Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Сучасний стан наукових досліджень поступово підводить нас до якісно нового рівня розуміння та сприйняття біологічних процесів, що відбуваються в нашому організмі. Цей факт зобов’язує нас переосмислити вже набутий досвід, інтегрувати наші знання та реконструювати підходи до лікування в клініці внутрішніх хвороб. Сьогодні ми все більше усвідомлюємо, що розкриття високоспецифічних механізмів патології органів та їх причин неможливе без розуміння загальнобіологічних адаптивних процесів.

Мета нашої роботи — вийти на новий рівень розуміння неможливості ізольованого підходу до лікування хвороб внутрішніх органів.

Перед тим як перейти до викладання основного матеріалу слід згадати про основні визначення поняття адаптації. Розмови про адаптацію ведуться вченими вже давно. Але погляди на неї та підходи до її тлумачення постійно змінюються. Щоб відчути різницю в часі та якості розуміння, згадаємо класичне визначення поняття адаптації, у якому зазначено, що адаптація — це сукупність функціональних, органічних та інших змін організму, що забезпечують пристосування організму до нових умов зовнішнього середовища. Сучасне розуміння поняття адаптації значно розширене та якісно змінене. Адаптивні процеси (згідно з сучасними поглядами) є загальнобіологічною реакцією, яка спрямована на перехід організму на якісно новий (оптимальний, доцільний) рівень існування як стосовно його зовнішнього, так і внутрішнього середовища. Саме адаптація на рівні внутрішнього середовища та її інтеграція із зовнішнім впливом цікавить нас у даній роботі.

Адаптивний синдром (за Сельє) — це сукупність неспецифічних змін в організмі, що виникають під дією патогенетичного подразника. Виділяють місцевий адаптивний синдром, що реалізується через кровоносні та лімфатичні шляхи та проявляється запальною реакцією, і генералізований — реакція всього органа або системи (реалізується нейрогуморальними зв’язками і, як правило, призводить до одужання). Тут же дамо визначення поняття клітинної адаптації, на рівні якої ми будемо вести подальшу розмову. Клітинна адаптація — це пристосування клітин, їхня реакція на рівні органа до змін навколишнього середовища, що спрямована їх виживання.

Спробуємо пояснити наш науковий інтерес до підшлункової залози (ПЗ) та вибір її як об’єкта дослідження в аспекті адаптації. Перша згадка про ПЗ знайдена в Талмуді, де вона називається «пальцем бога». І недаремно. Ця маленька залоза (до 18 мм та до 100 г) має величезні можливості, які важко зіставити із функціональними можливостями будь-якого іншого органа людського організму. Це єдина залоза в організмі з подвійною функцією, що, з одного боку, забезпечує захист у випадку поломки біологічного механізму, а з іншого — більш високий рівень інтеграції в систему адаптації всього організму. Об’єм зовнішньої секреції залози складає 2,5–4 л на добу, причому об’єм білка на грам тканини ПЗ найбільший серед усіх органів. ПЗ синтезує і секретує травні ферменти з величезним (майже десятикратним) запасом (6–20 г на добу). Такий фізіологічний запас, по-перше, є біологічно доцільним, адже найбільша кількість екзогенних субстратів проходить саме через травну систему; по-друге, цей факт наводить на думку про колосальний адаптаційний резерв цього органа.

Інкреторна функція ПЗ не менш інтенсивна. В ендокринній тканині ПЗ знаходяться всі типи клітин APUD-системи, які представлені в інших органах (стравоході, шлунку, кишечнику, нирках і навіть гіпофізі й гіпоталамусі) тільки по групах. Це підтверджує високий рівень гуморального впливу і взаємодії ПЗ з іншими органами і системами, а отже, і величезну роль ПЗ у механізмах реалізації системної адаптації. Засобами реалізації гуморального зв’язку є понад 20 гормонів, які синтезує і секретує ПЗ: інсулін, глюкагон, соматостатин, панкреатичний поліпептид, вазоактивний інтестинальний та гастроінтестинальний пептиди, гастрин, секретин, амілін та ін.

