. Комплекс ключевых обязательных изменений включает:

3.1. Мутационные изменения структуры ГА НА птичьего вируса, в результате которых его крупная молекула приобретает способность эффективно расщепляться трипсиноподобными протеазами клеток эпителия верхнего отдела респираторного тракта человека на две субъединицы (ГА1НА1, ГА2НА2).

3.2. Сочетание у ГА НА ВГП мутационных изменений сайтов обоих полипептидов, обеспечивающих прикрепительную (ГА1НА1) и «раздевающую» (ГА2НА2) функции соответственно при адсорбции и проникновении вируса в клетки эпителия слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека.

3.3. Генетическую реассортацию родственных вирусов с образованием вирионов, состоящих из сердцевины вируса гриппа человека (ВГЧ) и оболочки ВГП, или мутационные изменения транскриптазного комплекса (PB1, PB1-F2, PB2, PA) самого ВГП. Оба типа генетических изменений необходимы для обеспечения способности модифицированного птичьего вируса к интенсивной транскрипции вирусного генома и повышенному накоплению структурных компонентов вируса в клетках слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека при пониженной температуре.

3.4. Обязательные дополнительные мутационные изменения (по всей вероятности, сразу в нескольких генах) реассортантного или адаптированного вируса и его селекцию в ходе последовательных непрерывных пассажей в человеческой популяции. Направление селекции — усиление и закрепление способности нового патогенного вируса к высокой репродукции в клетках верхних дыхательных путей человека, сопровождающейся возрастанием контагиозности острого заболевания. Процесс заканчивается формированием генетически относительно стабильного инфекционного агента — вероятного пандемического вируса.

4. Возникновение реассортантов вируса гриппа возможно в любом организме, в котором могут осуществляться одновременно высокая репродукция двух разных родственных вирусов и их генетическое взаимодействие в одних и тех же клетках. Этими организмами могут быть человек и домашние животные. Свиньи, обладая высокой восприимчивостью к человеческим и птичьим вирусам гриппа, могут служить резервуаром не только возникновения, но и сохранения шифт-вариантов вируса с новой антигенной формулой. Однако реассортанты с оболочкой ВГП и нуклеопротеидом ВГЧ, как и сами птичьи вирусы, имеют прежние специфические оболочечные рецепторы, а значит, по-прежнему теоретически крайне редко могут инфицировать человека и не придадут вирусу свойства передаваться от человека к человеку. Реассортация ВГЧ и ВГП является лишь одним из важных, но не обязательным этапом комплекса изменений свойств ВГП, которые должны произойти при формировании пандемического вируса.

5. Птицы (кроме перепелов, а возможно, и других видов) являются неподходящими объектами для формирования популяции ВГП с повышенной опасностью заражения для людей. Это частично объясняется тем, что ВГП (уток, кур, индеек и т.д.) характеризуется повышенной активностью связывания с рецепторами типа Sia (α 2–3) Gal, имеющимися в эпителии слизистых оболочек птиц, а ВГЧ — с Sia (α 2–6) Gal, преобладающими в клетках верхнего респираторного тракта человека. Поэтому если у птиц и появляются спонтанные мутанты вируса, способные к специфической адсорбции и проникновению в клетки носоглотки и трахеи человека, то эти частицы в организме птиц в результате естественного отбора обречены на гибель. Важна реализация таких мутаций, а закрепление их в вирусной популяции возможно лишь путем селекции при последовательном воспроизведении мутировавшего вируса в клетках с рецепторами типа Sia (α 2–6) Gal. Кроме того, следует учесть, что у птиц из-за высокой температуры тела не могут закрепиться термочувствительные мутанты, способные к высокому накоплению структурных компонентов вируса в организме человека с более низкой температурой. Следовательно, в организме домашних и диких птиц эпидемически/пандемически потенциально опасный вирус в принципе не может возникнуть.

6. Изменение свойств ВГП с помощью адаптивных мутаций, направленных на приобретение вирусной популяцией свойства заражать эпителиальные клетки носоглотки и трахеи человека, а также эффективно продуцироваться в них, может осуществляться в организме промежуточного хозяина — свиньи, возможно, и других млекопитающих и некоторых видов птиц (например, перепелов). Клетки трахеи свиней и перепелов содержат оба типа рецепторов (α 2–3 и α 2–6). Важно и то, что температура тела человека и свиньи почти одинакова.

