Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

При физиологических условиях поджелудочная железа (ПЖ) слабо влияет на функцию сердечно-сосудистой системы, хотя инсулин, глюкагон, соматостатин в фармакологических дозах влияют на сократимость миокарда. Однако при заболеваниях ПЖ развиваются нарушения состояния сердечно-сосудистой системы, в существенной мере влияющие на исход заболевания [10].

При остром панкреонекрозе экспрессия ферментов и медиаторов воспаления приводит к его трансформации в полиорганную недостаточность, важнейшими проявлениями которой являются синдром сердечно-сосудистого или гемодинамического шока, прогрессирующая сердечно-сосудистая недостаточность [3, 8, 10, 35]. Острый панкреатит (ОП) при его тяжелом течении приводит к смерти в 20–30 % случаев [12]. Есть мнение, что высокая смертность при панкреонекрозе непосредственно связана с полиорганной недостаточностью, которая следует за нарушениями гемодинамики [12, 32].

Основными механизмами, вовлеченными в синдром полиорганной недостаточности и, в частности, в сердечно-сосудистую дисфункцию, являются увеличение уровня некоторых миокардиальных депрессивных факторов, гемоконцентрация, изменение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), повышение экспрессии цитокинов, эндогенных опиоидных пептидов, компонентов каллекреин-кининовой системы, других вазоактивных пептидов, β-эндорфина, фактора активации тромбоцитов, продуктов некроза и воспаления, активизированных панкреатических ферментов, снижение потребности в кислороде и его экстракции [2, 5, 13, 16, 27, 29, 32, 33, 35]. Подобные нарушения гемодинамики могут наблюдаться при септическом шоке. Ряд авторов предполагают, что у полиорганной недостаточности при ОП могут быть как локальные причины (инфицированность, панкреонекроз), так и системные осложнения (сепсис или транслокация энтеральных бактерий, их эндотоксинов из просвета кишечника) [32]. Соответственно было проведено значительное число экспериментальных исследований с целью уточнить особенности влияния перечисленных факторов на состояние сердечно-сосудистой системы при ОП. Подобные данные позволяют разработать этиопатогенетически обоснованные методы нивелирования изменений гемодинамики и соответственно уменьшения прогрессии ОП и смертности от него.

На модели ОП у животных выявлено снижение ударного объема уже к первому часу развития заболевания. На высоте ОП зарегистрировано снижение минутного объема сердца (МОС) более чем в 3 раза, работы левого желудочка — в 11 раз. Первоначально данное снижение объема циркулирующей крови происходит вследствие потери плазмы, позднее, по данным экспериментальных исследований, снижается глобулярный объем [1]. Геморрагический ОП у собак, индуцированный интрадуктальным введением желчи и трипсина, характеризовался падением минутного объема сердца, сердечного индекса, артериального давления (АД), максимального положительного и отрицательного значения скорости изменения давления — dP/dt (+/–dP/dt_max), увеличением легочного сосудистого сопротивления, ОПСС и сокращением панкреатического кровотока. Введение допамина с 10-й минуты после индукции ОП в течение 3 часов в дозе 0,6 мг/кг/ч существенно увеличивало панкреатический кровоток, МОС, АД, снижало легочное сосудистое сопротивление и ОПСС, уменьшало тяжесть ОП (по данным гистологического исследования), смертность. Ограничивалась прогрессия от отечного до геморрагического ОП, предотвращалось необратимое повреждение ПЖ [28, 29].

В серии исследований введение трипсина и таурохолата натрия в главный панкреатический проток собак индуцировало экспериментальный ОП. У собак отмечено начальное существенное снижение среднего АД, которое стабилизировалось до 90 % от контрольного уровня к 3–5-му ч после развития экспериментального ОП. МОС постепенно снижался (с 3,08 ± 0,43 л/мин до 2,22 ± 0,22 л/мин) без существенных изменений ОПСС. Ударный объем и работа по выполнению ударного объема были существенно снижены, отражая изменения среднего АД и МОС, не наблюдалось изменений +dP/dt или –dP/dt, выявлялась тенденция к повышению величины отношения давления в левом желудочке в конце систолы к диаметру левого желудочка к 4-му ч [11].