Незважаючи на те що зовнішня секреція ПЗ забезпечується ацинарними та протоковими клітинами, а внутрішння — клітинами острівців Лангерганса, між ними існує тісна структурна і функціональна взаємодія. Структурна полягає в особливостях кровопостачання: артеріальна кров спочатку насичує острівці Лангерганса, а потім уже екзокринну тканину ПЗ. Це створює градієнт концентрації гормонів в екзо- та ендокринній частині ПЗ. Такий напрямок кровотоку від острівців до ацинарної тканини є однією з основ функціональної взаємодії між ендо- і екзокринною тканиною та створює ще один рівень забезпечення місцевого та системного адаптивного впливу. Крім того, ПЗ має найбільше за інтенсивністю (щодо маси органа) функціональне кровопостачання після головного мозку, що в свою чергу забезпечує швидкоплинність паталогічних реакцій та високий рівень інтеграції органа в системний метаболізм.

Вищеназвані анатомо-фізіологічні та функціональні особливості дають нам повне право назвати ПЗ головним вісцеральним адаптивно-регуляторним органом, що за своїм значенням не поступається таким органам, як гіпофіз та гіпоталамус.

Ми обрали для розгляду зв’язок патології ПЗ та нирок не випадково. Існує в першу чергу тісний місцевий та системний зв’язок між органами (рис. 1), спорідненість морфологічних субстратів ураження, а також спільні загальнобіологічні ланки патогенезу захворювань обох органів та їх зворотний взаємозв’язок. Перед тим як перейти до розгляду спільного перебігу панкреатитів та запальних захворювань нирок, зробимо зауваження, що основними патогенетичними ланками пошкодження нирок є спазм та тромбоз їх мікроциркуляторного русла, а також ішемізація за рахунок секвестрації рідини у третьому просторі. Саме ці фактори і реалізуються під час перебігу панкреатитів та взаємопосилюють один одного.

В основі гострого панкреатиту (ГП) та хронічного панкреатиту (ХП) лежать ті самі неспецифічні процеси, що й у будь-якому запаленні. Тобто реалізуються загальнобіологічні механізми клітинної адаптації, які в подальшому й забезпечують системні впливи на інші органи. У гострій фазі запалення в його епіцентр масивно мігрують лейкоцити та інші імунокомпетентні клітини, які дають старт каскадам системних біохімічних та імунологічних реакцій. На сьогоднішній день доведено, що нейтрофіли, лейкоцити та тромбоцити є найпотужнішими донорами аніону О₂ та інших вільних супероксидрадикалів [7]. Такі активні сполуки ініціюють перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) та окислювальну модифікацію білків (ОМБ) у реакціях респіраторного вибуху. Це в свою чергу є універсальним механізмом пошкодження клітин частіше за все шляхом апоптозу. Підвищена активність ПОЛ і ОМБ призводить до збільшення кількості модифікованих ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), які є фактором перетворення макрофагів в тучні клітини. Інтенсифікація вільнорадикального окислення ліпідів (ВРОЛ) підтримує таким чином локальний запальний процес, сприяє порушенню мікроциркуляції та обмінних процесів у ПЗ, пригніченню тканинного дихання, що в свою чергу призводить до дегенерації ацинарних клітин, їх апоптозу. Проте первинні локальні пошкодження в подальшому запускають далеко не локальні процеси за рахунок ключових факторів хемотаксису та медіаторів запалення. Крім того, ПОЛ індукує спонтанний гідроліз панкреатичних білків з утворенням нерозчинних протеїново-кальцієвих асоціацій. Важливу роль у підтримці ПОЛ та ОМБ на високому рівні має декомпенсація клітинних механізмів адаптації. Виявлено, що загострення ХП супроводжуються пошкодженням глутатіонової редокс-системи — основної антирадикальної системи організму. Виснаження цієї системи швидко призводить до поліоксидантної недостатності на системному рівні. Отже, активація ПОЛ, депресія антиоксидантного захисту (АОЗ), яка в свою чергу призводить до ферментно-інгібіторного дисбалансу, включається в «порочне коло» (першого порядку). Як уже зазначалося, вільні радикали здійснюють прямий пошкоджуючий вплив на ацинарну тканину, ендотелій та імунокомпетентні клітини, що сприяє дисфункції названих структур. Окрім того, під дією цього пошкоджуючого фактора, ендотеліоцити, тромбоцити, тучні клітини, нейтрофіли починають інтенсивну продукцію факторів хемотаксису та медіаторів запалення, найбільший інтерес серед яких викликають цитокіни, що мають поширений системний вплив (рис. 2). До цитокінів із прозапальною дією відносяться інтерлейкіни 1, 6, 8 (IL-1, 6, 8), тумор-некротизуючий фактор α (TNF-α), фактор агрегації тромбоцитів (PAF). Уже на цьому етапі цитокіни забезпечують індукцію апоптозу ацинарних та імунокомпетентних клітин, а також міграцію лейкоцитів у вогнище, більше того, запускають імунологічні реакції сповільненого типу. Апоптозовані клітини перетравлюються макрофагами, а їхні протеази виходять у кров. Активовані ензими знову пошкоджують ендотелій судин, нейтрофіли та тромбоцити, відбувається індукція ПОЛ та ВРОЛ, формується суперрадикальна реакція. Знову відбувається вивільнення цитокінів. Таким чином замикається ще одне «порочне коло» вже другого порядку, реалізоване опосередкованими цитокіновими механізмами. Підсумовуючи аналіз першої ланки патогенезу, відзначимо, що дисбаланс медіаторів у бік прозапальних сполук збільшує ризик виникнення системних ускладнень та розвиток поліорганної недостатності.

