Журнал «Здоровье ребенка» 5 (56) 2014

Статья опубликована на с. 15-20

Вступ

Дисліпідемія є одним з основних критеріїв метаболічного синдрому в дітей [15, 19]. Компоненти ліпідного обміну відіграють суттєву роль у процесах метаболічної адаптації організму в нормі і при багатьох патологічних станах, що сприяє вторинним зсувам в ліпідному спектрі крові [9, 13].

Порушення обміну ліпопротеїдів, розвиток дис- та гіперліпідемій відіграють важливу роль у патогенезі атеросклеротичного процесу та пов’язаних із ним серцево-судинних захворювань, часто фатальних: раптова коронарна смерть, інфаркт міокарда, інсульт [15, 19, 25]. Атерогенна дисліпідемія є найбільш ранньою ознакою метаболічного синдрому (МС) та однією з основних причин кардіоваскулярної патології [22].

Екcперти National Cholesterol Education Programm (NCEP) рекомендують цілеспрямований скринінг дисліпідемій у дітей і підлітків при наявності в їх родинах ранніх серцево-судинних захворювань або підвищеного рівня холестерину. Керуючись запропонованими критеріями, можна думати, що скринінговим обстеженням на дисліпідемію має бути охоплено до 40 % дітей [17].

Дослідження Bogalusa Heart Study, проведене серед дітей і підлітків, та вивчення автопсій показали, що атеросклероз починається в дитинстві [20], розвивається протягом підліткового періоду та молодості і приводить до кардіоваскулярної патології в зрілому та старечому віці [25].

Дані досліджень Pathobiological Determinants of Аtherosclerosis in Youth and Bogalusa Heart Study показали, що ступінь тяжкості атеросклерозу коронарних артерій міцно корелює з віком, артеріальною гіпертензією, індексом маси тіла, ожирінням, гіперглікемією, дисліпідемією: рівнем холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) та тригліцеридів (ТГ) і з часом набирає прогностичної загрози [26, 29].

Дані щодо змін ліпідного спектра крові в дітей із МС неоднозначні. Вважають, що МС у дітей притаманні підвищення рівня загального холестерину (ЗХС), ТГ, ХС ЛПНЩ [3].

За даними літератури, для МС характерна ліпідна тріада, що представлена високими значеннями ТГ та дрібних часток ХС ЛПНЩ та низькими значеннями ХС ЛПВЩ, що збільшують ризик серцево-судинних захворювань навіть при відсутності порушень вуглеводного обміну та артеріальної гіпертензії [6]. Установлено, що в дітей із МС спостерігалося підвищення рівня ЗХС (56,7 %), ТГ (48,64 %), b-ліпопротеїдів (18,9 %) [5].

Виявили, що дівчатам із МС (на тлі, як генералізованого ожиріння, так і надлишкової маси тіла) і хлопцям із генералізованим ожирінням притаманне підвищення всіх показників ліпідного обміну: ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ та зниження ХС ЛПВЩ [2].

Установлено, що в дітей із МС концентрація ЗХС підвищувалась у 94,8 % випадків, ТГ — у 77,8 %, ХС ЛПНЩ — у 35,5 %, між тим ТГ у дітей з ожирінням вірогідно перевищували рівень ТГ у дітей із надлишковою масою тіла та нормальною масою тіла [1]. Особи з підвищеним рівнем тригліцеридів схильні до розвитку МС [8].

Стверджують, що МС на тлі абдомінального ожиріння притаманна атерогенна метаболічна тріада, до якої відносять гіперінсулінемію, підвищення рівня аполіпопротеїну В (сурогатним аналогом якого є ХС-не-ЛПВЩ) та фракції дрібних часток ХС ЛПНЩ. Дані Quebec Cardiovascular Study показали, що наявність такої тріади значно підвищує ризик серцево-судинних захворювань [11].

