Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Из прекрасных камней прошлого сложите ступени грядущего.
Сегодня — это вчера, сегодня — это завтра.
Николай Рерих

Поджелудочная железа (ПЖ) — орган, в древние времена окруженный мифами и суевериями. Теперь невозможно выяснить, когда и кто впервые обнаружил эту чудесную маленькую железу, которая обладает поистине огромными возможностями. Одно из первых упоминаний о ПЖ обнаружено в Талмуде, где она названа «пальцем бога». Однако от мистики и гипербол обратимся к фактам и опишем те вехи развития панкреатологии, которые достоверно известны. Итак, приступаем к изложению «биографии» панкреатологии, изучить которую нам удалось благодаря великолепному труду Irvin Mark Modlin et al. «The Paradox of Pancreas: from Wirsung to Whipple» [3].

460 г. до н. э.Empedocles предположил, что пищеварение — это превращения пищи путем ее расщепления

360 г. до н. э.Aristotle предположил, что ПЖ — это орган, имеющий защитную функцию для окружающих ее сосудов

310 г. до н. э. Herophilus описал расположение и железистую структуру ПЖ

300 г. до н. э.Eudemus высказал идею о пищеварительной функции ПЖ

60 г. н. э.Columella использовал термин «фермент»

65 г. н. э.Seneca применил термин «фермент» для описания процессов ферментации

150 г. н. э.Galen описал точную локализацию ПЖ и высказал мнение, что этот «валик» имеет защитную и поддерживающую функцию, играет роль «губки», впитывающей млечный пищевой сок

1543 г. Andreas Vesalius опубликовал свой труд «De humani corporis fabrica» («Строение тела человека»), где положил начало подробному изучению структуры ПЖ, отрицая предположение Galen о ее функции (рис. 1)

1622 г. Gaspare Aselli описал конгломерат мезентериальных лимфоузлов (Pancreas asellii), применив общий термин «pancreas», ошибочно поддержав мнение Galen о функции ПЖ как губки, впитывающей chylus для пассажа его в печень и селезенку

1641 г. Moritz Hofmann описал выводной проток ПЖ у индюка

1642 г. Johann Georg Wirsung описал выводной проток ПЖ у человека (ductus Wirsungianus) и место его выхода в двенадцатиперстную кишку

Остановимся подробнее  на этом историческом моменте, имеющем ключевое значение в развитии не только панкреатологии, но и анатомии вообще. Анатом Johann Georg Wirsung (1589–1643) родился в Аугсбурге (Германия), жил и работал в Падуе (Италия) — именно здесь он открыл и описал главный панкреатический проток. Докторскую степень получил в 1630 г. в университете Падуи при существенной поддержке Johann Vesling (1598–1649), профессора анатомии [2, 3].

Продолжая работать в Падуе после получения докторской степени под руководством J. Vesling в качестве прозектора, 2 марта 1642 г. Wirsung обнаружил проток в ПЖ на вскрытии казненного преступника Zuane Viaro della Badia. Наблюдение было тщательно задокументировано в присутствии не только Vesling как регистратора смерти, но и уважаемого анатома Thomas Bartholin (1616–1680) из Дании и студента-анатома Moritz Hofmann (1622–1698) [2, 3].

Хотя Wirsung не имел представления о природе протока и его функциях, он был достаточно мудр для того, чтобы понять важность находки и продолжить исследования в этом направлении. С целью сохранить наблюдение, он самостоятельно гравировал медную пластинку и отпечатал 7 оттисков для демонстрации коллегам и обсуждения мнений о природе обнаруженной анатомической структуры. Гравированная пластина отображала ПЖ с протоком в натуральную величину и включала короткое описание наблюдений исследователя (рис. 2). На продолговатом бумажном отпечатке пластины хорошо видны ПЖ, небольшой участок двенадцатиперстной кишки (разрезана, чтобы показать выход протоков — один над другим: холедох и проток ПЖ) и селезенки с другой стороны (тщательно отображены дихотомические деления соответствующих артерии и вены). Внутри ПЖ четко изображена 21 ветвь протока, расположенные по обе стороны. В поисках знаний Wirsung отправил подобные пластинки известным анатомам Европы, чтобы собрать их мнения о функции открытого образования: Ole Worm (1588–1654) из Копенгагена, Kasper Hofmann из Алтдорфа, Marco-Aurelio Severino (1580–1656) из Неаполя, Jean Riolan (1580–1657) из Парижа и другим анатомам из Иены, Гамбурга и Нюрнберга. В своем письме к Riolan (07.07.1643) Wirsung писал [2, 3]:

