Журнал "Гастроэнтерология" 3 (53) 2014

Статья опубликована на с. 38-42

Вступ

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є одним із найпоширеніших хронічних захворювань в гепатології, що призводить до погіршення якості життя, інвалідизації та підвищення показника смертності [1, 2]. НАЖХП включає цілий каскад патологічних станів, а саме стеатоз печінки, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), фіброз, що може прогресувати в цироз печінки [5]. Згідно з останніми літературними даними, поширеність НАЖХП у загальній популяції становить від 1000 випадків на 100 тис. обстежених на рік, у країнах Європи варіює у межах 25–27 %, у США — 35 %, в Японії — 29 % дорослого населення [6, 10].

Ризик розвитку НАЖХП на фоні ожиріння становить 30–100 %, на фоні гіпертригліцеридемії — 20–92 %. У 10–15 % випадків НАЖХП взагалі не супроводжується розвитком клінічних проявів метаболічного синдрому (МС) [4]. В Україні дані щодо поширення НАЖХП у загальній популяції відсутні, але відомо, що у більше ніж 80 % пацієнтів із діагностованою НАЖХП виявляють ознаки інсулінорезистентності (ІР), а інші складові МС досить сильно корелюють із вираженістю жирової дистрофії печінки [2, 5, 7]. Проте вважається, що МС та стани, що його зумовлюють (ожиріння, ІР, ЦД 2-го типу та гіперліпідемія), є одними з провідних факторів ризику, що призводять до ураження гепатобіліарної системи із порушенням функціонального стану паренхіматозних клітин, жовчоутворювальної функції, що супроводжується розвитком НАСГ [5, 9].

НАЖХП поєднується з ожирінням, інсулінорезистентністю, що само по собі пов’язано з рядом метаболічних порушень, зокрема тригліцеридемією та гіперурикемією. Останнім часом з’являється все більше даних, що свідчать про те, що підвищений рівень сечової кислоти асоціюється з розвитком НАЖХП або її прогресуванням [15].

Проте Li (2012 р.) у своєму дослідженні підтвердив, що рівень сечової кислоти у пацієнтів з НАЖХП не залежить від віку, індексу маси тіла, рівня ліпідів крові, глікемії. В іншому дослідженні, що було проведено A. Afzali та N.S. Weiss у 2010 р. (США), був підтверджений прямий зв’язок між рівнем сечової кислоти в крові та рівнем печінкових ферментів у сироватці крові.

Також доведено, що гіперурикемія є незалежним чинником розвитку не тільки серцево-судинних захворювань [8], але й патологічних процесів, що включають інсулінорезистентність, оксидантний стрес та системне запалення [12]. У результаті активації перекисного окислення ліпідів відбувається утворення більш стійких ліпідних інтермедіатів, що здатні до окисної модифікації інших біологічних структур клітини та здійснюють мембранодестабілізуючі та цитотоксичні ефекти [7, 9, 12]. Тому саме активація процесів перекисного окислення ліпідів, що асоціюється з НАЖХП-залежною ліпотоксичністю, відповідальна за порушення проникності та пластичності мембран печінки, зниження активності мембранозалежних білків та їх комплексів, порушення їх рецепторної функції та комунікаційних зв’язків між клітинами. Це призводить до формування гігантських мітохондрій, перехресного зв’язування цитокератинів, активації тканинних трансглутаміназ, що стимулюють формування тілець Маллорі, сприяють хемотаксису нейтрофілів і розвитку системної запальної реакції та активному фіброгенезу [11, 12]. Активація процесів перекисного окислення ліпідів на фоні активного ліпогенезу в патогенезі НАЖХП сьогодні розглядається також як фактор форсованого атерогенезу [8, 9].

Крім того, проведений ретроспективний аналіз Національного дослідження здоров’я та харчування показав чітку незалежну кореляцію між підвищенням рівня сечової кислоти та НАЖХП, незважаючи на інсулінорезистентність, складові метаболічного синдрому, показники функції печінки та нирок [3].