Особливе значення в ліпідному спектрі крові надається ХС-не-ЛПВЩ, що вважають більш інформативним предиктором розвитку серцево-судинних ускладнень, ніж ХС ЛПНЩ. Рівні –ХС-не-ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ можуть оцінюватись разом для визначення ризику серцево-судинної патології в дітей із підвищеною концентрацією ТГ [21].

Стверджують, що для хворих із МС найбільш характерним є гіпертригліцеридемія, підвищення ХС ЛПНЩ, зниження ХС ЛПВЩ, у той час як гіперхолестеринемія є непостійною ознакою порушень ліпідного обміну і тому не включена до критеріїв МС, згідно з консенсусом IDF (2007) [12, 31].

За даними літератури, для дисліпідемії при МС характерна гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія. Високий уміст ТГ, які входять до складу ХС ЛПДНЩ, при МС пояснюють підвищеною продукцією або зниженим розпадом ХС ЛПДНЩ унаслідок високої концентрації вільних жирних кислот і глюкози в крові [9].

Відмічають, що в дітей з ожирінням незалежно від наявності інсулінорезистентності спостерігалося вірогідне збільшення рівнів ТГ, ХС ЛПДНЩ, коефіцієнта атерогенності. Із приєднанням інсулінорезистентності до ожиріння в дітей додатково спостерігалося зниження ХС ЛПВЩ як у контрольній групі, так і в групі з ожирінням без інсулінорезистентності [14]. Стверджують, що дітям із генералізованим ожирінням притаманне вірогідне підвищення ХС ЛПНЩ, ЗХС — у 15,8 % та ТГ — у 7 % випадків, чого не спостерігалось у дітей з абдомінальним ожирінням [7].

У зв’язку з відсутністю одностайності щодо ознак дисліпідемії при МС у дітей вивчення характеру формування ліпідного спектра є актуальним.

Мета дослідження — вивчити особливості ліпідного обміну в дітей із МС на тлі абдомінального ожиріння.

Матеріали і методи

Проведене дослідження є проспективним популяційним динамічним з метою перевірки гіпотези. Вибірку проведено серед дітей і підлітків, які зверталися за медичною допомогою з приводу соматичної патології та проходили щорічні профілактичні та диспансерні огляди. Від батьків дітей та самих дітей отримано інформовану згоду на участь у дослідженні згідно з протоколом, схваленим комісією з етики Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Під спостереженням були 139 дітей віком від 9 до 18 років, які сформували 2 групи: 1-ша група — 85 дітей із МС на тлі абдомінального ожиріння, 2-га група — 54 дитини з нормальною масою тіла. Групи не відрізнялися за віковою та статевою ознаками. Вік дітей 1-ї групи становив 15,0 (12,0–16,0), 2-ї — 15,0 (12,0–17,0) року (р = 0,844).

Діагностику МС проводили згідно з рекомендаціями IDF (2007) [31]. Верифікацію МС проводили за наявністю абдомінального ожиріння, артеріальної гіпертензії, інсулінорезистентності, гіперглікемії, підвищених значень ТГ та знижених значень ХС ЛПВЩ. Пороговою точкою діагностики абдомінального ожиріння в дітей віком від 9 до 16 років були значення окружності талії > 90-го перцентиля розподілу згідно з віком та статтю, для дітей віком понад 16 років — для дівчат > 80 см, для хлопців — > 94 cм. Пороговими точками артеріальної гіпертензії були значення артеріального тиску 130/85 мм рт.ст., гіпертригліцеридемії 1,7 ммоль/л, гіперглікемії натще 5,6 ммоль/л, низьких значень ХС ЛПВЩ 1,03 ммоль/л та для дівчат віком понад 16 років 1,29 ммоль/л.

Обстеження дітей включало клінічний огляд, антропометричні виміри (маса тіла, зріст, окружність талії, індекс маси тіла), які проводили загальноприйнятими методами. Визначення офісних показників артеріального тиску проводили аускультативним методом Короткова за допомогою анероїдного сфігмоманометра тричі з інтервалом 5 хвилин. За показник артеріального тиску брали середні значення трьох вимірів.