На цьому системні порушення не закінчуються. У подальшому розвиваються порушення в системі гемостазу та мікроциркуляції (рис. 3). На етапі деструкції ацинуса відбувається викид у кров протеаз із наступною їхньою активацією. Ці речовини впливають як на клітинний, так і на ферментативний гемостаз. Перший активується шляхом прямої пошкоджуючої дії на ендотелій та формені елементи крові, під час чого посилюються їх агрегаційні властивості. Крім того, порушується вазодилатуюча функція ендотелію (шляхом інгібіції продукції NO), що обтяжує порушення гемостазу. Викид серинових протеаз призводить до активації згортувальної системи крові, наслідком чого є підвищене споживання антитромбіну ΙΙΙ [7]. Поряд із цим відбувається підвищення активності інгібітора тканинного активатора плазміногену, порушення його синтезу ПЗ. Виникає зниження загальної фібринолітичної активності плазми за рахунок ферментативного компонента. Депресія ферментативного фібринолізу сприяє утворенню мікроскопічних тромбоцитарних і фібринових згортків у системі гемомікроциркуляції. Це призводить до порушення проникності клітинних мембран, деструкції ацинарних клітин та викиду панкреатичних ферментів у системний кровообіг, що посилює пошкодження, замикаючи «порочне коло». Отже, мікротромбоз мікроциркуляторного русла відбувається й на системному рівні, уражуючи в першу чергу паренхіматозні органи. Депресія ферментативного фібролізу є одним із факторів, що при повторних загостреннях сприяє склеротизації та фібротизації паренхіматозних органів.

Крім того, активація протеолізу, а точніше, дисбаланс протеолітичної та інгібіторної систем, створює умови для збільшення в’язкості пристінкового шару плазми в мікросудинах та підвищення в плазмі концентрації факторів, що посилюють агрегацію формених елементів крові. Важливу роль у виникненні внутрішньосудинної агрегації еритроцитів відіграє трипсин. В основі його дії лежить активація фосфоліпази А2 з наступним утворенням дериватів фосфоліпідів та вільних жирних кислот, що в подальшому запускають агрегацію клітин крові. Крім того, трипсин сприяє перетворенню протромбіну в тромбін, активуючи фактор Хагемана. Підвищується також адгезивна та агрегаційна здатність тромбоцитів.

