Журнал «Почки» 3 (09) 2014

Статья опубликована на с. 22-27

Введение

Повсеместно наблюдается увеличение численности больных подагрой [9], распространенность которой среди всего населения достигает 5 % [19, 24]. Высказывается мысль о существовании некой «новой эпидемии» подагры в начале ХХІ столетия [11], наносящей большой медико-социальный и экономический урон государствам в связи с частой временной и стойкой нетрудоспособностью больных [25].

Поражение почек — практически обязательное висцеральное проявление подагры [10, 22], а нарушения почечного транспорта уратов считаются одним из основных механизмов развития подагрической нефропатии [7, 15]. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) регистрируется у 20–30 % таких больных [26], а у женщин с первичной подагрой в постменопаузальном периоде — в 70 % случаев [13]. В более чем 1/4 наблюдений заболевания скорость клубочковой фильтрации составляет менее 60 мл/мин [12], причем в последующем ХПН является ведущей причиной смерти больных подагрой [20].

Было установлено [1, 2], что у пациентов ревматологического профиля (ревматоидный, реактивный и псориатический артриты, системная красная волчанка и системная склеродермия) происходят изменения физико–химических адсорбционно-реологических свойств сыворотки крови (АРСК), тесно связанных с клинико-морфологическими признаками поражения почек и их функциональным состоянием. При подагре отмечаются нарушения сывороточного звена вискозных свойств крови, а адсорбционные характеристики этой биологической жидкости вообще не изучены [23]. Клинико-патогенетическая значимость нарушений АРСК при разных типах подагрической нефропатии, связь с азото- и электролитовыделительной функцией почек стали целью и задачами данной работы.

Материал и методы

Под наблюдением находились 89 больных первичной подагрой в возрасте от 26 до 76 лет (в среднем 51,60 ± 1,17 года), среди которых 91 % мужчин и 9 % женщин. Длительность заболевания составила 12,60 ± 0,89 года, причем первым признаком патологического процесса у 89 % пациентов был суставной криз, а у 11 % — почечная колика. Интермиттирующий артрит констатирован в 63 % наблюдений, хронический — в 37 %, легкое течение болезни имело место в 19 % случаев, средней тяжести — в 51 %, тяжелое — в 30 %. Периферические тофусы обнаружены у 51 % больных, костные — у 67 %, уролитиазный тип нефропатии диагностирован в 39 % случаев, латентный — в 61 %. Снижение функции почек установлено у 54 % больных, из них I стадия — у 21 % от общего числа пациентов и 40 % от числа больных ХПН, II — соответственно у 17 и 31 %, III — у 12 и 23 %, IV — у 3 и 6 %. Метаболический синдром имел место в 74 % наблюдений, артериальная гипертензия (> 140/90 мм рт.ст.) — в 49 %, гиперурикемия (> 420 мкмоль/л у мужчин и > 360 мкмоль/л у женщин) — в 71 %, гиперурикозурия (> 600 мг/сут) — в 64 %, метаболический тип гиперурикемии — в 43 %, почечный — в 12 %, смешанный — в 45 %. Параметры среднего артериального давления составили 117,80 ± 1,73 мм рт.ст., общего периферического сосудистого сопротивления — 2348,30 ± 63,42 дин·с·см^–5.

Межфазную тензиореометрию сыворотки крови выполняли с использованием компьютерных аппаратов MPT2-Lauda (Германия), ADSA-Toronto (Германия — Канада) и PAT2-Sinterface (Германия). Изучали поверхностные вязкость (ПВ), упругость (ПУ), натяжение при времени существования поверхности, равном 0,01 с (ПН_0,01), и равновесное (статическое) поверхностное натяжение (ПН) сыворотки крови, модуль ее вязкоупругости (ВУ). Компьютер подсчитывал угол наклона (УН), фазовый угол (ФУ), угол реальной вязкоупругости (УРВУ) и интегральный угол вязкоупругости (ИУВУ) тензиограмм. В наших исследованиях применялась быстрая стрессовая деформация расширения поверхности при времени 1200 с [1, 2]. После расширения капли ПН медленно релаксировало, возвращаясь к своему первоначальному значению. Время релаксации (ВР) характеризовало способность монослоя восстанавливать исходное состояние. Кроме того, определяли адсорбционный урикемический коэффициент (АУК) по формуле: АУК = (ПН : ПН_0,01) x мочевая кислота (ммоль/л), а также реологический урикемический коэффициент (РУК) по формуле: РУК = (ПВ + ПУ) : ВУ x мочевая кислота (ммоль/л). Параметры ПН, ВУ и ВР с помощью перечисленных методов оценивали не только в крови, но и в моче.

С помощью биоанализаторов ВS–200 (Китай) и Olympus AU–640 (Япония) изучали параметры мочевой кислоты, креатинина, мочевины, фибронектина, b₂-микроглобулина и электролитов (K, Na, Ca, Mg, Cl, P) в сыворотке крови и моче. Подсчитывали почечный клиренс (С) мочевой кислоты (C_UA), креатинина (С_Cr), K (С_K), Na (C_Na), Ca (C_Ca), Mg (C_Mg), Cl (C_Cl), P (C_P). Параметры оксипуринола в сыворотке крови и С_OP определяли расчетным методом [8]. В качестве контроля обследованы 30 практически здоровых людей, среди которых было 20 мужчин и 10 женщин в возрасте от 18 до 63 лет (в среднем 35,70 ± 1,84 года).

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, одно– (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica StatSoft, США). Оценивали средние значения, их стандартные отклонения (SD) и ошибки (m), коэффициенты корреляции, критерии дисперсии, Стьюдента, Уилкоксона — Рао, Макнемара — Фишера и достоверность статистических показателей (р).

Результаты и обсуждение

У больных подагрой показатели ПВ сыворотки крови составляют 14,70 ± 0,37 мН/м, ПУ — 39,80 ± 0,90 мН/м, ВУ — 17,40 ± 0,83 мН/м, ВР — 141,90 ± 4,47 с, ПН — 41,40 ± 0,34 мН/м, УН — 19,70 ± 0,68 мН/м^–1·с^1/2, ФУ — 133,20 ± 6,59 мН/м^–1·с^1/2, УРВУ — 18,60 ± 0,60 град., ИУВУ — 5,80 ± 1,02 отн.ед. По сравнению со здоровыми людьми наблюдается достоверное увеличение ВР на 26 % и ИУВУ вдвое при уменьшении ПУ на 8 %, ВУ на 26 %, ПН на 4 % и УРВУ на 11 %, что отмечено (более или менее M ± SD здоровых) в 45, 39, 36, 48, 44 и 38 % случаев соответственно. Отрицательные значения угла мнимой ВУ обнаружены у 13 % здоровых людей и 19 % больных подагрой (различия недостоверны).

По данным многофакторного анализа Уилкоксона — Рао, на интегральные АРСК при подагре оказывают влияние пол больных, форма артрита, тяжесть его течения, тип нефропатии, стадия ХПН, наличие метаболического синдрома, гиперурикемии и гиперурикозурии, а также тип нирушений пуринового обмена. Однофакторный анализ ANOVA демонстрирует зависимость показателя ВУ от уровня артериального давления, ВР — от параметров периферического сосудистого сопротивления, ПН — от длительности заболевания, ФУ — от возраста больных.

По сравнению с латентным уролитиазный тип подагрической нефропатии сопровождается статистически большими показателями ПН (табл. 1). По данным однофакторного дисперсионного анализа, функциональное состояние почек влияет на параметры ПВ, ВР, УН, ФУ, УРВУ и ИУВУ, а согласно корреляционному анализу, стадия ХПН обратно коррелирует с уровнями ПУ, УН и УРВУ, но прямо соотносится с ИУВУ.

Как видно из табл. 1, снижение функции почек при подагрической нефропатии характеризуется достоверным повышением ПН сыворотки крови и ИУВУ на фоне уменьшения ПУ, УН и ФУ. C учетом выполненного вариационного, дисперсионного и корреляционного анализа установлено, что показатели ИУВУ > 15 отн.ед. (> M + SD больных подагрой) являются прогнознегативными в отношении функции почек, а ИУВУ > 20 отн.ед. (> M + SD пациентов со снижением функции почек) свидетельствуют о наличии ХПН.

У больных подагрической нефропатией с сохраненной функцией почек параметры ИУВУ не отличаются от таковых у здоровых людей, тогда как при ХПН I стадии регистрируется увеличение этого показателя АРСК на 79 %, при II стадии — в 2,9 раза, при IIІ — в 3,6 раза, а при IV — в 4,3 раза, что представлено на рис. 1.

Средние значения отдельных показателей мочи у обследованных пациентов оказались следующими: уровень фибронектина — 525,90 ± 13,17 мкг/л, b₂-микроглобулина — 51,00 ± 2,06 мкг/л, мочевой кислоты — 2,90 ± 0,20 ммоль/л, креатинина — 7,60 ± 0,31 ммоль/л, мочевины — 294,30 ± 13,70 ммоль/л, нитритов — 5,60 ± 0,14 мкмоль/л, ПН — 51,30 ± ± 0,14 мН/м, ВУ — 16,60 ± 0,61 мН/м, ВР — 169,50 ± 5,20 с. По результатам ANOVA/MANOVA, на интегральные показатели мочи оказывает воздействие тип нефропатии, но не стадия ХПН. В свою очередь, тип нефропатии и степень снижения функции почек высокодостоверно (p < 0,001) влияют на интегральные клиренсовые тесты.

Как показывает однофакторный дисперсионный анализ, от типа нефропатии и стадии ХПН достоверно зависят показатели протеинурии, лейкоцитурии и урикурии. Протеинурия (> 100 мг/сут) обнаружена у 29 % больных, лейкоцитурия (> 2000 в 1 мл мочи) — у 16 %, уратурия — у 23 %, оксалатурия — у 10 %. Латентный и уролитиазный типы подагрической нефропатии не отличаются между собой по частоте выявления протеинурии, лейкоцитурии и оксалатурии, но в случаях мочекаменной болезни кристаллы мононатриевого урата в моче присутствовали в 2,9 раза чаще (р = 0,008).

При уролитиазном типе подагрической нефропатии по сравнению с латентным оказались достоверно большими (на 17 %) показатели фибронектинурии, на 37 % — b₂-микроглобулинурии и на 15 % — нитритурии при уменьшении на 27 % урикурии, что представлено на рис. 2. Биохимические параметры мочи (фибронектин, b₂-микроглобулин, мочевая кислота, креатинин, мочевина, нитриты) не коррелируют с физико–химическими показателями мочи (ПН, ВУ, ВР).

В настоящее время постоянно накапливаются данные по оценке влияния различных белковых и небелковых азотистых сурфактантов на адсорбционную межфазную активность модельных растворов с учетом их гидрофобных свойств [17, 27]. Изучаются процессы кинетики адсорбции/десорбции растворов протеиновых сурфактантов [3, 6], начаты исследования по изучению их прикладной значимости для медицинской практики [18], а также характера вязкоупругих реологических свойств модельных растворов под действием различных поверхностно-активных веществ, имеющих непосредственное отношение к медицине [6, 21].

Добавление фибронектина в растворы in vitro изменяет их АРСК [4, 5], а небелковые азотистые продукты разрушают структуру содержащихся протеинов, что, естественно, существенно сказывается на адсорбционной активности поверхностно-активных веществ [1]. b₂-микроглобулин с увеличением концентрации в растворе обусловливает наличие нескольких максимумов упругости, и в этом случае параметры ВУ могут как увеличиваться, так и уменьшаться [14]. Добавки in vitro мочевины и нитратов повышают ПН растворов, причем присутствие их больших концентраций приводит к денатурации альбумина в объеме и поверхностном слое, вследствие чего ПН раствора существенно снижается [6].