«Обсуждаемый проток, иллюстрация которого прилагается, выглядел так: его отверстие, или начало, если это может быть названо началом, откуда шел основной канал, находилось очень близко с желчным протоком в стенке двенадцатиперстной кишки. Зонд проходит отверстие в обе стороны, но из кишки в проток с трудом, а обратно легче; проток проходим по всей длине вплоть до селезенки. От него отходят неисчислимые ветви все мельче, чем дальше от кишки, стенка этих мелких протоков также истончается; они, в свою очередь, имеют мелкие извитые ответвления, пронизывающие ткань поджелудочной железы, но не входящие в селезенку. Иногда я обнаруживал второй проток как у животных, так и у людей. Тот проток, что был короче, находился на обычном месте, а более длинный лежал немного ниже… Можно ли называть его артерией или веной? Я никогда не видел в них крови, только мутную жидкость, которая действовала как вытравливающий гравировочный раствор на серебряный зонд. Это факты. Но так как я не знаю, что это, как работает (проток), каковы его функции, я смиренно посылаю изображение на ваш суд…»

Как и можно было ожидать, никто из экспертов того времени не смог представить достаточно внятного мнения насчет функции обнаруженной структуры. Worm и Hofmann предполагали, что проток участвует в дренаже лимфы, то есть является крупным лимфатическим сосудом; Riolan, яростный сторонник Galen, придерживался его теории о «губке». Эту позицию поддержал Aselli, который также считал, что ПЖ — это некий фильтр или губка. К сожалению, загадка так и не была решена самим Wirsung, он так и не осознал важности своего открытия, хотя до понимания оставался один шаг. Все же Wirsung понял, что проток содержит не кровь и не лимфу, не «млечный сок», а какую-то другую жидкость с агрессивными (пищеварительными) свойствами; эта жидкость, по его мнению, поступает в направлении из ПЖ в двенадцатиперстную кишку, а не обратно (как предполагали, согласно теории «губки»), противоположное же течение жидкости почти невозможно [2].

Шестью неделями позже, вечером 22 августа 1643 г. , в то время, как Wirsung стоял у двери собственного дома и разговаривал со своими соседями (Wirsung владел домом и сдавал квартиры внаем), анатом был застрелен бельгийским студентом Jacob Cambier. Причины убийства неизвестны до сих пор. Существует две основные версии: убийство по личным причинам или из зависти к открытию Wirsung [2, 3]. Похоронен выдающийся анатом в стене главного собора Падуи — собора св. Антония (рис. 3).

Moritz Hofmann, присутствовавший при вскрытии в 1642 г. , через 5 лет после смерти Wirsung ретроспективно заявил, что в действительности он открыл проток ПЖ у индюков и передал информацию Wirsung, а тот уже обнаружил проток при вскрытии человека. Согласно версии Moritz Hofmann, он, будучи студентом (тогда ему было 19 лет), практиковался в проведении вскрытий и обнаружил крупный «сосуд», оказавшийся протоком внутри ПЖ. Его (проток) было трудно обнаружить, он проходил вдоль продольной оси органа и «открывался в двенадцатиперстную кишку в месте присоединения его к стенке кишки». Moritz Hofmann обратил внимание на большой контраст между крайней трудоемкостью препарирования протока ПЖ и легкостью обнаружения желчного пузыря и холедоха и на этом основании устно настаивал на своем первенстве в открытии протока ПЖ. Так как Hofmann никогда не публиковал свои наблюдения, то и ретроспективное заявление не может быть предметом дискуссии. Большинство специалистов принимают его заявление как неверное или даже в худшем ключе. Однако его сын, J.M. Hofmann (1653–1722), сменивший отца на посту профессора анатомии в Алтдорфе, в течение десятилетий продолжал защищать интересы семьи в этом деле — первенстве в открытии протока ПЖ. Открытие Wirsung, цитируя Gamba, который делал очень многое, чтобы почтить память безвременно ушедшего друга, «дало толчок радикальному пересмотру физиологии желез». К счастью, открытие не было потеряно для потомков, и в 1685 г. Johan van Horne (1621–1670), профессор хирургии и анатомии в Лейдене, почтил память Wirsung, признав его первенство в открытии, и назвал проток «Wirsungianus» («вирсунгианов») [3].

До сих пор в университете Падуи (втором по возрасту университете Европы после Болоньи) сохранился самый старый в Европе анатомический театр, построенный в 1594 г. (рис. 4). Интересно, что этот театр использовался по прямому назначению до 1872 г. Именно в этом анатомическом театре работал Wirsung и в нем он открыл главный панкреатический проток. Этот уникальный театр — деревянный, имеет конусообразную эллиптическую форму в 6 рядов, предназначенных для зрителей (студентов). В центре театра находится анатомический стол, который поднимается через специальное отверстие с нижнего этажа, неся на себе подлежащее изучению тело (труп препарируется заранее на нижнем этаже младшим прозектором). Зона, в которой находится стол, ограничена резным деревянным ограждением. Автору этой статьи посчастливилось побывать в «святом» для каждого панкреатолога анатомическом театре и прикоснуться к тому столу, за которым работал Wirsung.

