Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Нормальний перебіг вагітності не супроводжується порушенням функціонального стану печінки. Однак при вагітності мобілізуються адаптаційні резерви печінки для знешкодження продуктів життєдіяльності плода та забезпечення його пластичним матеріалом. Суттєво збільшується продукція естрогенів та прогестерону, що метаболізуються та інактивуються у печінці. Відхилення деяких функціональних показників печінки від норми слід розглядати як прояв підвищеної метаболічної активності та адаптації організму вагітної. Функціональні проби нормалізуються через 2–6 тижнів після пологів.

У перші тижні вагітності підвищується концентрація ліпідних фракцій, що пов’язується з підвищеним їх синтезом унаслідок гіперінсулінізму та пригніченням активності ліпази під впливом гіперестрогенемії. Зростання рівня холестеролу призводить до підвищення літогенності жовчі. Наприкінці вагітності незначно знижується кількість загального білка, альбуміну, можливе збільшення вмісту α₁-, α₂- і β-глобулінів сироватки крові, проте вміст γ-глобулінів нормальний, а в кінці вагітності знижується. Рівень імуноглобулінів не змінюється або незначно знижений, а α₁-фетопротеїну на 29–35-му тижні вагітності дорівнює в середньому 300 мг/мл. Підвищення активності лужної фосфатази (у 2–3 рази) пов’язано з продукцією ферменту плацентою [4].

В останньому триместрі відбувається затримка виділення бромсульфалеїну. Вміст білірубіну, активність 5-нуклеотидази, амінотрансфераз не змінюється. Гістологічних змін у печінці не виявляють. При тяжкому ступені токсикозу вагітних функції печінки можуть порушуватись. Нефропатія вагітних і еклампсія в ряді випадків супроводжується жовтяницею, помірним підвищенням активності амінотрансфераз сироватки крові, у біоптатах печінки виявляють стеатоз. При еклампсії, що ускладнюється шоком, встановлені осередкові некрози гепатоцитів і крововиливи. Навіть при тяжкому токсикозі вагітних ураження печінки рідко проявляється вираженим клінічним симптомокомплексом [5]. Виділяють дві групи захворювання печінки на фоні вагітності: пов’язані з вагітністю та не пов’язані.

Захворювання печінки, що не пов’язані з вагітністю

Гострий вірусний гепатит (ГВГ). Вагітність суттєво не впливає на перебіг ГВГ. Однак у другій половині вагітності він може перебігати більш тяжко, зі скороченим переджовтяничним періодом. Основними клінічними синдромами ГВГ є диспептичний, астеновегетативний, суглобовий і катаральний. Відмітною рисою ГВГ у вагітних є більш рідке збільшення селезінки, а також менша частота лейкопенії та збільшення ШОЕ.

ГВГ у вагітних часто перебігає в тяжкій формі: частий розвиток гострої дистрофії печінки, особливо якщо гепатит розпочинається в пізні терміни вагітності, що перевищує у 3–4 рази летальність порівняно з невагітними. Перинатальна смертність найбільш висока серед недоношених. У жінок, які в період вагітності хворіли на ГВГ, часто формуються хронічні ураження печінки та жовчовивідних шляхів. Можуть спостерігатись ушкодження плода, при цьому частота вад коливається між 2–3 %. Зростання частоти абортів та мертвонародженостей не відмічається.

Ризик інфекції для дітей. Плід відносно захищений від гепатиту В, оскільки материнські антитіла проти вірусу гепатиту В скоріше проникають через плаценту, ніж HBsAg. Після ГВГ у матерів новонароджені в останньому триместрі в 76 % серопозитивні, після ГВГ В, який був перенесений у першому та другому триместрах — лише в 10 %. Для новонароджених має значний ризик наявність у матері імунологічних маркерів гепатиту В. Він високий, якщо, крім HBsAg, наявні також HBeAg і анти-HBs. Показником ризику також є активність ДНК-полімерази (ПЛР HBV). Суттєве значення має трансплацентарна передача інфекції, а також при контактах оральним шляхом після народження. Вірус може передаватися з молоком матері. Переривання вагітності при ГВГ можливе на ранніх термінах у зв’язку з розвитком вад плода, прогресування інфекції в дитини, а також погіршення перебігу гепатиту в матері. Штучне переривання вагітності у хворих на ГВГ повинно бути ретельно обгрунтоване [4].