Средние показатели почечных клиренсовых тестов при обследовании больных подагрической нефропатией были следующими (в мл/мин): C_Cr — 90,20 ± 3,34, C_UA — 6,70 ± 0,35, C_OP — 16,50 ± 0,70, C_K — 22,00 ± 0,45, C_Na — 2,40 ± 0,03, C_Ca — 3,90 ± 0,05, C_Mg — 3,00 ± 0,03, C_Cl — 3,50 ± 0,06, C_P — 28,10 ± 0,41. Результаты выполненного дисперсионного анализа ANOVA продемонстрировали достоверное влияние типа нефропатии на параметры C_Cr, C_UA, C_OP, C_K. Уролитиазный тип нефропатии протекает с достоверно меньшими (на 30 %) показателями C_Cr, на 31 % — C_OP и на 5 % — C_Ca. По результатам выполненного однофакторного дисперсионного анализа, на уровень фибронектинурии оказывают достоверное воздействие параметры АУК, а на значения урикурии — показатели ПН, УН и ИУВУ.

ПУ и УРВУ сыворотки крови оказывают дисперсионное влияние на поверхностную межфазную активность мочи, а от релаксационных свойств крови зависит вязкоэластичность мочи. Необходимо отметить, что между РУК крови и ПН мочи существует прямая корреляция.

Характер статической (равновесной) поверхностной активности сыворотки крови (а значит, уровень в ней сурфактантов и поверхностно–неактивных веществ) достоверно воздействует на формирование уролитиазного типа подагрической нефропатии. Кроме того, функция почек зависит от параметров ПВ, ПУ, ПН, УН, ФУ и ИУВУ, стадия ХПН обратно коррелирует с показателями ПУ, УН и УРВУ, а прямо соотносится с ИУВУ. Нами сделано заключение, имеющее определенную практическую значимость: прогнознегативными критериями в отношении развития и прогрессирования ХПН при подагрической нефропатии являются показатели ПУ < 31 мН/м и УН < 13 мН/м^–1 · с^1/2 (< M – SD больных).

Скорость клубочковой фильтрации (величина C_Cr) дисперсионно тесно связана с показателями ПВ, ПУ, ВУ, ИУВУ и РУК, C_UA — c ПН, ИУВУ и РУК, C_OP — c ПВ, ПУ, ВУ, ПН, УН, ФУ и ИУВУ. Кроме того, C_Cr прямо коррелирует с параметрами ПУ, УН и ФУ, а обратно соотносится с ИУВУ, C_UA — только с ИУВУ, C_OP — с ПУ, ПН, ФУ и ИУВУ. Таким образом, клиренсовые тесты пуринового обмена никак не связаны с ВР, УРВУ и АУК сыворотки крови, а имеют тесные взаимоотношения с ИУВУ. Параметры ПУ сыворотки крови у больных подагрической нефропатией достоверно влияют на показатели C_Na и C_Mg, причем последний показатель электролитовыделительной функции почек зависит также от УРВУ. Установлена обратная корреляция между CP и ВУ.

Необходимо отметить, что неорганические электролиты (K, Na, Ca, Mg, Cl, P) являются инсурфактантами (поверхностно–неактивными веществами), способными in vitro повышать поверхностную межфазную активность растворов [16]. Указанные дополнительные неорганические компоненты влияют на свойства самого раствора, но главным образом на структуру белка, связывая или ионизируя аминокислотные группы, взаимодействуя с полипептидной цепью, нарушая конформацию молекулы в объеме и поверхностном слое [1, 6].

Выводы

1. Подагра сопровождается повышением параметров ВР сыворотки крови и ИУВУ на фоне уменьшения ПУ, ВУ, ПН и УРВУ, что наблюдается соответственно у 45, 39, 36, 48, 44 и 38 % больных, а сдвиги АРСК участвуют в патогенетических построениях поражения почек.

2. Вариант подагрической нефропатии (латентный, уролитиазный) оказывает достоверное влияние на интегральные параметры мочи, определяя уровни протеинурии, лейкоцитурии, оксалатурии, урикурии, фибронектинурии, b₂-микроглобулинурии и нитритурии, а также на C_Cr, C_UA, C_OP и С_Са.

3. Уролитиазный тип поражения почек по сравнению с латентным проявляется большим ПН сыворотки крови, что связано с параметрами функции почек, имеет прогностическую значимость, влияет на межфазную поверхностную активность и вязко-эластичные свойства мочи.

Конфликт интересов: при подготовке материалов к публикации авторы не получали гонораров и не имели иной материальной заинтересованности.