Параметры гемодинамики при экспериментальном панкреонекрозе после введения таурохолевой кислоты в панкреатический проток у кроликов изучались с использованием эхокардиографии. К 6-му ч конечно-диастолический объем левого желудочка увеличился с 2,98 ± 0,34 мл до 3,57 ± 0,75 мл, р < 0,05, без снижения систолической функции. Ударный объем, МОС увеличились к 3-му ч, причем МОС увеличился с 0,53 ± 0,15 л/мин до 0,71 ± 0,06 л/мин, р < 0,05, со значительным снижением к 24-му ч. Диастолическая функция левого желудочка снизилась к 1-му ч с восстановлением к 12-му ч [10].

Увеличение уровня брадикинина и β-эндорфина во время ОП, как предполагают, вносит вклад в развитие артериальной гипотензии и депрессии состояния миокарда при ОП. Выброс β-эндорфина гипофизом опосредован трипсиноподобными ферментами и брадикинином [27]. Для подтверждения наличия этого механизма ОП был индуцирован введением желчи и трипсина в главный панкреатический проток. 6 собак с ОП, индуцированным введением желчи и трипсина, получали блокатор опиатных рецепторов налоксон через 1 ч после индукции внутривенно болюсом 2 мг/кг, а затем инфузионно — 2 мг/кг в час. В контрольной группе вводился лактат раствора Рингера. Уровень β-эндорфина в циркулирующей и портальной крови в контрольной группе, β-эндорфина и адренокортикотропного гормона в венозной крови в интервенционной и контрольной группах значительно увеличился. АД, пульсовое давление и МОС быстро восстановились после болюсного введения налоксона и удерживались во время его инфузии, налоксон улучшал выживемость при ОП [25].

Этой же группой исследователей 17 собакам производилось внутривенное вливание раствора Рингера за 1 ч перед индукцией ОП и во время эксперимента. 7 собакам осуществляли внутривенное введение болюсом 0,4 мг/кг синтетического ингибитора протеаз E-3123 через 30 минут после индукции ОП, затем внутривенно в дозе 3 мкг/кг/мин в течение всего эксперимента. Другим 7 собакам проводилось введение болюсом 3 мг/кг и непрерывное внутривенное вливание 50 мкг/кг/мин. Смертность в течение эксперимента составила 41 % (7 из 17) в контрольной группе, 28,5 % (2 из 7) в группе с высокой дозой E-3123 и 0 % в группе с низкой дозой. Увеличение в плазме уровня β-эндорфина в контрольной группе и в группе с высокой дозой было статистически достоверно, но в интервенционной группе увеличение было статистически более низким, причем в группе с низкой дозой уровень практически не менялся [26]. Эти данные свидетельствуют, что β-эндорфин может играть роль в кардиоваскулярной депрессии.

На данной модели ОП в другой серии исследований 12 собакам контрольной группы внутривенно вводился раствор Рингера. 6 собакам производили внутривенное вливание 0,6 мг/кг/ч антагониста B₂-рецепторов к брадикинину HOE 140 вскоре после индукции ОП. 6 из 12 собак в контрольной группе умерли во время эксперимента. Ни одна из 6 собак в группе, получавшей препарат, не умерла. Сывороточный уровень брадикинина в обеих группах увеличился с 1-го ч после индукции ОП, но в интервенционной группе он уменьшился к 5-му ч и был значительно ниже, чем в контрольной группе. Уровень β-эндорфина в плазме в контрольной группе увеличился, в интервенционной группе — не изменился. Соответственно вливание HOE 140 увеличило выживаемость, уменьшило степень артериальной гипотензии, депрессии миокарда при ОП [27].

При ОП, вызванном интрадуктальным введением желчи с трипсином у собак, введение налоксона внутривенно с 10-й минуты после индукции ОП (80 мкг/кг болюсом + 80 мкг/кг/ч в течение 3 часов) вызвало значительное увеличение панкреатического кровотока и +/–dP/dt_max. Налоксон предотвращал снижение сердечного индекса и увеличение легочного сосудистого сопротивления и ОПСС, значительно уменьшал смертность и тяжесть ОП (по данным гистологического исследования). Авторы сделали вывод, что налоксон предотвращает трансформацию отечного ОП в геморрагический, сохраняя панкреатический кровоток и улучшая состояние гемодинамики на ранней стадии ОП, подтверждая гипотезу, что эндогенные опиоидные пептиды могут играть роль в патофизиологии ОП [29].