Досить часто гіперурикемія спостерігається у пацієнтів з метаболічним синдром або його компонентами, зокрема ожирінням і тригліцеридемією [14], а також відзначається обернена кореляція між інсулінорезистентністю та зниженням ниркового кліренсу сечової кислоти [11, 13, 15]. Крім того, підвищення рівня тригліцеридів у крові призводить, у свою чергу, до гіперурикемії [15]. Вищенаведене свідчить про те, що постійне підвищення рівня сечової кислоти буде причинним фактором для розвитку ряду патологічних станів та захворювань, що супроводжуються метаболічними порушеннями. Тому сьогодні є актуальним вивчення взаємозв’язку порушення обміну сечової кислоти у пацієнтів з ожирінням у поєднанні з НАЖХП.

Метою проведеного дослідження було вивчення особливостей змін та клініко-біохімічної діагностики вмісту жовчних кислот у хворих з НАЖХП в поєднанні з гіперурикемією. Основними задачами дослідження було дослідити фактори ризику, клініко-анамнестичні дані і синдромологічні особливості формування поєднаного перебігу НАЖХП та порушення обміну сечової кислоти, вивчити взаємозв’язок порушення між показниками сечової кислоти та обміну жовчних кислот, вивчити діагностичну цінність та прогностичне значення порушення обміну жовчних кислот у хворих із поєднаним перебігом НАЖХП та гіперурикемією, вивчити зміни реологічних властивостей жовчі при застосуванні комбінації уросодезоксихолевої кислоти, розувастатину та алопуринолу у хворих з НАЖХП та гіперурикемією.

Матеріали та методи

На базі гастроентерологічного та терапевтичного відділень ДЗ РКЛ МОЗ України нами було комплексно обстежено 56 пацієнтів з НАЖХП та гіперурикемією (основна група) віком від 35 до 60 років. Середній вік становив (48,08 ± 4,33) року. Серед пацієнтів переважали жінки — 38 (67,85 %). В групу порівняння (контрольна група) було залучено 23 пацієнти з НАЖХП без ознак метаболічного синдрому. Середній вік становив (46,65 ± 4,16) року. В цій групі також переважали жінки — 16 (69,56 %).

Критеріями включення були рівень ЛПВЩ не більше ніж 2,28 ммоль/л, тригліцеридів — не більше ніж 1,7 ммоль/л, систолічний артеріальний тиск — не більше ніж 130 мм рт.ст., діастолічний артеріальний тиск — не більше ніж 80 мм рт.ст. або супутня гіпотензивна терапія, глюкоза крові натщесерце 5,5 ммоль/л, сечова кислота більше ніж 0,4 ммоль/л, жирова дистрофія печінки та біліарний сладж за даними УЗД ОЧП, згода пацієнта на проведення обстеження та лікування. У дослідження не включали хворих на цукровий діабет 1-го та 2-го типу, ішемічну хворобу серця (СН ІІА та СН ІІБ), автоімунні захворювання, вірусні гепатити В та С, онкологічні захворювання, пацієнтів із супутньою печінковою або нирковою недостатністю, зловживанням алкоголем (у перерахунку на чистий етанол — більше ніж 20 і 40 г на добу для для жінок і чоловіків відповідно), застосуванням НПЗП, препаратів урсодезоксихолевої кислоти, статинів, урикодепресантів протягом останніх 4 тижнів.