Визначення вмісту ЗХС та ТГ у сироватці крові проводили колориметричним ферментним аналізом із контрольною сироваткою фірми Roсhe на автоматичному біохімічному аналізаторі Cobas Integra 400 Plus. Для визначення ХС ЛПВЩ використовували пероксидазний колориметричний ферментний метод з набором Cholesterol (Roсhe Diagnostics, Швейцарія; Human, Німеччина). ХС ЛПНЩ вираховували за формулою W.T. Friedewald et al.:

ХС ЛПНЩ = ЗХС – ХС ЛПВЩ – ТГ/2,18 (ммоль/л).

ХС ЛПДНЩ підраховували на основі емпіричних результатів вирахуванням із ТГ за формулою:

ХС ЛПДНЩ = ТГ/2,18 (ммоль/л).

ХС-не-ЛПВЩ є сумою ліпопротеїдів дуже низької щільності, проміжної щільності та низької щільності, тобто ХС-не-ЛПВЩ включає ХС всіх ліпопротеїдів, що містять апо-В-частки, тому він вважається сурогатним маркером вмісту апо-В. Концентрацію ХС-не-ЛПВЩ та апо-В вважають більш вірогідними предикторами серцево-судинних ускладнень, ніж тільки ХС ЛПНЩ [30].

Концентрацію ХС-не-ЛПВЩ розраховували за формулою:

ХС-не-ЛПВЩ = ЗХС – ХС ЛПВЩ (ммоль/л).

Індекс атерогенності (ІА) розраховували за формулою:

ІА = (ЗХС – ХСЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ.

Вираховували співвідношення ЗХС/ХС ЛПВЩ, що є аналогом ІА, запропонованого А.Н. Климовим.

Референтні значення ліпідного профілю крові в дітей регламентовані NCEP та American Association of Clinical Endocrinologist’ Guidelines (2012) [23]. У нормі в дітей і підлітків віком від 1 до 19 років рівні ЗХС та ХС ЛПНЩ не перевищують 75-й перцентиль розподілу, що для ЗХС становить 4,25 ммоль/л, для ХС ЛПНЩ — 2,75  ммоль/л. Граничними вважають рівні в межах 75–95-го перцентиля: 4,25–4,99 ммоль/л для ЗХС та 2,75–3,24 ммоль/л для ХС ЛПНЩ. Підвищеним рівнем є значення, більші за 5,0 ммоль/л для ЗХС та 3,25 ммоль/л для ХС ЛПНЩ.

У визначенні нормальних значень ХС ЛПДНЩ ми спиралися на емпіричний підрахунок ХС ЛПНЩ за рівнем ТГ. За нормальні значення ХС ЛПДНЩ взяті показники, менші 1,7/2,18 = 0,78 ммоль/л. Високим рівнем ХС-не-ЛПВЩ вважався показник 4,13 ммоль/л [21]. Пороговою точкою співвідношення ЗХС/ХС ЛПВЩ, що розглядають як предиктор розвитку гострих коронарних ускладнень [24], що щільно корелює з інсулінорезистентністю, були 4,5 ум.од.

Статистичний аналіз отриманого матеріалу проводили за допомогою інтегрованих систем для комплексного статистичного аналізу та обробки даних Statistica 10.0 (StatSoft Inc, США). Нормальність розподілу встановлювали за критерієм Shapiro-Wilk Test. Параметричними вважалиcь показники при р > 0,05, непараметричними — при р < 0,05. Непараметричний характер розподілу був характерний для ЗХС, ХС ЛПДНЩ, співвідношення ТГ/ХС ЛПВЩ, ТГ, ХС-не-ЛПВЩ, ЗХС/ХС ЛПВЩ, ЗХС/ХС-не-ЛПВЩ, ІА. Параметричний характер розподілу мали ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ. При непараметричному характері розподілу показників парне міжгрупове порівняння кількісних показників проводили з використанням U-критерію Манна — Уїтні, при параметричному — з використанням t-критерію Стьюдента. Результати подані у вигляді медіани з указанням інтерквартального розмаху (25-й та 75-й перцентиль). Із метою з’ясування кореляційних зв’язків визначали критерій r (непараметричний тест Спірмена). Вірогідними вважали показники при р < 0,05.

