Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Метаболические заболевания печени являются широко распространенными заболеваниями органов пищеварения. Они подразделяются на первичные, при которых развитие патологических процессов обусловлено наличием генных мутаций, и вторичные, возникающие в результате действия экзогенных и эндогенных ксенобиотиков. Кроме того, отдельно выделяют тезаурисмозы — болезни накопления, при которых увеличивается содержание метаболических субстанций не только в печени, но и в других органах, клетках и жидкостях организма. Первичные и вторичные метаболические расстройства касаются практически всех функций гепатоцита, включая нарушения обмена билирубина, желчных кислот, белка, аминокислот, липидов, углеводов, глико- и липопротеинов, порфирина, меди, железа и мукополисахаридов [9].

На практике наиболее значимыми метаболическими заболеваниями печени,наряду с алкогольными поражениями являются неалкогольный стеатоз (НАС) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), в патогенезе которых ведущая роль принадлежит накоплению липидов в гепатоците и усилению процессов их свободнорадикального окисления с накоплением продуктов пероксидного окисления липидов (ПОЛ) и развитием некрозов печеночных клеток [6, 10].

В нормальной печени содержание жира не превышает 1,5 % ее массы, и он не обнаруживается при обычном гистологическом исследовании. Мелкие капли жира в гепатоцитах начинают выявляться при световой микроскопии, если его количество возрастает до 2–5 %, что расценивается как патологическое состояние — жировая инфильтрация (стеатоз) печени. Основные компоненты гепатоцеллюлярных липидов — это триглицериды, субстратами для синтеза которых являются жирные кислоты и глицерофосфат. Жирные кислоты поступают в гепатоцит из нескольких источников. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, образующиеся из пищевого жира, а также в результате липолиза жировой ткани, доставляются в гепатоцит в связанной с альбуминами форме, а длинноцепочечные — в составе хиломикронов. Печеночная клетка способна также самостоятельно синтезировать жирные кислоты из ацетилкоэнзима А, особенно при избытке последнего. Источниками глицерофосфата в гепатоците являются глицерин, образующийся при гидролизе липидов, и глюкоза, которая в ходе гликолиза превращается в фосфатидную кислоту, запускающую реакции синтеза триглицеридов. Таким образом, продукция триглицеридов в гепатоците находится в прямой зависимости от содержания в нем жирных кислот, ацетилкоэнзима А и глюкозы.

Транспорт триглицеридов из клетки осуществляется в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Конъюгация триглицеридов с апопротеинами происходит на поверхностных мембранах эндоплазматического ретикулума с участием ряда ферментов и коферментов, называемых липотропными факторами. ЛПОНП, которые секретировались из гепатоцита, под влиянием липопротеиновой липазы крови расщепляются до липопротеинов низкой плотности и жирных кислот [11].

Стеатозы и стеатогепатиты классифицируются как алкогольные и неалкогольные. Этиологические факторы развития НАС и НАСГ включают:

— нарушение процессов пищеварения и всасывания (заболевания поджелудочной железы, тонкой кишки, желудочные и тонкокишечные анастомозы, избыточное питание, голодание, синдром мальабсорбции любого генеза, парентеральное питание и др.);

— метаболические расстройства и эндокринопатии (сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, гипотиреоз, синдром Кушинга и др.);

— действие лекарств, химических субстанций, фитотоксинов, токсинов грибов;

— инфекции и воспалительные заболевания кишечника (хронический вирусный гепатит С, избыточный бактериальный рост в кишечнике, язвенный колит, болезнь Крона, туберкулез и др.);

— кислородную недостаточность (анемия, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность);

— беременность;

— криптогенные факторы.

Основные токсины и лекарства, вызывающие развитие НАС и НАСГ, — это соединения ртути, бора, бария, углерода, фосфора, хрома и таллия, антибиотики и ряд других лекарственных препаратов (тетрациклин, амиодарон, метотрексат, стероиды, эстрогены и др.). Наиболее часто НАС выявляется при сахарном диабете, ожирении, гиперлипидемии. Значимыми факторами риска развития НАС считаются голодание, быстрое уменьшение массы тела, исключение приема белковой пищи (посты, вегетарианство и др.), синдром мальабсорбции любого генеза, межкишечные анастомозы, анемия, парентеральное питание, избыточный бактериальный рост в кишечнике с развитием эндотоксемии и ряд эндокринных расстройств. К врожденным метаболическим заболеваниям относятся абеталипопротеинемия, семейный стеатоз печени, болезни накопления гликогена, болезнь Вильсона — Коновалова, галактоземия и др. [2, 3, 7, 12].