Продолжением изучения данного механизма развития ОП явилось исследование на модели тяжелого ОП, индуцированного интрадуктальным введением таурохолата натрия и энтерокиназы у свиней. В контрольной группе (группа 1, n = 10) корригирующие препараты не назначались. В двух группах HOE 140 назначался в низкой дозе (100 нмоль/кг, группа 2, n = 10) или в высокой дозе (5000 нмоль/кг, группа 3, n = 10). Время выживания в контрольной группе было достоверно ниже, чем в интервенционных группах — 6,6; 9,8 (p = 0,022); 10,9 часа (p = 0,007). За 6 часов после индукции ОП в группе 1 отмечено снижение ОПСС на 52 %, сердечного индекса — на 92 %. Степень изменений была в значительной мере нивелирована в группах 2 и 3 для ОПСС — 16 % и 44 % (p < 0,05) и для сердечного индекса — 6 % и 45 % (p < 0,05). Меньшая степень изменений гемодинамики ассоциировалась с увеличенными концентрациями фосфолипазы A2 и антагониста рецепторов интерлейкина-1, демонстрируя, что циркулирующие кинины усиливают активацию некоторых каскадов медиаторов [33].

В рандомизированном контролируемом исследовании у 24 свиней был канюлирован главный панкреатический проток. У 8 свиней введение таурохолевой кислоты индуцировало тяжелый ОП, у 8 животных введение солевого раствора вызвало умеренно выраженный ОП, 8 животным введение индуцирующего вещества не проводилось. Центральная гемодинамика, уровень газов в артериальной крови и кислотно-щелочное соотношение не изменялись. Наличие гемоконцентрации в группах с ОП позволило сделать вывод, что она предшествует изменениям центральной гемодинамики при экспериментальном ОП [16], а снижение напряжения кислорода в тканях ПЖ, значительное уменьшение потока эритроцитов свидетельствуют, что данная модель тяжелого ОП приводит к существенному ухудшению панкреатической оксигенации уже на ранней стадии [17].

Системная гемодинамика была оценена с использованием радиоактивных сфер в модели экспериментального ОП, индуцированного у крыс введением натрия диоксихолата в панкреатический проток до и через 25 минут после индукции ОП. У крыс с ОП отмечены более высокие уровни в крови фактора активации тромбоцитов (0,28 ± 0,06 нг/мл; n = 11), чем у крыс в контрольной группе (0,16 ± 0,03 нг/мл; n = 15; р < 0,05). При ОП наблюдалось снижение МОС на 55 %, уменьшение частоты сердечных сокращений на 14 % и увеличение ОПСС на 342 % без существенных изменений АД. Почечный кровоток уменьшился на 68 %. Части крыс вводился BN-52021 — блокатор рецепторов фактора активации тромбоцитов (5 мг/ч) во время индукции ОП, при этом существенные изменения гемодинамики не наблюдались. Животные, получавшие BN-52021, прожили после индукции ОП 89 ± 10 минут, не получавшие препарат — 67 ± 5 минут (р < 0,001). Эти данные демонстрируют роль фактора активации тромбоцитов в формировании изменений гемодинамики, а также протективный эффект BN-52021 при индукции ОП [3, 5].

При продолжении экспериментов той же группой исследователей изучался протективный эффект назначения соматостатина при экспериментальном ОП. Введение препарата способствовало меньшей степени редукции МОС и почечного кровотока — на 42 и 47 % соответственно и увеличению ОПСС — на 153 %, времени выживания — до 97 минут [4].

