Газета «Новости медицины и фармации» 13-14 (507-508) 2014

Статья опубликована на с. 8-9 (Мир)

Современная медицина все больше стремится стать эффективной, безопасной и доступной, что подразумевает дальнейшее развитие и накопление доказательной базы и проявляется в постоянно возрастающих требованиях к каждому препарату и каждой методике. Практикующие врачи, в свою очередь, пытаются индивидуально подобрать терапию, включающую наименьшее количество необходимых лекарственных средств, действующих патогенетически и одновременно затрагивающих наибольшее количество патологических процессов, с наилучшим профилем переносимости.

Как известно, причина обращения человека за медицинской помощью почти никогда не обусловливается одним заболеванием. Лечащий врач, как правило, сталкивается сразу с несколькими нозологическими единицами и множеством патологических процессов, ни один из которых нельзя оставлять без внимания при выборе адекватной терапии. В частности, подобные трудности возникают при ведении пожилых пациентов. В этой группе чаще всего встречаются артериальная гипертензия (АГ) различного генеза, хроническая болезнь почек (ХБП), атеросклероз и сахарный диабет (СД), а еще чаще — их сочетание. Комбинация этих заболеваний беспрецедентна по своей частоте и в том, как они усугубляют течение друг друга. В лечении таких пациентов следует в равной степени индивидуализировать терапевтический подход и как можно строже придерживаться международных рекомендаций, следуя принципам доказательной медицины.

Multitudo remediorum est filia ignoratis

(Множество средств есть дочь незнания).

Francis Bacon

Основным звеном практически всех форм артериальной гипертензии, в частности эссенциальной, является нарушение регуляции в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Гипертоническая болезнь (ГБ), вызывая гиалиноз сосудов мелкого калибра (как и сахарный диабет), приводит к артериолосклеротическому нефросклерозу. Атеросклероз, сегментарно поражая более крупные сосуды, вызывает крупноочаговый нефросклероз. Развившаяся в результате хроническая болезнь почек усугубляет течение всех вызвавших ее заболеваний. Есть и другой вариант, когда первичное поражение почек приводит к развитию вторичной артериальной гипертензии. В этом случае уже сочетание почечной недостаточности и повышенного системного артериального давления усугубляет течение существующих заболеваний, в конечном итоге приводя к их декомпенсации [28].

В данной статье представлен краткий обзор одного из классов антигипертензивных лекарственных средств, у которых наблюдается множество плейотропных эффектов, в особенности нефропротекторный, и одного из их представителей в частности. Речь идет о блокаторах рецепторов ангиотензина ІІ (БРА-ІІ) и одном из препаратов последнего поколения — олмесартане.

Возвращаясь к актуальным международным рекомендациям и руководствам, следует отметить, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ считаются препаратами выбора в терапии АГ различного генеза, ХБП, сочетания последних с сахарным диабетом, согласно NICE 2012, ESH/ESC, 2013, KDIGO 2013, JNC 8 (2013).

Ангиотензин ІІ — один из самых активных вазоконстрикторов и играет профилирующую роль в развитии артериальной гипертензии как патологического состояния. Однако на этом перечень его неблагоприятных воздействий не заканчивается. Его влияние обусловливает задержку натрия и воды, непосредственную активацию симпатоадреналовой системы. Повышенная активность ангиотензина ІІ ускоряет развитие гипертрофии миокарда и снижает компенсаторную значимость этого процесса, повышая выраженность миокардиосклероза ввиду прямого фибропластического воздействия [1].

Разумеется, речь идет о патологических процессах, связанных с нарушением регуляции РААС, и биодинамики ангиотензина ІІ в частности. Кроме того, вышеописанные процессы связаны с воздействием на рецепторы ангиотензина ІІ типа 1. Воздействие ангиотензина ІІ на рецепторы типа 2 имеет массу благоприятных эффектов, в частности улучшение регуляции клеточной пролиферации путем контроля апоптоза [1]. Здесь, кстати, и проявляется одно из преимуществ БРА-ІІ перед ингибиторами АПФ. Последние снижают уровень ангиотензина ІІ, устраняя сразу все его эффекты — и негативные, и полезные. Оба этих класса лекарственных средств эффективно, стабильно и безопасно снижают уровень артериальной гипертензии и предотвращают развитие гиалиноза артериол, а значит, и одной из форм нефросклероза. Обе группы препаратов обладают прямыми нефропротекторными свойствами, препятствуя развитию тубулоинтерстициального нефрита и снижая внутриклубочковую гипертензию. И обе группы занимают почетное место в международных рекомендациях, например в руководствах BestPractice от 21.10.2013, касательно терапии диабетической нефропатии [2].

Ингибиторы АПФ — проверенные временем, привычные, эффективные и безопасные препараты. БРА-ІІ не уступают в эффективности. Их недостатком является относительная новизна, а преимуществом — тот факт, что большинство исследований находит их более предпочтительными.

БРА-ІІ обладают важной особенностью: они избирательны в своем действии. В клинической практике применяются только селективные блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ типа 1, что не только позволяет проявиться положительным эффектам взаимодействия гормона с рецепторами типа 2, но и усиливает его. Это происходит в связи с повышением уровня ангиотензина ІІ по механизму обратной связи. Так как рецепторы типа 1 уже заблокированы препаратом, возрастает степень воздействия на рецепторы типа 2, что усиливает органопротекторный эффект.

Возвращаясь к главному, отметим, что БРА-ІІ обладают более выраженным и стабильным антигипертензивным действием. Дело в том, что ингибиторы АПФ не могут полностью нивелировать влияние ангиотензина ІІ, так как последний может образовываться альтернативными путями, например химазным [3].

БРА-ІІ свойственна низкая токсичность, как и ингибиторам АПФ. При этом у БРА-ІІ отсутствует самый распространенный побочный эффект ингибиторов АПФ, а именно непродуктивный кашель и ангионевротический отек, вероятно, возникающие вследствие возросшего уровня брадикинина и субклинической анемии [4].

Принимая во внимание вышеописанное, а также некоторые тематические исследования [5], можно заключить, что БРА-ІІ более приемлемы для комплексной терапии АГ, в особенности при наличии почечной патологии и/или сахарного диабета. Общеизвестна зависимость снижения альбуминурии от уровня артериального давления. Сартаны (БРА), проявляя несколько более выраженный антигипертензивный эффект, оказывают и более выраженное антиальбуминурическое действие. Более того, этот эффект усиливается при комбинации ИАПФ + БРА. Так, в исследовании ONTARGET наиболее низкие значения АД, достигнутые благодаря приему комбинации рамиприла и телмисартана, были связаны со снижением протеинурии, но с повышенным риском развития острой почечной недостаточности и одинаковым уровнем сердечно–сосудистого риска. Таким образом, риски гипотензии ограничивают такую комбинацию для использования в рутинной практике, а в случае необходимости получения более выраженного антигипертензивного/антипротеинурического эффекта преимущество очевидно отдается БРА.

Итак, мы выяснили, что БРА-ІІ нередко являются предпочтительной терапией в нефрологической практике, следующим шагом будет выбор наиболее подходящего представителя данного класса препаратов. Мы предлагаем рассмотреть один из новых препаратов, а именно олмесартана медоксомил.

Последний является пролекарством, гидролизируется в желудочно–кишечном тракте до олмесартана, который относится к непептидным БРА-ІІ. Обладает наиболее длительной диссоциацией с рецепторами ангиотензина ІІ, конкурируя лишь с азилсартаном [31]. При этом у олмесартана совершенно особый механизм взаимодействия с рецептором. В отличие от большинства БРА-ІІ он связывает как OH-группу, так и a-COOH, соответственно, имеет лучший аффинитет с рецептором [32]. Кроме того, в его метаболизме не принимают участия ферменты цитохрома P-450, следовательно, он практически не влияет на фармакокинетику других препаратов [6]. Выводится препарат в основном с желчью (60 %) и с мочой (40 %). Прием пищи не влияет на биодоступность.

В любом случае, главным является собранная к этому моменту доказательная база касательно олмесартана. Говорить о доказательствах — значит оперировать данными авторитетных медицинских исследований и профильных руководств. К счастью, ввиду перспективности препарата на сегодняшний день мы располагаем результатами огромного количества разнонаправленных исследований. Постараемся остановиться только на самых важных.

Начнем с обзора семи рандомизированных двойных слепых исследований, проведенных Hans R. Brunner. По прошествии 8 недель терапии, включающей олмесартан, было отмечено значительное улучшение в достижении и стабилизации как диастолического, так и систолического артериального давления по сравнению с плацебо. Переносимость препарата была сравнима с таковой у плацебо.

У пациентов с диабетом 2-го типа олмесартан снизил почечное сосудистое сопротивление, увеличил почечную перфузию, снизил степень оксидативного стресса. Также олмесартана медоксомил в дозе 20 мг оказался более эффективным, чем лозартан, валсартан, ирбесартан и кандесартан в рекомендованных дозах, и лучше обеспечивал стабилизацию системного артериального давления на протяжении суток.

Кроме того, при сравнении с различными группами лекарственных средств олмесартан был так же эффективен, как и амлодипин, фелодипин и атенолол, и значительно более эффективен, чем каптоприл [7].

Другие исследования также проводили сравнение препаратов, схожих по эффектам. Олмесартан напрямую сравнивался с кандесартаном [8], ирбесартаном [9], лозартаном [9–11] и валсартаном [9, 10].

Было показано, что начальные дозы олмесартана (10–20 мг/сут) эффективнее снижают системное артериальное давление (АД), чем максимальные суточные дозы лозартана (50–100 мг/сут) [11]. При сравнении трех препаратов — олмесартана, лозартана и валсартана к 8-й неделе терапии в группе с олмесартаном наблюдалось наибольшее количество пациентов, у которых удалось достичь изначально желаемого уровня артериального давления [10].

Также было показано, что олмесартан эквивалентен кандесартану по эффективности снижения артериального давления, однако имеет гораздо лучшие показатели при его суточном мониторинге [8].

Стоит отметить еще одно весьма актуальное исследование по сравнению действия олмесартана как представителя БРА-ІІ и ингибитора АПФ рамиприла у пожилых пациентов — ESPORT (Antihypertensive Efficacy of Olmesartan medoxomil and Ramipril Treatment in elderly patients). В рамках данного исследования 1102 пациента в возрасте от 65 до 89 лет с АГ (систолическое АД — 140–179 мм рт.ст., диастолическое — 90–109 мм рт.ст.) были распределены в две группы. В одной участники получали олмесартана медоксомил в дозе 10 мг/сут, в другой группе — рамиприл в дозе 2,5 мг/сут на протяжении 12 недель. Проводилось суточное наблюдение за уровнем системного АД у всех пациентов. На контрольных точках 2 и 6 недель дозы корректировались (до 10 мг в группе рамиприла и до 40 мг в группе олмесартана) в зависимости от того, снизилось ли АД до необходимого значения, и от наличия у пациентов СД.

В результате было выяснено, что антигипертензивный эффект олмесартана развивался быстрее (снижение АД в первые 6 часов после приема было значительнее), был более выражен в целом (в среднем на 17,8 мм рт.ст. для систолического и на 9,2 мм рт.ст. для диастолического АД в сравнении с 15,7 и 7,7 мм рт.ст. соответственно для рамиприла), лучше сохранялся на протяжении суток (АД в группе олмесартана было на 11,0 и 6,5 мм рт.ст. ниже первоначального, у рамиприла показатели были соответственно 9,0 и 5,4 мм рт.ст.) и позволял добиться стабилизации артериального давления в 52,6 % случаев (у рамиприла — 46,0 %). Частота и выраженность неблагоприятных эффектов, связанных с терапией, в группах не отличались.