1648 г. Изданы (посмертно) результаты исследований Jean Baptiste van Helmont. В них выделяются 6 этапов пищеварения и высказывается предположение, что ферменты являются его основой

1651 г. Thomas Bartholin провел более подробное изучение анатомии ПЖ

1652 г. Nicholas Tulp описал двух пациентов, имевших «жирный» стул, и предположил, что эти случаи связаны с патологией ПЖ

1659 г. François de le Boе Sylvius предложил ятрохимическую теорию и первым предположил важную роль сока ПЖ в пищеварении

1662 г. Regnier de Graaf впервые собрал панкреатический сок с помощью искусственной фистулы у животного

1664 г. Regnier de Graaf опубликовал труд «De Succi Pancreatici. Natura Et Usu. Exercitatio Anatomico Medica» («Панкреатические соки. Природа и применение. Медицинское анатомическое исследование») (рис. 5)

1682–1683 гг. Johann Conrad Brunner издал труд «Experimenta nova circa pancreas» («Новые эксперименты в исследовании поджелудочной железы»), где описал эксперименты по удалению ПЖ у животных без летального исхода. Таким образом, он предположил, что ПЖ не относится к жизненно важным органам

1720 г. Abraham Vater — первое описание papilla duodeni major (рис. 6)

1724 г. Giovanni Domenico Santorini описал второй проток ПЖ у человека и предположил, что это вариант нормального анатомического строения (рис. 7)

По иронии судьбы в Падуе был описан не только главный, но и добавочный панкреатический проток (санториниев проток — ductus Santorinii). Leurer и Lassaigne среди прочих экспериментальных животных использовали лошадей: вскрывали брюшную полость, извлекали кишечник с целью препарировать двенадцатиперстную кишку, разрезали ее вдоль. При этом они обнаруживали два сосочка, которыми открывались холедох и протоки ПЖ в дуоденальный просвет: в большем сосочке открывались холедох и вирсунгианов проток, в меньшем — второй проток ПЖ. Предыдущие исследователи иногда обнаруживали второй проток ПЖ, но относили его к аномалиям развития. В частности, этот второй проток обнаруживал и Wirsung (см. письмо к Riolan), Только в 1775 г. Michele Girardi опубликовал анатомические исследования Giovanni Domenico Santorini, где второй проток ПЖ был описан уже не как аномалия, а как нормальное анатомическое образование (рис. 7). Но работа Santorini была проигнорирована, а дополнительный проток был «открыт» повторно Claude Bernard. Позже справедливость была восстановлена и проток назван «санториниевым» [2].

1750 г. Griffith Hughes описал протеолитический эффект сока растения Carica papaya (в последующем из папайи был выделен первый растительный фермент папаин, который позже стал использоваться с лечебной целью)

1752 г. Rene Antoine Reaumur первым привел доказательства пищеварительной функции желудочного сока

1775 г. Thеophile de Bordeu предположил, что каждый орган, словно лаборатория, производит свой особенный сок. Считается основателем принципов эндокринологии

1776 г. Lazarro Spallanzani подтвердил и расширил эксперименты Rеaumur. Впервые экспериментально продемонстрировал процессы пищеварения вне тела человека

1780 г. Jean Senebier изучил способность желудочного сока растворять белки и использовал желудочный сок животных для обработки незаживающих ран и язв на конечностях

1791 г. Samuel Thomas Sоmmering в своем труде «Vom Baue des menschlichen Kоrpers» («О строении тела человека») использовал термин «брюшная слюнная железа» для описания ПЖ

1807 г. Pemberton одним из первых отметил, что похудение может быть клиническим признаком патологии ПЖ

1810 г. Friedrich Hildebrandt издал монографию «О функциях поджелудочной железы» («Uber den Zweck des Pancreas»)

1816–1817 гг. François Magendie в своей работе «Prеcis еlеmentaire de physiologie» («Краткий обзор физиологии») сделал вывод, что сок ПЖ щелочной и содержит в своем составе белки

1817 г. Ernestus Sigismund Schmackpfeffer представил первое клиническое описание панкреатита и абсцесса ПЖ

1820 г. Kuntzmann предположил, что существует связь между наличием жира в кале и патологией ПЖ

1823 г. William Prout обнаружил присутствие соляной кислоты в желудке

1825 г. François Leuret и Jean-Louis Lassaigne в работе «Recherches physiques et chimiques pour server à l’historie de la digestion» («Физические и химические исследования в истории изучения пищеварения») отметили сходство слюны и панкреатического секрета и поддержали идею Magendie о щелочной реакции сока ПЖ и наличии в нем белка. Утверждали, что кислота в желудочном соке — это молочная кислота

1826–1827 гг. Friedrich Tiedemann и Leopold Gmelin в работе «Die Verdauung nach Versuchen» («Пищеварение в эксперименте») подробно описали различия слюны и панкреатического сока и утверждали, что последний имеет кислую реакцию. Доказали, что кислота желудочного сока — соляная