Диференційна діагностика гострого вірусного гепатиту та холестазу вагітних представлена у табл. 1.

Хронічні захворювання печінки та вагітність. Наростання метаболічних розладів і порушення портального кровотоку, що призводять до гормональної дисфункції, у більшості випадків знижують спроможність організму до запліднення. Виключенням є хронічний персистуючий гепатит (ХПГ).

При захворюваннях печінки з незначною активністю процесу народжуваність, число абортів однакові зі здоровими (Renger F.C. et al., 1989). Захворювання печінки з метаболічною декомпенсацією (хронічний активний гепатит, цироз печінки) є загрозою для вагітних і дітей. Число смертельних випадків близько 2 %, перинатальна летальність складає 15 %. Портальна гіпертензія незалежно від її виду впливає на перебіг вагітності та плід. Летальність матерів і новонароджених складає при надпечінковому блокові відповідно 3 і 6 %, при внутрішньопечінковому — 13 і 16 %, при підпечінковому — 50 %.

При підпечінковому блокові наявні абсолютні показання до переривання вагітності. Комплекс обстеження повинен включати УЗД судин печінки і рентгенологічне дослідження варикозно розширених вен. При надпечінковому та внутрішньопечінковому блокові, якщо дитина бажана й операція шунтування можлива, вона повинна виконуватись не пізніше 5 місяців вагітності.

Захворювання печінки, пов’язані з вагітністю

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних (ідіопатична жовтяниця вагітних, рецидивуюча сімейна жовтяниця вагітних) — доброякісне сімейне захворювання, що проявляється в період вагітності свербежем і (або) жовтяницею.

Як правило, захворювання виявляється у ІІІ триместрі вагітності, тобто на 28–30-му тижні, і може самостійно проходити через декілька днів після пологів та знову рецидивувати при наступних вагітностях.

Вперше захворювання описане шведськими вченими А. Сванборгом та Л. Торлінгом у 1954 році.

Епідеміологія. Частота коливається за рахунок не завжди чіткої діагностики та регіонально-етнічних відмінностей. Так, у Швеції показник захворюваності складає 1,2–40 випадків на 10 000 вагітних, у Західній Європі та Канаді спостерігається у 0,2 % вагітних.

Патогенез. Існують гормональна, генетична та інші теорії патогенезу. Згідно з гормональною теорією, підвищена секреція прогестерону та інших плацентарних гормонів в організмі вагітної гальмує вивільнення гонадотропних гормонів гіпофіза та призводить до підвищеного синтезу холестеролу в печінці, зменшення здатності мембран гепатоцитів та жовчних канальців вивільнювати жовчні кислоти. В основі патогенезу — порушення жовчоутворення та жовчовиділення за рахунок надходження до жовчних канальців естрадіолу 17-β та інгібування екскреторної помпи жовчних кислот, гальмуючи транспорт жовчних кислот у більш крупні протоки.

Вагітність лише виявляє наявні генетичні дефекти секреції жовчі. Порушення сульфатування естрогенів і прогестерону в печінці та погіршення дренажної функції жовчних канальців — спадкова комбінація двох дефектів. Важливе значення приділяється мутації генів, що кодують білки — біліарним транспортерам (MDR3, BSEP, MPP2) [3].

У результаті впливу комплексу факторів порушується транспорт жовчних кислот і виявляються їх токсичні ефекти: розчиняються мембранні фосфоліпіди, пригнічується синтез АТФ у гепатоциті, активуються процеси перекисного окислення ліпідів, підвищується внутрішньоклітинна концентрація іонів кальцію. Стимуляція синтезу кальційзалежних гідролаз стимулює апоптоз та інгібує регенерацію гепатоцитів, активує фіброгенез у тканині печінки.

Морфологічним субстратом клінічного симптокомплексу є центролобулярний холестаз без клітинних ушкоджень, запалення та некрозу. Після завершення вагітності гістологічні дані нормалізуються. Синдром холестазу може розвиватися в жінок при використанні оральних контрацептивів. У цих випадках він маніфестує частіше свербежем, рідше — жовтяницею.

Клінічна картина. Захворювання частіше розвивається в останні місяці вагітності (на 28–30-му тижнях вагітності), але може розпочатись вже на 6-му тижні з появи шкіряного свербежу, інтенсивність якого підвищується вночі, максимально вираженого на долонях та ступнях. Клінічні симптоми: помірно виражена жовтяниця з нестерпним шкіряним свербежем, відсутність болю.