Клінічне дослідження проводилося шляхом опитування хворого, збору анамнезу захворювання, анамнезу життя. При зборі анамнезу враховувались тривалість захворювання, характер харчування, фізична активність. Усім пацієнтам, які перебували під спостереженням, було проведено загальноклінічне та лабораторно-інструментальне дослідження, 5-моментне фракційне дуоденальне зондування. Вивчення показників сумарних жовчних кислот та холатохолестеринового коефіцієнту в жовчі досліджувалось за методом Л.Л. Громашевської та співавт. Спектр жовчних кислот було визначено за допомогою метода тонкошарової фотокалориметрії. При проведенні ультразвукового дослідження жирову дистрофію печінки оцінювали за такими критеріями: підвищення ехогенності печінки, зниження звукопровідності, погіршення візуалізації гілок портальної та печінкових вен, збільшення розмірів печінки. Діагноз НАЖХП встановлювався на основі анамнезу, лабораторних досліджень та УЗД печінки.

Лікувальна терапія включала такі заходи. Пацієнти основної групи отримували лікарські препарати в стандартних дозуваннях, а саме розувастатин 5 мг на добу, урсодезоксихолеву кислоту 10 мг/кг, алопуринол у підтримуючій дозі 100 мг. Пацієнти контрольної групи отримували урсодезоксихолеву кислоту 10 мг/кг та розувастатин 5 мг на добу. Всі пацієнти дотримувались розробленого раціонального дієтичного харчування. Лікування проводили протягом 3 місяців. Обстеження проводилось на початку та в кінці лікування.

Для обробки статистичних даних були використані такі методи. Проведено аналіз частотних характеристик досліджуваних параметрів з оцінкою статистичної значимості показників з прийнятим рівнем ймовірності похибки першого роду не вище 5 % (р < 0,05). Розрахунок середніх рівнів показників з оцінкою їх варіабельності — середня арифметична (X), середньоквадратичне відхилення (Q), середня похибка (m). Порівняння частотних характеристик для оцінки суттєвої різниці показників проводилося з використанням методів порівняння пропорцій (Z-критерій), критерія хі-квадрат Пірсона (χ²). Для аналізу порівняння результатів, отриманих за різними діагностичними методами, було використано коефіцієнт Каппа (К) з оцінкою його довірчого інтервалу. Для окремих параметрів було визначено відношення шансів з його 95% довірчим інтервалом. Оцінка всіх вищевказаних параметрів проводилася з прийнятим рівнем статистичної значимості не нижче від 95 % (р < 0,05). Аналіз даних проводили з використанням пакетів статистичного аналізу Statistica 6.0 та Stata 11.

Результати й обговорення

В усіх обстежених хворих до лікування було виявлено астенічний синдром. Пацієнти скаржилися на швидку втомлюваність, безсилля, зміну настрою з рисами примхливості та невдоволення, слабкість, порушення сну, втрату здатності до тривалого розумового і фізичного напруження, відсутність апетиту, відчуття тяжкості в правому підребер’ї, гіркоту в роті, нудоту, деякі пред’являли скарги на свербіж шкіри, субіктеричність склер.

Під час об’єктивного обстеження у 37 (66,07 %) пацієнтів першої групи виявляли збільшення розмірів печінки, чутливість при її пальпації, спленомегалію, на відміну від другої групи, у якій вищенаведені скарги пред’являли 11 (47,82 %) пацієнтів. Скарги на суглобовий синдром спостерігались у 27 (48,21 %) пацієнтів першої групи та у 3 (5,35 %) пацієнтів другої групи.

При біохімічному обстеженні у всіх пацієнтів було виявлено підвищення вмісту рівня загального білірубіну за рахунок його прямої фракції. У пацієнтів першої групи визначалось підвищення рівня сечової кислоти, рівень АЛТ та АСТ перевищував норму в 1,8–2,4 раза відповідно, в другій групі — в 1,4–1,8 раза (р < 0,05), підвищення показників тимолової проби значно не відрізнялось (р < 0,05). У частини пацієнтів було виявлено помірне збільшення рівня ЛФ та ГГТП (р < 0,05) (рис. 1, 2). Показники рівня холестерину та його фракцій у першій групі були підвищені в 1,5–2,3 раза (рис. 3), в другій групі — в 1,2–1,8 раза (р < 0,05) (рис. 4).