1830 г. Johannes Peter Muller дал описание различий между секрецией (субстанции, необходимые для организма) и экскрецией (субстанции, более организмом не используемые).Dubrunfaut успешно получил экстракт солода, превращающий крахмал в сахар

1832–1833 гг. Опубликованы клинические наблюдения «жирного» кала при «панкреатической дегенерации»

1833 г. Anselme Payen и Jean Persoz, обработав спиртом экстракт солода, получили вещество, расщепляющее крахмал, — «диастазу»

1834 г. Johann Nepomuk Eberle в работе «Physiologie der Verlauung» («Физиология пищеварения») описал первые эксперименты с применением пищеварительных соков. Johann Muller постулировал наличие в желудочном соке вещества («желудочный муцин»), которое действует на мясо подобно действию диастазы на крахмал, и использовал термин «контактный фермент», введенный еще Eilhard Mitscherlich

1835 г. Jоhn Jacob Berzelius объяснял действие ферментов с помощью своей теории «катализаторов»

1836 г. Theodore Ambrose Hubert Schwann, который был учеником Muller, выделил фермент из желудочного сока и назвал его «пепсин»

1838 г. Johann Evangelista Purkinje и Samuel Moritz Pappenheim открыли в панкреатическом секрете субстанцию, которая переваривает органические вещества, содержащие в структуре азот

1839 г. Adolf Wasmann создал рецепт приготовления экстракта пепсина с помощью реакций преципитации

1842 г. Heinrich Joseph Claessen опубликовал «Die Krankheit der Bauchspeicheldruse» («Болезни поджелудочной железы»)

1844 г. Gabriel Gustav Valentin открыл «сахароформирующий» эффект панкреатического секрета

1849 г. Arnold Adolph Bethold привел доказательства существования внутренней секреции. Claude Bernard опубликовал результаты исследования секреции ПЖ и особо отметил способность ее секрета расщеплять и эмульгировать нейтральные жиры, а также невозможность всасывания жиров при исключении панкреатического секрета из процесса пищеварения

1852 г. Luçien Corvisart применял животный желудочный сок для лечения диспепсий у людей Friedrich Heinrich Bidder и Carl Schmidt в своей публикации «Die Verdauungssаfte und der Stoffwechsel» («Пищеварительные соки и метаболизм») продемонстрировали, что панкреатический секрет, в отличие от других пищеварительных соков, расщепляет крахмал

1853 г. Herbst et al. подвергли сомнению исключительную роль ПЖ во всасывании жиров и подчеркивали значение желчи в этом процессе

1854 г. Reeves также отмечал связь между наличием жира в кале и патологией ПЖ

1856 г. Bernard опубликовал «Mеmoire sur le Pancrеas» («Биография поджелудочной железы»). Friedrich Witte — основатель и владелец фармацевтической фабрики и фирмы по оптовым продажам медикаментов, которые вскоре приобрели ведущие позиции на рынке благодаря производству и продажам пепсина и пептонов

1857–1858 гг. Corvisart открыл панкреатический фермент, расщепляющий белки

1860–1861 гг. Joseph Alexander Fles лечил диабетиков с помощью экстракта ПЖ теленка (опубликовано в 1864 г. )

1861–1862 гг. Ernst Wilhelm von Bruke выделил практически чистый пепсин

Александр Яковлевич Данилевский изучал искусственным и естественным образом полученный сок ПЖ и описал его 3 физиологических эффекта, которые он объяснял наличием в панкреатическом секрете трех «ферментных» составляющих

Иван Яковлевич Данилевский (1838–1923) был практикующим врачом в Харькове. Он заинтересовался составом активного сока ПЖ. До 1861 г. он аккумулировал всю доступную информацию по этому вопросу и первым отметил несоответствие: «Очень странно, что три столь разных эффекта производятся одним и тем же секретом, но еще более странно, что все эти три эффекта приписываются одному ферменту — «панкреатину» (в то время — собирательный термин для обозначения пищеварительных ферментов ПЖ)».

Данилевский черпал свое вдохновение в работах Ernst Wilhelm von Brucke, который незадолго до этого выделил пепсин из слизистой желудка. Опираясь на метод von Brucke и теорию, «что в панкреатическом соке, как «искусственном», так и натуральном, каждый из физиологических эффектов, видимо, обусловлен отдельным фактором, которые могут быть синтезированы в достаточной концентрации без потери свойств», Данилевский начал свои исследования по выяснению состава панкреатического секрета.

Он получал «искусственный» панкреатический сок, удаляя ПЖ у собаки, промывая водой и измельчая ткань органа в мясорубке, затем перетирая в ступке с добавлением песка. Эта масса выдерживалась с добавлением воды. В ткани ПЖ начиналось самопереваривание, так как освобожденные ферменты начинали расщеплять жир, содержащийся в самом органе. На этом этапе Данилевский добавлял щелочь, чтобы нейтрализовать образующуюся в результате биохимической реакции кислоту. Далее Данилевский проверял сохранность всех трех эффектов полученного искусственного сока ПЖ. Это очень важный момент, так как это позволило Данилевскому продемонстрировать, что сохранилось действие сока на белки и крахмал, но не на жиры, несмотря на то, что жиры явно расщеплялись в процессе приготовления экстракта. Но это не обескуражило Данилевского, и он сделал вывод, что «это обстоятельство вовсе не доказывает неправильный состав «искусственного» сока, а говорит о нехватке какого-то дополнительного фактора». После проведения серии более детальных экспериментов Данилевский установил, что способность расщеплять белки ингибируется добавлением соляной кислоты и, наоборот, достигает значительной выраженности в нейтральной или щелочной среде и полностью устраняется воздействием высоких температур. Однако он так и не смог объяснить ингибирующий эффект соляной кислоты и ограничился заключением: «Я еще не могу понять, являются ли выявленные закономерности таковыми и в условиях живого организма».

Надо сказать, что Данилевский не только выделил ферменты, расщепляющие белки и крахмал, но и доказал их присутствие в естественном секрете ПЖ человека. Его исследования пролили свет на свойства как панкреатических ферментов, так и секрета ПЖ в целом. Но что еще важнее, было доказано, что дальнейшие исследования не обещают быть простыми, так как ферменты сохраняют активность лишь при определенной температуре и показателях рН среды.

1863 г. Rudolf Virchow впервые описал формирование кист в ПЖ

Julius Cohnheim получил практически чистый птиалин

1867 г. Theodore Albrecht Edwin Klebs описал формирование множественных кист ПЖ

Willy Kuhne связывал функцию ПЖ и расщепление белков

1868 г. Kleberg описал первый случай резекции ПЖ у человека

1869 г. Paul Langerhans защитил диссертацию «О микроскопической анатомии поджелудочной железы» («Zur mikroskopischen Anatomie der Bauchspeicheldruse»), но открытие им островковых клеток вначале осталось неоцененным (рис. 8)

Хотя уже установили, что ПЖ участвует в обмене глюкозы в организме, совсем немного было известно о механизмах и физиологической регуляции этого процесса. И довольно удивительно, что ключ к разгадке этого вопроса подобрал не опытный ученый, а студент-медик. Paul Langerhans (1847–1888) применил новую методику окрашивания препаратов для более детального изучения гистологического строения ПЖ (рис. 8). Langerhans был преемником Rudolf Virchow (1821–1902), работал в его лаборатории и даже стал близким другом великого патолога. В этот период Langerhans опубликовал две работы по патологической анатомии тактильных рецепторов кожи в журнале Virchow’s Archives и выполнил детальное описание гистологического строения ПЖ, что было темой его диссертации. Он выявил девять различных типов клеток, включая маленькие, неправильной формы клетки, не содержащие гранул. Эти клетки ранее не были описаны и имели ряд морфологических особенностей: они располагались скоплениями диаметром 0,1–0,24 мм и не были связаны с экскреторными канальцами. Как раз на этом этапе Langerhans защитил диссертацию (1869) и, удовлетворившись этим, более не продолжал исследования необычных клеток и не задумывался об их функции в ПЖ. Печально, что, находясь на пороге великого открытия, Langerhans не смог осознать этого, не завершил работу. Он был вынужден удалиться на Мадейру, где и умер (1888) в безнадежных попытках справиться со своим легочным туберкулезом.

Эндокринные свойства ПЖ были позже доказаны Emanuel Hеdon (1863–1933), который в 1892 г. продемонстрировал в эксперименте, что сахар крови оставался в норме после удаления ПЖ у собаки, если часть органа была трансплантирована подкожно или в селезенку. И наоборот, развивался тяжелый диабет, если этот трансплантат также удаляли. Laguesse (1861–1927) в 1893 г. установил, что эндокринная функция ПЖ связана с группами («островками») особых клеток, описанных еще Langerhans в 1869 г. И Laguesse великодушно предложил назвать эти структуры «островками Лангерганса» в честь недавно скончавшегося молодого ученого.

1869 г. Bruke опубликовал «Вклад в теорию пищеварения» («Beitrаge zur Lehre von der Verdauung»)

Langdon-Down описал успешное использование промышленным образом произведенного панкреатина

1872 г. Опубликована «Pharmacopeia Germanica» («Немецкая фармакопея») на латинском языке, включавшая в себя Pepsin, Vinum Pepsin

Wilhelm Olivier von Leube использовал питательные клизмы при лечении панкреатита

Olof Hammarsten выделил «zymosin» — фермент желудка теленка — и обнаружил, что он активен только после воздействия на его предшественник «prozymosin» разведенной кислотой

1873 г. Witte из Ростока начал производство и продажу пепсина в качестве лекарства

1874 г. Wilhelm Ebstein и Paul Grutzner обнаружили «пепсиноген» в слизистой желудка

1875 г. Rudolf Peter Heidenhain установил, что ПЖ не содержит активных ферментов, а лишь их предшественники, и предложил термин «zymogen»

Nikolaus Friedreich написал главу «Болезни поджелудочной железы» в книге Ziemssen’s Handbook. Эта глава стала классическим руководством по панкреатологии того времени

1875–1876 гг. Kuhne предложил общий термин «enzyme» для обозначения ферментов и назвал фермент ПЖ, расщепляющий белки, трипсином

1877 г. Hermann Engesser — автор работы «Das Pankreas. Seine Bedeutung als Verdauungsorgan und seine Verwerthung als diаtetisches Heilmittel» («Поджелудочная железа. Ее значение как органа пищеварения и использование в качестве лекарства»). Первым обосновал использование экстракта ПЖ в лечебных целях

1879 г. Carl Anton Ewald — автор «Die Lehre von der Verdauung» («Теория пищеварения») исследовал доступные в то время препараты пепсина, пепсина-птиалина и панкреатина и сделал вывод, что пероральное применение панкреатина неприемлемо, так как фермент разрушается в желудке

Engesser дополнил исследование Carl Anton Ewald в 1877 г.

1880 г. Ewald издал очередной труд по оценке имеющихся в то время препаратов пепсина и панкреатина

1881 г. Theodor Billroth провел первую успешную резекцию желудка

1883 г. Carl Gussenbauer провел первую операцию на ПЖ — панкреатоцистогастростомию

Pierre Emile Duclaux предположил, что каждый фермент может расщеплять лишь конкретный субстрат и не воздействует на другие, и предложил заканчивать названия ферментов суффиксом «-ase»

1886 г. Marcel von Necki продемонстрировал активацию панкреатической липазы желчью

1887 г. Ruggero Oddi описал сфинктер общего желчного протока, позже названный его именем (рис. 9)

1889 г. Charles Edouard Brown-Sеquard ввел себе экстракт яичек животного, открыв эру «гормональной» терапии, и предлагал использовать экстракты надпочечников, щитовидной железы, гипофиза, яичек, яичников животных в медицинских целях

Leube писал о трудностях лечения больных с патологией ПЖ, учитывая частое сочетание с сахарным диабетом

Joseph Freiherr von Mering и Oscar Minkowski продемонстрировали в экспериментах на собаках, что развитие сахарного диабета связано с удалением ПЖ оперативным путем

Minkowski впервые описал парентеральное использование экстракта ПЖ путем подкожных инъекций

1889–1890 гг. Abelmann в своем труде «Uber die Ausnutzung der Nahrungstoffe nach Pankreasexstirpation, mit besonderer Berucksichtigung der Lehre von der Fettresorption» («Об усвоении пищевых веществ после удаления поджелудочной железы с обсуждением теории всасывания жиров») отметил участие ПЖ в процессе переваривания жиров

1893 г. Willhelm Weber — химик из Ettlingen / Baden (один из изобретателей панкреона — PANKREON^®) — защитил докторскую диссертацию в Ростоке

Minkowski, Hedon и Thiroloix обнаружили, что сахарный диабет не развивается после удаления ПЖ, если подкожно трансплантируется ткань ПЖ. Этим они обосновали дальнейшие эксперименты по лечению сахарного диабета экстрактами ПЖ

1894 г. W. Kоrte начал проводить оперативное лечение острого панкреатита

Willhelm Ostwald описал концепцию катализа

Wood предложил использовать панкреатин в качестве дубящего вещества вместо экскрементов собак, использовавшихся ранее

1895 г. Химик Franz Thomas из Aachen (один из изобретателей PANKREON^®) получил звание доктора наук в Ростоке за его исследования в лаборатории органической химии в Aachen Royal Technical University

Ismar Boas учредил «Archiv fur Verdauungskrankheiten» («Архив заболеваний пищеварительной системы») — первый в мире журнал по гастроэнтерологии

1896 г. Maurice Hanriot обнаружил в сыворотке крови фермент, расщепляющий жиры, и назвал его «липаза»

1897 г. Eduard Buchner утверждал, что хотя ферменты могут быть «разрушены» давлением или органическими растворителями, они сохраняют возможность катализировать процесс ферментации

1898 г. Carl von Noorden издал «Die Zuckerkrankheit und ihre Behandung» («Сахарный диабет и его лечение»)

Leopold Oser опубликовал «Die Erkrankung des Pankreas» («Болезни поджелудочной железы»), где отметил ограниченность клинической информации о болезнях ПЖ и утверждал, что получать знания в этой области следует при хирургических операциях

1899 г.  И. Павлов обнаружил энтерокиназу (рис. 10)