Есть мнение, что провоспалительные и регуляторные интерлейкины играют ключевую роль в патогенезе ОП [6, 7, 23]. Существуют данные о ведущей роли интерлейкинов в формировании фиброза ПЖ [15, 19, 30], панкреонекроза [9, 20, 23], а при поступлении их в общий кровоток (при трансформации местной воспалительной реакции в системную) — в развитии синдрома интоксикации и полиорганной недостаточности [9, 18, 23, 24]. Было определено, что развитие деструктивного ОП сопровождается значительным увеличением содержания в плазме крови провоспалительных интерлейкинов, уровни которых коррелируют с частотой развития синдрома интоксикации и полиорганной недостаточности [34] и отражают тяжесть течения ОП [21].

Изучалась ассоциация между уровнем в плазме цитокинов и состоянием гемодинамики, которое оценивали по данным эхокардиографии до и после индукции панкреонекроза у кроликов (группа ANP), после назначения соматостатина (группа S-ANP) и в контрольной группе (группа C). Увеличение конечно-диастолического объема левого желудочка произошло к 6-му ч, МОС — к 3-му ч после индукции ОП. Предшествующее назначение соматостатина уменьшало степень дилатации левого желудочка и нарушения диастолической функции. Уровень интерлейкина-6 был значительно увеличен к 3-му ч после индукции ОП, в меньшей степени в группе S-ANP, соматостатин предотвратил повышение экспрессии TNF-α. Плазменный уровень интерлейкина-6 имел тесную прямую ассоциацию с конечно-диастолическим объемом, МОС и степенью диастолической дисфункции [13]. Очевидно, соматостатин улучшает функцию сердца посредством уменьшения экспрессии цитокинов.

Результаты экспериментов, связанных с изучением эффектов октреотида при экспериментальном ОП у крыс, определялись спустя 5 часов после его индукции гликодиоксихолевой кислотой или тауродиоксихолатом натрия с развитием умеренно выраженного и тяжелого ОП соответственно. Октреотид в дозе 10 мкг/кг значительно снижал уровни амилазы и липазы в сыворотке крови к 5-му ч, выраженность отека, некроза и кровоизлияний при ОП, индуцированном тауродеоксихолатом натрия. Тяжесть гемодинамического шока была значительно уменьшена под действием октреотида (среднее АД — 70,3 ± 7,7 против 95,0 ± 3,5 мм рт.ст., p < 0,05; МОС — 16,7 ± 2,5 против 24,0 ± 5,1 мл х 100 г^-1, p < 0,05). При ОП, индуцированном гликодеоксихолевой кислотой, октреотид не оказывал существенного положительного эффекта [8].

Изучались изменения гемодинамики при помощи катетера Swan-Ganz и метаболизм кислорода при тяжелом ОП у свиней, индуцированном инфузией таурохолата натрия и трипсина в главный панкреатический проток (n = 8). Среднее АД и сердечный индекс снизились к 12-му ч после индукции (р < 0,05). Парциальное давление кислорода в артериальной крови было достоверно снижено (р < 0,05) в период с 6-го по 36-й час эксперимента, поступление кислорода снизилось к 24-му часу (р < 0,05). Потребность в кислороде и его экстракция повысились к 6-му ч (р < 0,05), затем оба показателя начали снижаться, тенденция стала статистически достоверной к 24 ч (р < 0,05). Таким образом, можно сделать вывод, что при тяжелом ОП гемодинамические нарушения сочетаются с дисфункцией метаболизма кислорода [35].

Следующее исследование было посвящено изучению состояния гемодинамики при ОП, индуцированном введением желчи в панкреатический проток. После индукции ОП 8 собак не получали лечения (группа 1) и 11 собакам вводился лактат раствора Рингера (группа 2). В группе 1 среднее АД снизилось с 101 ± 4 мм рт.ст. до 74 ± 12 мм рт.ст., МОС — с 118 ± 7 мл/мин/кг до 56,2 ± 1,1 мл/мин/кг; индекс ударного объема — с 0,93 ± 0,08 мл/уд./кг до 0,22 ± 0,07 мл/уд./кг (p < 0,05), в то время как частота сердечных сокращений увеличилась со 125 ± 7 уд./мин до 185 ± 10 уд/мин, ОПСС — с 3130 ± 410 дин/с/см^-5 до 4436 ± 610 дин/с/см^-5 (p < 0,05). Коронарный кровоток, отношение эндокардиального и эпикардиального кровотока и поступление кислорода в миокард снижались в группе 1, хотя изменения не были статистически достоверными. Все показатели были стабильными в группе 2 [14].