У 20 % жінок через декілька тижнів з’являється жовтяниця без симптому гепатомегалії.

Діагностичні критерії: незначно виражена гіпербілірубінемія, супроводжується значним підвищенням активності лужної фосфатази переважно за рахунок термолабільного (печінкового) ізоферменту. Нормальна вагітність перебігає з підвищенням термостабільної плацентарної фракції. Відмічається також підвищення активності 5-нуклеотидази і лейцинамінопептидази, концентрації жовчних кислот; ГГТП реагує незначно, на відміну від інших форм холестазу.

Наявність цитолітичного синдрому (підвищення активності АлАТ і АсАт) при внутрішньопечінковому холестазі вагітних може бути пов’язана із гестозом і не бути наслідком холестазу.

При вираженому холестазі виявляються клінічні ознаки дефіциту жиророзчинних вітамінів: А, D, E, K.

У 20–40 % жінок при внутрішньопечінковому холестазі вагітних спостерігають передчасні пологи, що зумовлено накопиченням жовчних кислот у печінці ембріону, які підсилюють секрецію простагландинів, у зв’язку з цим підвищується чутливість міометрію до окситоцину та контрактильність матки.

Диференціальна діагностика проводиться у першу чергу з ГВГ, а також з жировим гепатозом та гестозом (табл. 2). При ГВГ значно підвищується активність АсАТ, АлАТ (цитоліз), показники осадових проб збільшуються.

Лікування. Лікування аналогічне тому, що проводиться при внутрішньопечінковому холестазі.

Призначається дієтотерапія, яка передбачає зменшення вмісту тваринних жирів у харчовому раціоні із заміною їх середньоланцюговими жирними кислотами, оскільки для їх засвоєння не потрібні жовчні кислоти і ферменти підшлункової залози.

Призначають препарати урсходезоксихолевої кислоти (10 мг/кг маси тіла), антигістамінні препарати, клофібрат, холестирамін, ентеросорбенти. Вагітні з холестазом повинні знаходитися під лікарським спостереженням і до 37-го тижня госпіталізовані з метою своєчасного розродження. Контрацептивні препарати, як і естрогени, не рекомендуються [2].

Прогноз. Екскреторна недостатність печінки проявляється лише при підвищеному вмісті естрогенів. У матерів зникають усі симптоми після переривання вагітності або припинення прийому контрацептивів.

У 1–10 % вагітних можлива антенатальна загибель плода. За відсутності лікування плід гине у 10 % випадків, а за умов адекватної терапії — в 0–2 % випадків. При повторних вагітностях захворювання відновлюється.

Гостра жирова дистрофія печінки вагітних (синдром Шихена). Гостра жирова дистрофія печінки вагітних — рідкісне захворювання, що виникає на пізніх стадіях вагітності і характеризується дифузним жировим перетворенням печінкової паренхіми без запалення і некрозів, з високою летальністю внаслідок печінкової недостатності.

Етіологія невідома. Клінічна і морфологічна картина гострої жирової дистрофії печінки вагітних спостерігається при лікуванні тетрацикліном у високих дозах в останньому триместрі вагітності.

Патогенез зумовлений відносним білковим голодуванням у вагітних, яке посилюється при рецидивуючій блювоті. Можливі також генетичні дефекти ферментних систем печінки. Експериментально доведено токсичне пригнічення синтезу протеїнів у тварин під впливом тетрацикліну, що сприяє зменшенню кількості аполіпопротеїнів і накопиченню тригліцеридів у гепатоцитах [4].

Клінічні симптоми. Захворювання розвивається в останні місяці вагітності. Переджовтяничний період характеризується нудотою, блювотою, нестерпною печією, слабкістю, головним болем. Початок захворювання гострий з болем у животі. Швидко розвивається жовтяниця, свербіж, гіпопротеїнемія, гіпоальбумінемія, знижується синтез факторів згортання крові. Енцефалопатія при гострій жировій дистрофії печінки вагітних на відміну від прекоми при ГВГ не призводить до тривалого виключення свідомості: перебіг хвилеподібний, сопор часто змінюється повним відновленням свідомості. У більшості випадків присутній виражений геморагічний синдром. Печінка та селезінка не збільшені. Характерний асцит, причинами якого є гіпоальбумінемія, портальна гіпертензія, гострий панкреатит.