Павлов был главным сторонником концепции, впоследствии превращенной в доктрину «нервизма» (гипотеза, что все физиологические реакции опосредованы нервной системой) и ставшей для него жизненным кредо. В конце XIX века многие физиологи приписывали ПЖ функцию «брюшной слюнной железы», и Павлов предположил, что принципы «нервизма» применимы и в регуляции деятельности ПЖ и что местные рефлексы управляют ответом ПЖ на наличие кислоты в двенадцатиперстной кишке. Павлов отрицал теорию непосредственного воздействия кислоты на ПЖ через кровь, так как в его экспериментах по введению кислоты в кровоток секреция ПЖ не изменялась. Павлов поручил своему помощнику Попельскому установить нервные связи слизистой верхних отделов тонкой кишки и ПЖ. Под руководством Павлова Попельский провел целую серию экспериментов на собаках и кошках, которым он вводил соляную или уксусную кислоту в двенадцатиперстную кишку. Во всех случаях было отмечено усиление секреции ПЖ. Опираясь на принципы «нервизма», он сделал вывод (неправильный), что если ни центральная, ни вегетативная нервные системы не участвуют в регуляции секреции ПЖ, то должны существовать локальные нервные связи между кишкой и ПЖ. Попельский думал, что эти нервы являются отростками 25–30 нервных клеток, найденных им в нескольких нервных узлах в ткани ПЖ. К сожалению, поддавшись страстной вере Павлова в теорию «нервизма», Попельский сделал неправильный вывод, что результаты его экспериментов могут быть объяснимы только наличием периферической рефлекторной дуги. Конечно, эти эксперименты исчерпывающе доказывают наличие периферического рефлекса, но только до тех пор, пока не учитывается концепция «химического регулятора».

Помимо регуляторных механизмов панкреатической секреции Павлов также изучал желчь и панкреатический сок и их участие в процессе пищеварения. Его экспериментальной моделью была собака с постоянной фистулой общего желчного протока, с помощью которой он изучал влияние приема пищи на выделение желчи. Павлов продемонстрировал, что от характера принятой пищи (мясо, хлеб или молоко) зависит выделение как желчи, так и (через некоторый промежуток времени) панкреатического сока.

Установив, что желчь активирует панкреатическую липазу, Павлов рассмотрел возможность участия кишечного сока в процессе пищеварения и влияние его на функцию ПЖ. Ученик Павлова — Н.П. Шаповальников — продемонстрировал, что сок ПЖ оказывает выраженное литическое действие на протеиды только после контакта со слизистой двенадцатиперстной кишки или ее экстрактом. Это наблюдение помогло Павлову сделать вывод, что двенадцатиперстная кишка производит уникальный фермент — энтерокиназу, которую он также называл «фермент фермента», способный активировать трипсин панкреатического сока. Впоследствии еще один ученик Павлова — Савич — доказал, что специфическим стимулятором секреции энтерокиназы является сам трипсин. Эти продуктивные эксперименты стали основой для последующего объяснения панкреатобилиарных взаимоотношений в процессе пищеварения. Таким образом, «команда» Павлова, помимо развития теории «нервизма», сделала очень много для понимания роли «succus entericus» как дополнительного фактора пищеварения, необходимого для нормального функционирования ПЖ. За выдающийся вклад в изучение физиологии пищеварения Ивану Петровичу Павлову в 1904 г. была присуждена Нобелевская премия.

1900 г. F. Thomas и W. Weber получили патент на «кислотоустойчивый» PANKREON^®

Началось коммерческое производство PANKREON^®

M. Gockel впервые описал новый препарат в «Centralblatt fur Stoffwechsel- und Verdauungs-Krankheiten» («Центральный журнал метаболических и гастроэнтерологических болезней»), а Carl Wegele позже подтвердил данные Gockel

1901 г. E. Opie выдвинул теорию «общего протока», впервые оценил значение желчных камней в развитии панкреатита и описал его патогенез (рис. 11)

Loeb продолжил исследования по обоснованию эффективности PANKREON^®

1902 г. William Maddock Bayliss и Ernest Henry Starling открыли химический мессенджер (гормон) и назвали его «секретин»

Siegfried Rosenberg и H. Salomon подтвердили эффективность PANKREON^®

Greder сделал обзор опубликованных в литературе данных для оценки нового препарата

1908 г. Sir A.W. Mayo Robson утверждал, что заболевания ПЖ должны лечиться только нехирургическими методами, но стал первым хирургом, который выполнил транспанкреатическое удаление камня ПЖ. Годом раньше был опубликован его труд «The Pancreas: its surgery and pathology» (рис. 12)

Council on Pharmacy and Chemistry опубликовал в США отчет, подтверждающий возможность использования PANKREON^® в качестве лекарственного средства

Carl von Noorden утверждал, что только у PANKREON^® — единственного из всех препаратов панкреатина — доказана клиническая эффективность

1909 г. Karl Walko высказывался позитивно о PANKREON^®

Walter Kausch впервые выполнил успешную дуоденопанкреатэктомию

В это время высказывалось мнение, что, кроме пепсина, желудочный сок содержит дополнительный фермент — катепсин