Авторы исследования заключили, что олмесартан обладает более выраженным и стабильным эффектом в группе пожилых пациентов с АГ с СД или без него [12].

В экспериментальном исследовании, выполненном на соль-чувствительных крысах, продемонстрирован антигипертензивный эффект олмесартана при гипертензиях, инициированных избыточным потреблением поваренной соли и жиров [14].

Следует сказать пару слов о преимуществе олмесартана перед другими препаратами той же группы. В одном из исследований изучалась роль олмесартана при ранней диабетической нефропатии у больных с АГ и СД 2-го типа. В рамках этого исследования другие представители селективных БРА-ІІ были заменены на олмесартан. В итоге уровень альбуминурии и креатининурии значительно снизился, что позволяет сделать вывод о том, что олмесартан более приемлем при нефропатии на ранней стадии, чем другие БРА-ІІ [15].

Самым замечательным в БРА-ІІ является не только то, что они обладают одновременно самым выраженным и стабильным антигипертензивным эффектом, но и наличие у них, пожалуй, наибольшего количества благоприятных плейотропных эффектов. Остановимся на самых актуальных и самых интересных.

В рандомизированном многоцентровом проспективном исследовании OLIVUS (Impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) оценивалось влияние олмесартана на прогрессирование коронарного атеросклероза. Исследование включало 247 пациентов со стабильной стенокардией. Результаты оценивались при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования. В итоге было продемонстрировано значительное уменьшение общего объема существовавших атеросклеротических бляшек в группе олмесартана, изменение объема составило 5,4 % в сравнении с 0,6 % контрольной группы (p < 0,05). Авторы пришли к выводу, что олмесартан положительно влияет на уменьшение скорости прогрессирования коронарного атеросклероза [16].

В исследовании  R. Nagata et al. 2009 г. демонстрировалась способность олмесартана улучшать церебральное кровообращение у больных с ГБ. В этом исследовании принимали участие пациенты, средний возраст которых составлял 70,5 года, с эссенциальной гипертензией первой или второй степени. Результаты оценивались при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Среднее систолическое АД составляло 156,2 ± 9,9 мм рт.ст., диастолическое — 89,1 ± 5,5 мм рт.ст. Ни у кого из участников ранее не наблюдалось никаких неврологических проблем в анамнезе, носивших органический характер. До приема олмесартана у данных пациентов церебральное кровообращение в целом было ниже на 15 %, чем у людей того же возраста но без признаков АГ. После 24 недель применения олмесартана данные ОФЭКТ показывают, что у пожилых людей без признаков органического поражения головного мозга восстанавливается уровень мозгового кровообращения [17].

Кроме всего прочего, стоит упомянуть об исследованиях, показывающих, что олмесартан обладает достоверным противовоспалительным эффектом за счет снижения уровней интерлейкина-6, тумор-некротического фактора, С–реактивного белка, моноцитарного фактора адгезии 1 [7, 13, 16, 18].

Суммируя изложенное, можно заключить, что БРА-ІІ составляют обоснованную конкуренцию широко используемым ингибиторам АПФ в связи с более выраженным и стабильным антигипертензивным действием, более низкой частотой возникновения неблагоприятных эффектов и большим количеством благоприятных плейотропных свойств. Данные многочисленных исследований также показывают, что БРА-ІІ нового поколения имеют существенные преимущества перед более ранними препаратами.

На сегодняшний день в Украине олмесартана медоксомил представлен оригинальным препаратом — Кардосал^®. Практический опыт применения Кардосала^® в Украине отражен в отечественных работах [20, 29, 30]. Наш опыт лечения АГ у больных с хроническими заболеваниями почек подтверждает возможность эффективного контроля АД при длительной антигипертензивной терапии Кардосалом^® при оптимальном профиле переносимости.