7. Прямая адаптация ВГП в организме человека, минуя промежуточного хозяина, теоретически возможна лишь при сочетании ряда способствующих факторов и условий. Прежде всего, ВГП должен обладать способностью к длительному размножению в организме человека, не вызывая смертельного заболевания, то есть иметь слабопатогенные, а не высокопатогенные, как у H5N1, для человека свойства. Известно, что ВГП способен размножаться в альвеолах легких и конъюнктиве глаз человека, клетки которых распознают вирусные рецепторы птичьего типа (α 2–3). Альвеолярным и окулярным тропизмом ВГП объясняется возникновение соответственно зоонозных первичных гриппозных вирусных пневмоний и конъюнктивитов у людей. Инфицированию человека и распространению ВГП от клетки к клетке в направлении ворсинчатого эпителия верхних дыхательных путей («туннельный эффект»), а также последующей селекции инфекционных частиц с повышенной заразностью для человека будут способствовать: высокая доза возбудителя первичного заражения; скученность и большое количество детей в окружении лиц, заболевших птичьим гриппом; иммунодефицитные состояния (первичные и вторичные), иммуносупрессии; отсутствие или недостаточность карантинных и других противоэпидемических мероприятий при заносе птичьего гриппа и передаче его людям.

Обсуждение и заключение

Таким образом, сформулировано 7 главных положений о возможном появлении возбудителя пандемии гриппа. При определенных условиях новый пандемический вирус может появиться как из группы бывших пандемических вирусов (H1, H2, H3), так и из группы вирусов гриппа животных, прежде всего птиц (H4–H16). Вирусы первой группы, два из которых — H1 и H3 — в течение последних двух десятилетий циркулируют среди людей во время сезонных эпидемий в виде дрейфовых антигенных вариантов, имеют все необходимые биологические свойства пандемических вирусов, но их проявление не реализуется лишь из-за наличия выраженного коллективного иммунитета к этим эпидемически актуальным сезонным вирусам. Именно поэтому не следует ожидать в ближайшие десятилетия пандемии, вызванной вирусами подтипов H1 или H3. Отсчет можно начинать лишь с момента исчезновения феномена повторяющегося массового заражения населения одним из вариантов этих вирусов и нарушения в организации специфической иммунопрофилактики с помощью поливалентных гриппозных вакцин.

Нарастает опасность возвращения в человеческую популяцию бывшего пандемического вируса подтипа H2N2, так как он активно циркулировал около 40 лет тому назад (последний раз его выделяли от людей в начале 80-х годов [23]) и коллективный иммунитет к нему в настоящее время отсутствует (по гемагглютинину, но не по нейраминидазе) [23]. Этот вирус, очевидно, не сохранился в человеческой популяции, поэтому не ясно, из какого резервуара инфекции возможно его появление. Можно ожидать, что возвращение этого вируса не приведет к опустошительной глобальной пандемии ввиду наличия у значительной части населения иммунологической памяти ко второму основному протективному антигену вируса — нейраминидазе (N2 или N1). Следовательно, предполагаемая пандемия (H2N2 или H2N1) по показателям заболеваемости и смертности будет носить мягкий характер. Однако патогенность возбудителя может существенно возрасти за счет приобретения вирусом от животных одной из новых для человека нейраминидаз (N3–N9). Если процесс опасного заноса этого вируса от животных к человеку случайно осуществится, то для превращения вируса в возбудителя пандемии потребуется много времени.

В последнее время, особенно в 2003–2006 гг., преобладала точка зрения, что возбудителем ближайшей пандемии будет модифицированный в естественных условиях патогенный для человека ВГП нового серотипа [1, 12–14, 17, 22, 24, 25]. Это мнение основано на генетических доказательствах птичьего происхождения известных пандемических вирусов, на распространении панзоотии гриппа среди диких и домашних птиц в начале XXI века, а также на фактах регистрации спорадических случаев тяжелейших форм зоонозного гриппа с высокой летальностью у людей [3, 14]. Особая опасность видится в возможности распространения среди населения ВГП подтипов H5, H7, H9. Как правило, речь идет о вирусе H5N1, которым чаще всего заражаются люди от больных птиц.

Ввиду перечисленных выше положений возможность превращения ВГП в пандемический вирус считается нами реальной только теоретически и маловероятной практически. Эту точку зрения автор со своими коллегами активно пропагандирует в течение последних пяти лет, анализируя совокупность разнообразных условий, факторов и механизмов возможного появления вируса гриппа с пандемическими потенциями [5–11, 19, 20]. Благодаря прогрессу в области изучения эволюции вируса гриппа и значительному улучшению международного надзора за гриппом впервые стало возможно планировать и заранее проводить мероприятия по сведению к минимуму риска внезапного появления возбудителя пандемии птичьего происхождения и замедлению его распространения. Предложены адекватные ветеринарно-санитарные, медико-санитарные и социальные меры профилактики пандемии [1, 4, 6, 8, 19]. Процесс стал управляемым с точки зрения воздействия на него человека. Поэтому угроза появления в ближайшие годы пандемии гриппа по-прежнему минимальна. Ситуация по гриппу за последнее время не стала хуже. Наоборот, риск возможного появления новой пандемии несколько уменьшился, и в целом прогноз пока благоприятен. Вполне возможно, что ожидаемой пандемии еще долго не будет. Однако необходимо считаться с предполагаемой опасностью внедрения в человеческую популяцию вируса с новой антигенной формулой в результате непреднамеренного или преднамеренного распространения модифицированного человеком ВГП.