Вищеназвані порушення геодинаміки посилюються ще двома шляхами:

— під впливом вільних радикалів відбувається модифікація фосфоліпідів та білків мембран еритроцитів, при цьому значно зменшується їх здатність до деформації. Це призводить до підвищення в’язкості крові, неспроможності мікроциркуляторного кровообігу, що негативно впливає на показники центральної гемодинаміки [2];

— прозапальні цитокіни підвищують прокоагулянтний потенціал крові за рахунок декількох механізмів: підвищення в крові рівня тромбопластину внаслідок його посиленої продукції активованими моноцитами/макрофагами та ендотелієм; активації тромбоцитів під дією специфічного фактора; порушення мікроциркуляції внаслідок підвищення концентрації крупномолекулярних біологічно активних речовин (БАР); адгезії клітин крові на поверхні ендотелію внаслідок підвищення експресії адгезивних молекул на поверхні лейкоцитів, тромбоцитів і самого ендотелію.

Наведені нами дані про порушення в системі гемостазу та протеолізу свідчать про можливість розвитку хронічного ДВЗ-синдрому у даної категорії пацієнтів і дають нам підгрунтя для розуміння механізмів розвитку поліорганного ураження.

На сьогоднішній день усе більше зростає летальність від ускладнень різних захворювань. Тому в XXI столітті виділені 3 стани, на які слід звертати увагу при будь-якому захворюванні: MOF (Multiple Organ Failure) — поліорганна недостатність, MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome) — синдром поліорганної дисфункції, SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrom) — синдром системної запальної реакції. Ці стани вважають не захворюваннями і навіть не синдромами. Це фатальний шлях до смерті у відділеннях інтенсивної терапії. Вважається, що при всіх цих трьох станах гомеостаз не може підтримуватися без лікарського втручання. І ми вважаємо, що при гострому ХП та його рецидиві ці стани мають місце, причому SIRS превалює над іншими, оскільки кожний орган може стати як медіатором прогресування цього синдрому, так і його мішенню [7].

При ГП поліорганна дисфункція розвивається у 25 % хворих [3]. Легка форма панкреатиту характеризується поєднанням дисфункції двох органів, важка — більше двох. Як показує аналіз статистичних даних, при легкій формі захворювання переважає поєднання розладів циркуляторних, респіраторних та дисфункцій ЦНС; при важкій формі — це циркуляторна та респіраторна недостатність у поєднанні з нирковою недостатністю та порушенням гемостазу.

При панкреатитах виділяють такі основні синдроми: абдомінальний, панкреатокардіоваскулярний, панкреатосупраренальний, панкреаторенальний, панкреатоцеребральний [1]. В усіх органах, як правило, розвиваються мікроциркуляторні розлади, клітинна інфільтрація та явища склерозування (рис. 4).

Тісний зв’язок патогенезу ураження нирок із панкреатитами пояснюється спільним кровопостачанням та практично подібним морфологічним субстратом. При ГП (рідше при ХП) нерідко виникає гостра ниркова недостатність (ГНН), що є наслідком раптового зниження ефективного ниркового кровотоку. Це відбувається внаслідок поєднання кількох факторів: спазму мікроциркуляторного русла нирок (дисфункції ендотелію), мікротромбозу, а також втрати та перерозподілу рідини (секвестрації). Усі ці явища забезпечуються системними ефектами при панкреатиті, що свідчать про відповідну стадію адаптаційного процесу.

Крім того, панкреатити індукують або посилюють тубулоінтерстиціальні, мезангіальні та канальцеві ураження нирок, значно рідше гломерулярні. Це пояснюється тим, що в процесі ураження нирок беруть участь ті ж самі клітинні елементи, біологічні медіатори та інші пошкоджуючі фактори, що й при панкреатитах. Мають місце спільні біологічні процеси, каскади та «порочні кола». Як правило, ГП та ХП провокують або обтяжують вже наявні хронічний пієлонефрит, гострий та хронічний тубулоінтерстиціальний нефрити [4].