С целью выявления изменений гемодинамики при ОП у собак было проведено ультразвуковое исследование. В интервенционной группе раствор Рингера вводился в течение 12 часов, чтобы поддерживать АД и центральное венозное давление на стабильном уровне перед индуцированием ОП. В контрольной группе раствор Рингера не вводился. МОС и dР/dt левого желудочка резко уменьшились за несколько часов и остались на низком уровне в контрольной, но не в интервенционной группе. Это демонстрирует, что снижение МОС в контрольной группе было обусловлено уменьшением преднагрузки. Гастродуоденальный артериальный кровоток и его отношение к величине МОС уменьшились в течение нескольких часов и оставались на низком уровне только в контрольной группе. Уменьшение гастродуоденального артериального кровотока было вызвано главным образом ростом ОПСС из-за увеличения гематокрита. Панкреато-дуоденальный венозный поток и его отношение к величине МОС уменьшились немедленно в обеих группах, демонстрируя, что имеется выраженное снижение оттока от ПЖ из-за кровоизлияний и разрушения ее паренхимы после развития ОП. В контрольной группе общий кровоток в печени и кровоток в воротной вене уменьшились и сохранялись на низком уровне, но общий артериальный печеночный кровоток не уменьшался. В контрольной группе отношение общего печеного кровотока к МОС было увеличено, отношение кровотока в портальной вене к МОС было снижено. Отношение общего артериального кровотока в печени к МОС было увеличено в обеих группах. По мнению авторов, увеличение общего артериального кровотока в печени способствует компенсации снижения кровотока в воротной вене, что может играть важную роль в гепатопротекции [31].

У 15 собак с ОП, индуцированным введением желчи и трипсина в главный панкреатический проток, микроциркуляция в печени снизалась к 5-му ч. Кровоток в воротной вене и артериальный кровоток в печени к 5-му ч уменьшились до 86 ± 16 мл/мин и 66 ± 30 мл/мин соответственно. В другом ряде экспериментов введение ингибитора протеаз поддерживало кровоток в воротной вене в течение первых 2 часов, затем он снизился до 219 ± 93 мл/мин к 5-му ч. Микроциркуляция в печени снизилась с 77 ± 25 мл/мин/100 г к 1-му ч до 47 ± 21 мл/мин/100 г к 5-му ч. На основании полученных данных был сделан вывод, что гемодинамические и микроциркуляторные изменения в печени при ОП развились вследствие нарушения портального кровотока и артериального кровотока в печени, причем назначение ингибитора протеаз улучшает состояние микроциркуляции в печени [22].

Описанные выше данные позволили сделать вывод, что наличие изменений состояния сердечно-сосудистой системы при остром индуцированном панкреатите бесспорно. Характер описываемых нарушений в различных исследованиях неоднороден (табл. 1), но их анализ позволяет выявить основные тенденции. Так, практически во всех случаях были выявлены изменение сердечного выброса, значительно чаще его снижение, реже — повышение; дилатация левого желудочка на фоне сниженной или нормальной глобальной систолической функции левого желудочка, на фоне снижения его диастолической функции. Почти во всех случаях отмечено значительное падение АД, повышение ОПСС. В ряде исследований выявлено повышение легочного сосудистого сопротивления, снижение портального кровотока; данные в отношении артериального кровотока в печени разноречивы.

На наш взгляд, неоднородность данных объясняется рядом причин: модели ОП изучались на разных животных (собаки, свиньи, кролики, крысы), в экспериментах использовались различные индукторы ОП, в подавляющем числе исследований длительность эксперимента была очень мала. Однако результаты, которые невозможно было бы получить у человека, имеют большое практическое и фундаментальное значение. Они позволяют назначить этиопатогенетически обоснованное лечение на ранних стадиях ОП с целью профилактики его прогрессии и развития синдрома полиорганной недостаточности. Следует помнить, что нельзя слепо экстраполировать данные, полученные на модели ОП у животных, на клиническое течение ОП у человека.