Роботу виконували на базі комунальної 5-ї міської клінічної поліклініки м. Львова. Лабораторні дослідження проводили в центральній лабораторії Львівської обласної клінічної лікарні, централізованій лабораторії комунальної 5-ї міської клінічної поліклініки, лабораторно-діагностичному центрі UniLab (м. Львів).

Результати та їх обговорення

При вивченні показників ліпідного обміну в дітей із МС на тлі абдомінального ожиріння виявили вірогідну різницю з контрольною групою за рівнем атерогенного ліпідного спектра крові: ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та ТГ (табл. 1).

Рівні ЗХС були в 1,1 раза вищими (p = 0,001), ХС ЛПНЩ — в 1,4 раза вищими (p = 0,001), ХС ЛПДНЩ — в 1,1 раза вищими (p = 0,015), ТГ — в 1,1 рази вищими (p = 0,020) у дітей із МС порівняно з дітьми контрольної групи. Отримані результати вказують на вірогідне підвищення атерогенних ліпідів у дітей із МС і відповідають літературним даним [1, 3, 8, 10, 27].

Згідно з консенсусом IDF (2007) [32], для МС у дітей характерним є зниження ХС ЛПВЩ. У проведеному нами дослідженні не виявлено різниці між рівнем ХС ЛПВЩ у дітей 1-ї групи та групи контролю (р = 0,358).

Установлено, що кількість дітей із нормальними значеннями ЗХС та граничним рівнем суттєво не відрізнялися в 1-й та 2-й групі (р₁ = 0,094; p₂ = 0,656) (табл. 2). Проте кількість дітей із гіперхолестеринемією (ЗХС більший за 5,0 ммоль/л) у 4,5 раза була більшою в групі дітей із МС порівняно з групою контролю (32,9 та 7,5 %, р = 0,004, відповідно), що відповідає даним літератури [5, 10], усупереч думці, що ЗХС при МС не є постійною ознакою. Нами встановлено, що як за рівнем ЗХС у групі при МС, так і за відсотком дітей із гіперхолестеринемією значущо переважають діти 1-ї групи порівняно з дітьми групи контролю.

Розподіл ХС ЛПНЩ за ранговими величинами показав, що нормальні значення в 1-й та 2-й групі мала приблизно однакова кількість дітей (р = 0,185) (табл. 3).

Високі значення ХС ЛПНЩ вірогідно мали в 9,3 раза більше дітей 1-ї групи (17,6 %), ніж 2-ї групи (1,9 %; p = 0,011). Частка дітей із граничними значеннями ХС ЛПНЩ у дітей 1-ї групи у 2,2 раза (21,2 %) перевищувала відповідний показник 2-ї групи (9,3 %), хоча різниця не досягала рівня вірогідності (р = 0,160). Тобто дітям із МС на тлі абдомінального ожиріння були притаманні високі значення ХС ЛПНЩ.

Нормальні значення ХС ЛПДНЩ мала приблизно однакова кількість дітей із МС (81,2 %) та контрольною групою (92,6 %; р = 0,613). Високі значення ХС ЛПДНЩ у 1-й групі мали у 2,5 раза більше дітей, ніж у групі контролю, — 18,8 і 7,4 % відповідно (р = 0,136).

Низький рівень ХС ЛПВЩ cпостерігався в обох групах приблизно з однаковою частотою (р = 1,0) (табл. 4). Зниження ХС ЛПВЩ було відзначено в 30,6 % дітей 1-ї групи та 31,5 % дітей 2-ї групи. Високі значення ХС ЛПВЩ виявлено в обох групах приблизно з однаковою частотою (37,6 та 37,0 %, р = 1,0, відповідно). Отримані результати не відповідають даним літератури, які вказують на низькі значення ХС ЛПВЩ у 77,8 % дітей із МС [16]. Імовірно, це пов’язано з компенсаторним характером збільшення ХС ЛПВЩ у відповідь на підвищення атерогенних фракцій ХС та ТГ у дитячому віці, що не досягає рівня декомпенсованості, що спостерігаємо в дорослих із МС.