Жовчовидільну функцію біліарної системи оцінювали шляхом аналізу результатів проведення багатомоментного дуоденального зондування з послідовним введенням двох стимуляторів. У пацієнтів обох груп було виявлено порушення функції жовчного міхура. Однак у хворих першої групи ми значно частіше спостерігали наявність феномену біліарного сладжу — 45 (80,35 %) хворих порівняно з другою групою, у якій цей показник становив 6 (26,08 %) хворих. Під час вивчення фізико-хімічних властивостей жовчі нами було встановлено, що рН міхурової жовчі пацієнтів першої групи зміщувалась в кислий бік, що, у свою чергу, призводить до підвищення літогенності жовчі та збільшує ризик утворення жовчних каменів. Також при порівнянні рівня холестерину в міхуровій жовчі пацієнтів першої та другої груп було виявлено більше його накопичення в першій групі — 52 (92,85 %) хворі та 12 (52,17 %) хворих відповідно.

При аналізі змін спектра жовчних кислот було відмічено вірогідне підвищення рівня холевої та дезоксихолевої кислоти в мухуровій жовчі відповідно у 2,3–2,5 раза у пацієнтів першої групи та в 1,7 раза у хворих другої групи. В обох групах відмічалось зниження таурохолевої кислоти в мухуровій жовчі, а саме в першій групі — у 2,1 раза, в другій групі — в 1,4 раза. Також відмічалось зниження глікохолевої кислоти в 1,3–1,9 раза у першій та другій групах відповідно (табл. 1).

Визначення співвідношення тауринових кон’югат із преципітуючими компонентами жовчі показало, що найбільший коефіцієнт літогенності був у пацієнтів першої групи, що, ймовірно, обумовлено підвищеним рівнем сечової кислоти.

Вивчення динаміки показників після проведеного курсу лікування показало, що вже протягом першого місяця відмічалось зменшення більшості клінічних симптомів, що свідчило про загострення патологічного процесу в печінці, а саме зникли відчуття слабкості, дискомфорту в правому підребер’ї, покращився сон, підвищилась працездатність.

При проведенні повторного лабораторно-інструментального обстеження через 3 місяці в більшості пацієнтів відмічалось зниження активності сироваткових ферментів АЛТ та АСТ, нормалізувались показники білірубіну та його фракцій, а також тимолової проби, знизились показники активності ЛФ та ГГТП (рис. 1, 2). Проте у 9 (16,07 %) пацієнтів першої групи вони залишались підвищеними. Також у 46 (83,2 %) пацієнтів першої групи відмічалось зниження рівня холестерину та його фракцій, нормалізація холатохолестеринового індексу (рис. 3, 4 ). Серед пацієнтів першої групи відмічались стійке зниження рівня сечової кислоти та повна її нормалізація у 53 (94,4 %) обстежених.

Проведене повторне багатомоментне дуоденальне зондування з подальшим визначенням вмісту жовчних кислот засвідчило, що у пацієнтів першої групи відмічається зниження рівня холевої та дезоксихолевої кислоти, тенденція до нормалізації співвідношення тауринових кон’югат жовчних кислот із преципітуючими компонентами жовчі (табл. 1). В обох групах на фоні лікування також відмічалась нормалізація рН жовчі.

Висновки

Таким чином, під час виконання дослідження шляхом проведення комплексної порівняльної оцінки клінічних, біохімічних даних обстеження було виявлено, що у хворих із порушенням обміну сечової кислоти у більшому відсотку випадків зустрічається біліарний сладж, порушення реологічних властивостей жовчі, порушення співвідношення холатохолестеринового індексу, що, у свою чергу, свідчить про підвищений ризик утворення жовчних каменів. Після проведеного курсу лікування відмічається суттєва позитивна динаміка, яка дає підстави вважати, що запропонована схема лікування може бути застосована в клінічній практиці.