1920 г. Панкреатин начинают использовать в промышленности для дубления, в обработке шелка и в изготовлении стиральных порошков

1921 г. Frederick Grant Banting и Herbert Best выделили инсулин и предложили технологию его получения из ПЖ животных (рис. 13)

1925 г. James Batcheller Summer первым подтвердил белковую основу фермента уреазы и синтезировал ее в кристаллической форме

Впервые налажен промышленный выпуск препарата на основе фермента растительного происхождения — папаина

1929 г. Richars Willstаtter и Eugen Bamann обнаружили катепсин в слизистой желудка

1930 г. John Howard Northrop успешно кристаллизовал пепсин

Siegwart Hermann и Paul Neuschul провели сравнительное исследование 12 препаратов панкреатина и сделали вывод, что с 1925 г. количество подобных препаратов возросло значительно, но качество их существенно различается

C.A. Rojahn и J.A. Muller исследовали 11 препаратов на предмет активности входящих в них ферментов. Сделан вывод, что таблетки PANKREON^® содержат наибольшую активность всех трех ферментных групп (рис. 14)

1931–1932 гг. Northrop и Kunitz выделили трипсин

1932 г. Ernst Waldschmidt-Leitz и Anton Schаffner исследовали ферментные препараты и заключили, что явные преимущества имеют лекарственные формы в виде таблеток, покрытых оболочкой

1933 г. Northrop и Kunitz выделили химотрипсин и синтезировали его в кристаллической форме

1934 г. Allan O. Whipple разработал технику резекции ПЖ (рис. 15)

1936 г. Первое описание Cystic pancreatic fibrosis (кистозного фиброза ПЖ) Fanconi, Uehlinger и Knauer (рис. 16)

1940 г. Критиковалось добавление в ферментные препараты целлюлазы и гемицеллюлазы, т.к. предполагалось нежелательное расщепление ими пищевых волокон

1942 г. Rockey впервые провел панкреатэктомию у человека: пациент скончался через 15 дней

Priestly провел подобную операцию, после которой продолжительность жизни пациента составила более 5 лет. Таким образом была подтверждена возможность жизни без ПЖ

1944 г. S. Farber применил термин «муковисцидоз» для заболевания, прежде обозначаемого как «кистозный фиброз»

1952 г. M.V. Comfort и A.G. Streinberg идентифицировали наследственный панкреатит

1953–1954 гг. E. Balzer и K. Werner исследовали многие из доступных в то время препаратов и сделали вывод, что самыми эффективными были PANKREON^®, Festal и Combizym

1954 г. E. Bramstedt и G. Krоger с помощью хроматографии продемонстрировали разницу в составе конечных продуктов гидролиза после воздействия на субстрат ферментов растительного и животного происхождения

1955 г. R.M. Zollinger и E.H. Ellison описали клинические проявления гастриномы — синдрома Золлингера — Эллисона (рис. 17)

1956 г. K. Heinkel вновь предложил использовать ферменты в форме, растворимой в желудке, для лучшего перемешивания с химусом (впервые это было предложено другими авторами еще в 30-х гг. XX в.)

1958 г. Charles Puestow разработал методику продольной панкреатоеюностомии (рис. 18)

1963 г. Stanford Moore и William Howard Stein первыми расшифровали полную аминокислотную последовательность фермента рибонуклеазы

1968 г. W.S. McCune описал технику эндоскопического ретроградного канюлирования фатерова соска (рис. 19)

1968–1969 гг. Введение унифицированных единиц измерения активности ферментов FIP (Международной фармацевтической федерации)

1973 г. K. Kawai и M. Claassen независимо друг от друга разработали технику эндоскопической папиллотомии, положив начало эндоскопическому лечению в панкреатологии (рис. 20)

1983 г. На рынке появился CREON^®/KREON^®. Микросферы с кислотоустойчивой оболочкой были введены в практику по всему миру и произвели революцию в лечении муковисцидоза

1985 г. Идентификация мутации гена муковисцидоза

90-е гг. Создание ферментных препаратов все большей активности с целью уменьшить ежедневное количество принимаемых капсул

1995–1996 гг. Разработка теста по определению эластазы-1 улучшило диагностику заболеваний ПЖ

1996 г. D. Whitcomb et al. разработали генную теорию, связывающую развитие наследственного панкреатита с мутацией гена, кодирующего трипсиноген

1998 г. Мутации гена муковисцидоза обнаружены у больных хроническим панкреатитом

2000 г. Компания Solvay отмечает 100-летний юбилей заместительной терапии препаратом CREON^® (PANKREON^®)

Нередко можно услышать высказывания, подобное такому: «История — это картинная галерея, где мало оригиналов и много копий» (А. Токвиль). Но мы вам представили только оригиналы, которые являются гордостью мировой  науки и составляют прошлое, настоящее и основу будущего сложнейшей, интереснейшей и, безусловно, имеющей большие перспективы науки — панкреатологии.