При порівнянні характеру розподілу ТГ за ранговими показниками в групах не виявлено вірогідної різниці (табл. 5). Мала місце тенденція до підвищення кількості дітей із нормальними значеннями ТГ на 11,3 % у 2-й групі порівняно з 1-ю групою (р = 0,613). Гіпертригліцеридемія спостерігалась у 2,5 раза частіше в дітей із МС порівняно з дітьми групи контролю, що відповідає даним літератури [5, 10], але не досягала рівня статистичної вірогідності (р = 0,136).

Аналіз показників атерогенності за співвідношенням атерогенних фракцій холестерину до неатерогенних, показав, що ХС-не-ЛПВЩ (р = 0,001), ЗХС/ХС ЛПВЩ (р = 0,04) та ІА (р = 0,036) були вірогідно вищими в дітей із МС порівняно з дітьми з нормальними масою тіла та артеріальним тиском (табл. 6).

Значення співвідношень ТГ/ХС ЛПВЩ та ТГ/ХС-не-ЛПВЩ в 1-й групі на 5,3 та 10,9 % перевищували показники групи контролю, але рівня статистичної вірогідності не досягали (р₁ = 0,55 та р₂ = 0,725 відповідно).

Рівень ХС-не-ЛПВЩ у дітей із МС становив 2,95 (2,19–3,69) ммоль/л і був на 24,4 % вищим, ніж у дітей контрольної групи (p = 0,001) (табл. 7). Високі показники ХС-не-ЛПВЩ спостерігались у 9 дітей 1-ї групи (10,5 %) і в жодної дитини 2-ї групи (р = 0,0265). Вірогідно показник ХС-не-ЛПВЩ можна вважати маркером МС у дітей.

Співвідношення ЗХС/ХСЛПВЩ та ІА в дітей 1-ї групи вірогідно перевищували аналогічні показники в дітей 2-ї групи (р₁ = 0,040 та р₂ = 0,036 відповідно). Відсоток дітей із високим рівнем співвідношення ЗХС/ХС ЛПВЩ виявлено на 4,2 % частіше, із високим ІА на 10,6 % частіше в дітей 1-ї групи, ніж у дітей 2 групи (р₁ = 0,621 та р₂ = 0,528 відповідно).

Таким чином, установлено, що для ліпідного спектра крові в дітей із МС на тлі абдомінального ожиріння характерні високі рівні ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ, проатерогенних ХС-не-ЛПВЩ, співвідношення ЗХС/ХС ЛПВЩ та ІА. Це потрібно брати до уваги при оцінці атерогенних змін ліпідного спектра крові в дітей. Що стосується ХС ЛПВЩ, то вірогідного зниження в дітей 1-ї групи у порівнянні з 2-ю групою не спостерігалось. На нашу думку, високі відносні значення ХС ЛПВЩ у дітей з МС мають компенсаторний характер, як відповідь на підвищення атерогенних фракцій холестерину з метою їх нормалізації і не набувають ще стадії декомпенсованості з критичним зниженням, що відбувається у дорослих пацієнтів із МС.

Висновки

1. Ознаками дисліпідемії в дітей із МС на тлі абдомінального ожиріння потрібно вважати підвищені значення ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ та співвідношень ХС-не-ЛПВЩ, ЗХС/ХС ЛПВЩ, ІА, що доцільно використовувати як маркери в діагностиці МС у дітей.

2. Відносне підвищення ХС ЛПВЩ, імовірно, слід вважати компенсаторною реакцією у відповідь на збільшення проатерогенних фракцій холестерину з метою їх нормалізації.