У нирках відбувається практично той самий патологічний процес, що й у ПЗ. Як ми вже згадували, на початку гострого запалення в ПЗ швидко розвивається каскад опосередкованих запальних реакцій із вираженим системним ефектом. Клітини лімфогістіоцитарного ряду швидко мігрують і в ниркову тканину. Спочатку клубочки та інтерстицій інфільтрують нейтрофіли, а потім моноцити, тромбоцити та лімфоцити. Формуються запальні інфільтрати інтерстицію. Клітини інфільтратів продукують уже згадані цитокіни (IL-1, 6, 8, TNF-α, PAF), які регулюють ріст клітин, синтез та розпад внутрішньоклітинного матриксу, судиний тонус, проліферацію сполучної тканини. Важливу роль у патогенезі мають епітеліальні клітини канальців. Вони експресують на своїй мембрані цитокіни, хемокіни, а також під їх впливом синтезується гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF), що має сильні хемотаксичні властивості, а також різко стимулює фібробласти. Засобами цитокінового каскаду через прямі механізми відбувається порушення гемостазу в мікроциркуляторному руслі нирки. Виникає мікротромбоз, спазм і як наслідок — ішемізація інтерстицію та канальцевого апарату нирок, а в подальшому й усього нефрона. Крім того, депресія ферментативного фібринолізу сприяє в подальшому процесам склеротизації та фібротизації інтерстицію та мезангія нирок. Під впливом цитокінів відбувається втрата ендотелієм антикоагуляційних властивостей та рефлекторний спазм судин, що обтяжує порушення гемостазу. Цитокіни також безпосередньо забезпечують (стимулюють) синтез колагену макрофагами, фібробластами та мезангіальними клітинами нирок, а це — прямий шлях до склерозу, атрофії нефронів та інтерстицію.

Як при ХП, так і при захворюваннях нирок у їх пошкоджені важливу роль відіграють суперрадикальні реакції та активація ПОЛ. Інтенсифікація ВРОЛ в еритроцитах та тромбоцитах сприяє модифікації їхніх мембран, що обтяжує порушення гемостазу. Активація ВРОЛ у комплексі з цитокіновими впливами призводить до порушення ліпідного обміну, а саме — вивільнення в кровотік ЛПНЩ. Гіперліпідемія на фоні ішемізації нирки сприяє утворенню нерозчинних протеїново-кальцієвих асоціацій, що обумовлює побічний атерогенний вплив. ЛПНЩ напряму стимулюють процеси склеротизації та фібротизації в нирці. Різноманітні моделі гіперліпідемії, що супроводжують ХП, у тому числі з розвитком панкреатогенного цукрового діабету (ЦД), можуть поєднуватися з гломерулосклерозом та прогресуючим ураженням нирок. Деякі порушення обміну ліпідів поєднуються з розвитком раптового ураження клубочків.

Внаслідок захвату ЛПНЩ мезенгіальними клітинами або макрофагами моноцитарного походження (рідше епітеліальними клітинами канальців) вони перетворюються на тучні клітини. Звернемо увагу на структурну схожість мезангіальних клітин із гладеньком’язовими клітинами артерій, що дозволяє наблизити механізми інтерстиціального склерозу до атеросклерозу та дійти висновку, що, як і при атеросклерозі, накопичення ліпідів у нирковій тканині індукує її склерозування. ЛПНЩ індукують проліферацію мезенгіального матриксу, можуть впливати на судинний тонус. І нарешті, модифіковані мезангіальними клітинами ЛПНЩ можуть здійснювати ще більш пошкоджуючий вплив.

Серед ниркових структур особливо важливу роль у розвитку гломеруло- та інтерстиціального склерозу відіграють мезангіальні клітини, що мають здатність до скорочення, фагоцитозу та метаболізму. Їх пошкодження вільними радикалами, цитокінами та ішемією зменшує продукцію захисних протеогліканів та колагенових ферментів, що регулюють утворення мезангіального матриксу. Ослаблення фагоцитарних властивостей мезангіальних клітин призводить до перевантаження мезангія макромолекулами. У пошкоджені канальців відіграють роль і незапальні фактори — протеїнурія, трансферинурія, надлишок утворення в канальцях вільних радикалів кисню, а також погіршення їх кровопостачання.

Серед метаболічних порушень, що ведуть до пошкодження канальців та інтерстицію, слід згадати надлишкове відкладення кальцію. Кальцій опосередковує функції епітеліальних, ендотеліальних та мезангіальних клітин, є фізіологічним медіатором скоротливості гладеньком’язових та мезангіальних клітин, проліферації росту, секреції матриксних білків, бере участь у продукції факторів росту, цитокінів, активує протеїнази і тим самим — утворення оксидантів. Кальцій відіграє важливу роль у зміні внутрішньониркової та клубочкової гемодинаміки, визначаючи відповідь гладеньком’язових і мезангіальних клітин на вплив вазоконстрикторів і вазодилататорів, регулює напруження клубочкової стінки.

Усі названі нами зміни нирок підтверджені морфологічно — експериментальними, секційними та біопсійними методами.

Первинні зміни нирок внаслідок першої атаки ГП дещо відрізняються від змін при рецидиві. При ГП у нирках спостерігаються такі морфологічні зміни: вогнищева моно- та полінуклеарна інфільтрація, плазмоклітинна інфільтрація (особливо навколо зменшених в об’ємі звивистих канальців, просвіт яких звужений або відсутній); характерний набряк інтерстицію, більше виражений у мозковому шарі [4, 8]. Набряк інтерстицію призводить до стиснення судин та ще більшої ішемізації, у тому числі й у кірковому шарі, що веде до зниження швидкості клубочкової фільтрації. Крім того, набряк інтерстицію сприяє підвищеню внутрішньониркового, у тому числі внутрішньоканальцевого тиску, що в свою чергу також призводить до зменшення швидкості клубочкової фільтрації, а отже, й до прогресування ниркової недостатності [5]. Виявлена також проліферація мезангіальних клітин, одиночні тромби в клубочкових капілярах, заповнення їх ексудатом, на епітелії канальців відкладається фібрин. У стромі кіркового шару відзначається значне розширення венозної стінки та капілярів [5]. У кірковому шарі також можуть виявлятися діапедезні крововиливи. Отже, морфологічні зміни в нирках при нападі ГП зазнають ряд еволюційних послідовних змін, що відповідають розвитку не тільки дифузних змін інтерстицію, але й мезангіально-капілярного гломеруліту.

При ХП вказані зміни наростають і прогресують. Виникає нерівномірне повнокрів’я всієї нирки, підвищене кровонаповнення капілярів клубочків, масивна лімфогістіоцитарна інфільтрація строми нирки, в окремих канальцях — гідропічна дистрофія та некроз клітин епітелію. Розвивається виражений склероз мозкового шару, але кіркова речовина не змінена. Уражені канальці облітеруються, зморщуються, виникає інтерстиціальний фіброз, у результаті — атрофія нефрона.

Отже, ми розглянули роль ПЗ у місцевій та загальній адаптації організму на клітинному рівні. Ми можемо стверджувати, що ПЗ є одним з основних вісцеральних інтегративних регуляторних органів. Тому дослідження її функції та своєчасна діагностика її дисфункції (бажано на клітинному рівні) дозволяє попередити розвиток складної поліорганної дисфункції та недостатності. Системний вплив ПЗ має широкий спектр; у нирках він проявляється у вигляді ниркової недостатності, тубулоінтерстиціальних та мезангіальних змін, їх склерозуванні та фібротизації, а як крайній ступінь — у вигляді амілоїдозу. Важливо усвідомити, що на сучасному етапі ми повинні розглядати виключно поєднаний перебіг захворювань внутрішніх органів та застосовувати відповідну фармакотерапію. Ізольоване лікування внутрішньої патології не в змозі забезпечити адекватний та ефективний результат. Застосування антиоксидантних препаратів у комплексній терапії на ранніх етапах може зменшити тяжкість органічних пошкоджень, прискорити відновлення функції органів, попередити та зменшити ризик розвитку ускладнень [6].

Перспективи наукового пошуку та розвитку

1. Переосмислення патологічних процесів, що відбуваються в ПЗ, та вихід на якісно новий рівень розуміння її ролі в регуляції системного метаболізму та адаптивних функцій.

2. Подальше дослідження патогенетичного зв’язку між морфологічними змінами в нирках і в ПЗ при ГП та ХП.

3. Своєчасне прогнозування ступеня органної дисфункції та недостатності з метою вирішення питання стандартизації підходів до лікувальної тактики при ГП і ХП.

4. Перспективне створення полі- або (в ідеалі) монокомпонентного препарату, що впливав би на всі ланки патогенезу панкреатиту, особливо на ВРОЛ, систему АОЗ, цитокінові механізми, активність протеаз та факторів гемостазу.