У гемограмі — гіперлейкоцитоз до 50 × 10⁹/л; рівень білірубіну підвищений, у 15–20 разів вище норми, значно зростає активність АлАТ, лужної фосфатази; низькі показники сулемової проби, гіпопротеїнемія, гіпоальбумінемія, зниження рівня протромбіну, коагулопатія споживання, некоригована гіпоглікемія, декомпенсований метаболічний ацидоз.

Ускладнення: гастроінтестинальні кровотечі, ниркова недостатність, гострий геморагічний панкреатит, печінкова кома.

Прогноз. Летальність складає 70–90 %, часто за 3–4 дні перед летальним кінцем настають спонтанні пологи мертвою дитиною.

Лікування. Важлива рання діагностика. Вагітність відразу переривається. Проводять масивну дезінтоксикаційну терапію. Повторні вагітності в матері, яка вижила, повинні перебігати нормально й діти народяться здоровими.

HELLP-синдром. HELLP (Hemolytic anemia Elevated Liver enzymes and Low Platelets) синдром — гемолітична анемія з підвищеним рівнем ферментів печінки і зменшеною кількістю тромбоцитів. Він спостерігається у вагітних жінок наприкінці ІІ та ІІІ триместру вагітності та породіль і з’являється у поєднанні з ознаками прееклампсії (гіпертензія, протеїнурія, набряки) та характеризується мікроангіопатичною гемолітичною анемією, низьким рівнем тромбоцитів та значним підвищенням ферментів печінки.

Частота розвитку HELLP-синдрому складає 1 : 150–300 пологів, при цьому материнська смертність сягає 3,5 %, а перинатальна — 79 % [1,8].

HELLP-синдром — це захворювання спектру тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), що характеризується пентадою ознак:

— низька кількість тромбоцитів;

— мікроангіопатична гемолітична анемія;

— неврологічні розлади;

— порушення функції нирок;

— лихоманка.

Якщо ТТП і HELLP-синдром виникають під час вагітності, то можливий ризик їх рецидиву у випадку повторної вагітності.

У біоптатах печінки наявні істотні зміни в її стромі та окремо в гепатоцитах: масивні відкладення фібрину всередині капілярів синусоїдів, некроз гепатоцитів та екстравазація морфологічно змінених еритроцитів усередині судин і капілярів. Підтвердженням імунного генезу захворювання є виявлення у печінкових синусоїдах високих титрів імунних комплексів. Тяжкість перебігу HELLP-синдрому залежить від варіанту розвитку ДВЗ-синдрому та ступеня гемокоагуляційних порушень [6].

Визначається зниження активності печінкових ферментів і підвищення їх рівня у сироватці крові. Можливі випадки некрозу ділянок печінки або ішемії паренхіми.

Диференціальна діагностика. Для ТТП нехарактерні тяжкі захворювання печінки, а наявність останніх дозволяє передбачити HELLP-синдром. При ТТП не слід переривати вагітність, при HELLP-синдромі це є обов’язковим.

Лікування проводять акушер-гінеколог та анестезіолог-реаніматолог.

Основні принципи патогенетичної терапії:

— усунення гемолізу і тромботичної мікроангіопатії;

— боротьба з ДВЗ-синдромом;

— профілактика синдрому поліорганної недостатності;

— корекція неврологічного статусу, екскреторної функції нирок, артеріального тиску.

Медикаментозна терапія:

— глюкокортикоїди та імунодепресанти, плазмаферез з метою усунення автоімунної агресії;

— інфузійно-трансфузійна терапія (кількість свіжозамороженої плазми 10–12 мл/кг маси);

— дезагреганти (дипіридамол, тиклопідин);

— препарати поліненасичених жирних кислот (есенціальні фосфоліпіди).

Тактика лікаря при веденні хворих із HELLP-синдромом:

— якщо вагітність доношена — проводять родорозрішення;

— за відсутності позитивних зрушень клініко-лабораторних даних впродовж доби вагітність переривають.

Екстрені пологи проводять при наростанні ступеня тяжкості HELLP-синдрому, прогресуючій тромбоцитопенії, порушеннях свідомості, появі неврологічної симптоматики, прогресуючій печінково-нирковій недостатності [7].

У переважній більшості випадків ознаки HELLP-синдрому спонтанно регресують після народження дитини. У випадку, якщо симптоми не зменшуються, то можна запідозрити більш типовий тромботичний тромбоцитопенічний синдром і хворій призначають таке ж лікування, як і хворим на тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру.