Журнал "Гастроэнтерология" 3 (53) 2014

Статья опубликована на с. 24-29

Актуальність

Поняття неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) об’єднує послідовні стадійні клініко-морфологічні зміни, представлені стеатозом, неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ), фіброзом і цирозом, що розвиваються у пацієнтів, які не вживають алкоголь у гепатотоксичних дозах (на добу не більше 40 г етанолу для чоловіків і не більше 20 г для жінок) [1].

Золотим стандартом діагностики НАЖХП є пункційна біопсія печінки [2], оскільки дозволяє провести диференціальну діагностику між різними її стадіями, оцінити стадію фіброзу або виключити інші причини ураження печінки. Проте обмеженість спостереження за патологічним процесом у динаміці, а також інвазивність методу, що може стати причиною серйозних ускладнень унеможливлюють використання біопсії в широкій клінічній практиці. Це мотивувало до пошуку нових неінвазивних методів діагностики НАЖХП. Серед інструментальних найбільш перспективними сьогодні для клінічного застосування є методи визначення жорсткості або, що є зворотним, еластичності тканини печінки (еластографія) [3, 4].

Зсувнохвильова еластографія/еластометрія (ЗХЕ) в режимі реального часу — новий неінвазивний метод оцінки хронічних дифузних захворювань печінки, що ґрунтується на якісному кольоровому картуванні та кількісному вимірюванні жорсткості паренхіми печінки (ЖПП) [5, 6]. Родина приладів, які використовують метод хвилі зсуву (бічної хвилі) для ультразвукової еластографії/еластометрії паренхіми печінки, представлена на даний момент чотирма виробниками: Aixplorer^® (Supersonic Imaging SA, Aix-en-Provence, Франція), Ultima PA Expert^® («Радмир», Україна), Acuson S3000^® (Siemens, Германия) та Epiq (Philips, Нідерланди).

В основі методу ЗХЕ лежить властивість УЗ-променя збуджувати поперечні (бічні) його напрямку механічні хвилі зсуву. Швидкість поширення цих хвиль через тканину залежить від її жорсткості або в’язкоеластичних властивостей. Цей метод привів до більш точної оцінки стадії фіброзу порівняно з транзиторною еластографією (ТЕ) завдяки навігації в B-режимі та охоплюванню більшого обсягу тканини печінки через формування двовимірного конуса Маха [6]. Також, за результатами наших попередніх досліджень, ЗХЕ має високу ефективність для діагностики неалкогольного стеатозу печінки як у тварин з експериментальним ожирінням [7], так і у хворих на цукровий діабет типу 2 (ЦД-2) [8].

Метою даного дослідження є вивчення змін ЖПП та оцінка факторів, які можуть впливати на її значення залежно від активності трансаміназ у хворих із НАЖХП.

Матеріали та методи

Дослідження проводилось на базі Київського міського клінічного ендокринологічного центру. Критеріями включення хворих були вік понад 18 років, згода хворого на дослідження, наявність ЦД-2 з або без НАЖХП. У дослідження не включали пацієнтів, які зловживали алкоголем (споживання < 21 алкогольної одиниці на тиждень для чоловіків, < 14 алкогольних одиниць на тиждень для жінок протягом останнього року), мали ознаки хронічного вірусного гепатиту (ХВГ), асоційованого з HBV-, HCV-, HDV-інфекціями; автоімунного і медикаментозного гепатитів.

Діагноз НАЖХП встановлювали згідно з рекомендаціями Американської гастроентерологічної асоціації (AGA) та Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) [9] на основі клінічного аналізу захворювання, показників ліпідного та вуглеводневого обміну, активності аланінової (АЛТ) та аспарагінової (АСТ) трансаміназ, співвідношення АСТ/АЛТ та ехо-графічного обстеження.

Під нашим спостереженням були 122 хворі. Конт–рольну групу становили 27 (22,1 %) хворих на ЦД-2 без НАЖХП, середній вік хворих — (53,57 ± 2,16) року, тривалість ЦД-2 — (5,00 ± 0,81) року. До основної групи увійшли 95 (77,9 %) хворих на ЦД-2 з НАЖХП, яких залежно від рівня трансаміназ розподілено на 2 підгрупи. Перша підгрупа — 62 (65,3 %) хворі із НАЖХП та нормальною активністю трансаміназ, середній вік хворих — (53,27 ± 2,39) року, тривалість ЦД — (5,97 ± 0,88) року. До другої підгрупи увійшли 33 (34,7 %) хворі із НАЖХП та підвищеним рівнем печінкових ферментів, середній вік пацієнтів цієї групи — (51,5 ± 3,92) року, тривалість ЦД — (7,31 ± 0,95) року.

Усім хворим проводили антропометрію з визначенням таких показників: індекс маси тіла (ІМТ), окружність талії (ОТ), окружність стегон (ОС) та індекс талія/стегно (ІТС = ОТ/ОС).

Лабораторні дослідження включали біохімічний аналіз крові, ліпідограму та визначення рівня інсулінорезистентності (ІР), що проводили за допомогою структурної математичної моделі на основі визначення концентрації глюкози плазми та інсуліну натще — HOMA (homeostasis model assesment), з визначенням індексу НОМА-IR за формулою:

НОМА-IR = імунореактивний інсулін (мкОД/мл) x глюкоза плазми натще/22,5.

Усім хворим проводили ультразвукове дослідження паренхіми печінки В-методом з одночасною ЗХЕ на апараті UltimaPAExpert^® («Радмир», м. Харків, Україна) датчиком конвексного формату на частотах 2–5 МГц на глибині 10–50 мм від капсули. Кількість успішних вимірювань повинна була становити не менше 10. Після чого з указаних вимірів визначали медіану, що характеризувала ЖПП у кілопаскалях (кПа). Також ми розраховували показник інтерквартильного розмаху (IQR), що характеризує однорідність одержуваних даних і є інтервалом із центром у точці медіани, в який вкладаються результати 50 % вимірів (від 25-го до 75-го квартильного значення). При цьому однорідним результат вимірювання вважався в тому випадку, якщо співвідношення IQR/медіана становило менше 30 %.

Статистичний аналіз виконували за допомогою стандартного пакета програм SPSS версії 20.0 та Microsoft Excel. Кількісні зміні подані у вигляді середньої величини та стандартної похибки середньої величини (М ± SЕ), якісні — у вигляді відсотків. ЖПП представлено графічно як коробчаста діаграма. Верхньому та нижньому вусикам відповідають 25-й та 75-й квартилі, а лінія, що проходить у середині квадрата, — значенню медіани (Me). Для оцінки відмінності кількісних показників використовували однофакторний дисперсійний аналіз (One-Way ANOVA) та його непараметричний аналог — Н-тест Крускала — Уолліса. При аналізі якісних змінних застосовували критерій χ². Відмінності між групами вважали статистично вірогідними при р < 0,05. Кореляційну взаємодію між кількісними змінними розраховували з використанням коефіцієнта Пірсона. Для виявлення факторів, незалежно асоційованих зі змінами ЖПП у хворих із НАЖХП, використовувався множинний регресійний лінійний аналіз. Рівень значущості вважали вірогідним при p < 0,05.

Результати та їх обговорення

Основні антропометричні та лабораторні показники в обстежуваних хворих подані в табл. 1. Згідно з отриманими результатами, ми відмітили статистично вірогідне прогредієнтне збільшення ІМТ та ІТС у хворих із НАЖХП порівняно з контрольною групою (р < 0,001). Причому максимальні значення спостерігались у хворих із підвищенням активності трансаміназ. Збільшення поширеності ожиріння з переважним абдомінальним типом розподілу жирової тканини у хворих із НАЖХП супроводжувалось також більш вираженими змінами ліпідного та вуглеводневого обміну. Ми виявили статистично вірогідне зростання індексу НОМA-IR, рівня загального холестерину (ЗХС) та тригліцеридів паралельно із прогресуванням НАЖХП порівняно з хворими на ЦД-2.

Проведені вимірювання показали статистично вірогідне зростання ЖПП на 32,3 % у хворих із НАЖХП та нормальною активністю трансаміназ відповідно на 44,6 % у пацієнтів з їх підвищенням порівняно з контрольною групою (р < 0,001), рівень ЖПП у яких становив 5,6 [4,9; 6,4] кПа (рис. 1).

Також констатовано статистично вірогідне збільшення на 10 % ЖПП у хворих із підвищенням активності трансаміназ проти пацієнтів із нормальним їх значенням (р = 0,003) (7,4 [6,9; 8,1] проти 8,1 [7,2; 8,7] кПа). Отримані дані узгоджуються з дослідженням Coco et al., які повідомили про зростання ЖПП в 1,3–3 рази паралельно з підвищенням АЛТ у хворих на вірусний гепатит під час загострення [10].

Як і в попередньому нашому дослідженні [8], у хворих на ЦД-2 без НАЖХП ми встановили слабкий кореляційний зв’язок між гіпертригліцеридемією та ЖПП (r = 0,466; р = 0,014), який обумовлений незначним депонуванням тригліцеридів у паренхімі печінки (5–10 %), що спостерігається при розвитку діабетичної дисліпідемії (рис. 2).

У всіх групах обстежених хворих виявлений позитивний статистично вірогідний кореляційний зв’язок між ЖПП та ступенем ІР, розрахованим за допомогою індексу HOMA-ІR (рис. 2, 3А, Б). Зв’язок максимальної сили констатовано у пацієнтів із НАЖХП та нормальною активністю трансаміназ (r = 0,628; р < 0,001).

Порівняно з контрольною групою у хворих із НАЖХП, незалежно від активності трансаміназ, ми виявили статистично вірогідну кореляційну взаємодію між ЖПП та антропометричними показниками, що характеризують ожиріння (рис. 3). Згідно з отриманими результатами зв’язок максимальної сили у хворих із НАЖХП та нормальною активністю трансаміназ виявлено між ЖПП й ІМТ (r = 0,651; р < 0,001), а з їх підвищенням — для індексу ОТ/ОС (r = 0,634; р < 0,001). Отже, збільшення ЖПП у хворих з НАЖХП та ЦД-2 максимально асоційоване зі ступенем ІР та ожирінням, що є ключовими патогенетичними ланками даного захворювання.

На сьогодні триває дискусія щодо інтерпретації результатів ЖПП для діагностики фіброзу печінки, оскільки значний внесок у формування її значень можуть робити жировий гепатоз, запалення або набряк печінки як наслідок правошлуночкової серцевої недостатності. Найбільш суперечливі результати зустрічаються у хворих із ХВГ та НАСГ, оскільки наявність вираженого некрозапального синдрому може суттєво підвищувати значення ЖПП.

Tapper et al. [11] у 684 хворих на ХВГС у стадії F0–F2 продемонстрували сильний статистично вірогідний зв’язок між ЖПП за даними ТЕ та гістологічними і біохімічними маркерами некрозапального синдрому. Наявність запалення призводить до переоцінки стадії фіброзу. Так, у 40–50 % із запаленням у 3 бали за шкалою METAVIR та у 18,8–28,1 % хворих із рівнем АЛТ вище 120 МО/л стадія фіброзу F0-2 була неправильно діагностована як цироз печінки (F4). З іншого боку, Castera et al. у 183 пацієнтів із ХВГС у стадії F1-F4 виявив вірогідний кореляційний зв’язок між ЖПП та маркерами некрозапального синдрому лише при одновимірному аналізі, ефект якого нівелювався при використанні множинної лінійної регресії [12]. Розбіжність між даними роботами можна пояснити відсутністю в дослідженні Castera et al. хворих із стадією F0 фіброзу і значно меншою кількістю пацієнтів у стадії F1-F2 (n = 100).

Yoon et al. [13] продемонстрував, що ЖПП, за даними ЗХЕ методом ARFI, статистично вірогідно позитивно корелює з активністю трансаміназ (r = 0,431; р < 0,05) та вираженістю некрозапального синдрому, підтвердженого патогістологічним дослідженням.

Згідно з отриманими нами результатами, прямий статистично вірогідний кореляційний зв’язок між ЖПП та активністю трансаміназ відмічено лише в групі хворих із НАЖХП та підвищеним рівнем печінкових ферментів: для АЛТ (r = 0,483; р = 0,004) та АСТ (r = 0,499; р = 0,003), що обумовлено наявністю некро-запального синдрому (рис. 4).

Для вивчення факторів, що асоційовані зі збільшенням ЖПП у хворих із НАЖХП ми використали множинну лінійну регресію. В регресійних моделях як незалежні змінні були протестовані клінічні, антропометричні та біохімічні параметри, що статистично вірогідно корелювали з ЖПП в одновимірному кореляційному аналізі (табл. 2).

За умови включення в аналіз усіх хворих із НАЖХП, незалежно від рівня трансаміназ, ми сконструювали 3 регресійні моделі. Ступінь ІР, абдомінальне ожиріння та АЛТ (скоригований R2 = 0,582) або АСТ (скоригований R2 = 0,541) були незалежними детермінантами, асоційованими зі збільшенням ЖПП за даними ЗХЕ у хворих із НАЖХП. Згідно з третьою регресійною моделлю, незалежними предикторами ЖПП є НОМА-IR, ІМТ та АЛТ (скоригований R2 = 0,634).

Висновки

Наше дослідження продемонструвало, що у хворих із НАЖХП спостерігається статистично вірогідне зростання жорсткості паренхіми печінки за даними зсувнохвильової еластографії у хворих із підвищенням активності трансаміназ на 44,6 % та відповідно на 32,3 % у пацієнтів із нормальним їх значенням порівняно з контрольною групою.

За даними одновимірного кореляційного і множинного лінійного регресійного аналізу, незалежними детермінантами, асоційованими зі зростанням жорсткості паренхіми печінки у хворих із НАЖХП, є ступінь інсулінорезистентності, ожиріння та активність трансаміназ.