Морфологический термин «жировая инфильтрация печени» обозначает патологический процесс, при котором происходит накопление капель жира внутри цитоплазмы и эндоплазматического ретикулума гепатоцита. Он включает стеатоз печени (тип А) и жировую дегенерацию печени (тип В). Жировые отложения в гепатоците на ранних этапах развития представлены мелкими каплями жира (мелкокапельный стеатоз). Последние постепенно увеличиваются в размерах (среднекапельный стеатоз), сливаются и заполняют всю цитоплазму гепатоцита, нарушая цитоплазматическую структуру и смещая ядро на периферию клетки (крупнокапельный стеатоз). При разрыве мембран гепатоцитов происходит слияние нескольких жировых капель с образованием жировых кист.

Жировая дегенерация печени характеризуется наличием в цитоплазме несливающихся окруженных тонкой мембраной капель жира (пенистые гепатоциты). Данный патологический процесс выявляется редко, но считается прогностически неблагоприятным.

НАСГ морфологически трудно отличим от алкогольного стеатогепатита и включает три синдрома: 1) мелкокапельный стеатоз, или жировую дегенерацию гепатоцитов; 2) некрозы гепатоцитов и воспалительную инфильтрацию; 3) фиброз [5, 6, 8].

Патогенез стеатоза гепатоцитов сложен, и в зависимости от этиологического фактора тот или иной механизм может быть ведущим. В целом, накопление жира в гепатоците происходит в том случае, если образование триглицеридов превалирует над синтезом липопротеинов и секрецией последних гепатоцитом в виде ЛПОНП [8, 9].

В развитие стеатоза печени могут включаться экзогенный и эндогенные механизмы. Экзогенный фактор — это увеличение всасывания из кишечника продуктов гидролиза липидов (жирные кислоты и глицерин) и моносахаридов (глюкоза, фруктоза, галактоза), являющихся предшественниками глицеридов. К эндогенным патогенетическим механизмам относятся: усиление периферического липолиза (действие алкоголя, никотина, кофеина, катехоламинов, гидрокортизона и др.); снижение утилизации жирных кислот гепатоцитом; повышение синтеза липидов; дефицит белков в гепатоците; блокада ферментов, участвующих в синтезе ЛПОНП и их секреции печеночной клеткой.

Механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит включает ряд патогенетических звеньев, которые идентичны как при алкогольном, так и при неалкогольном поражениях. По мере накопления жира печеночная клетка становится чрезвычайно уязвимой и чувствительной к токсическим влияниям. Алкоголь и другие токсины, включая кишечные эндотоксины, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в гепатоците свободных радикалов и других токсических биометаболитов. При этом следует отметить, что свободнорадикальное окисление липидов — естественный биологический процесс, протекающий в каждой клетке организма, основными функциями которого являются постоянное обновление липидных структур и восстановление функциональной активности липидозависимых ферментов клеточных мембран. Продукция свободных радикалов и гидропероксидов липидов ограничивается антиоксидантной системой клетки, включающей витамины Е, С, В, супероксиддисмутазу, каталазу, систему глютатиона и др. Важными составными частями антиоксидантной системы являются глютатион и тиоктовая кислота. Последняя участвует в реакциях восстановления аскорбата в аскорбиновую кислоту (тиоловый цикл или цикл липоевой кислоты), витамина Е и генерации убихинона (Q 10), которые являются ведущими компонентами антиоксидантной защиты организма. В нормальных условиях в клетке сохраняется равновесие между уровнем свободнорадикального окисления и активностью антиоксидантных систем [11].

Избыточное образование продуктов ПОЛ приводит к клеточным повреждениям. Пероксидные радикалы взаимодействуют с молекулами жирных кислот с образованием чрезвычайно токсичных гидропероксидов и новых пероксидных радикалов. К токсическим метаболитам, образующимся в процессе ПОЛ, относятся диеновые конъюгаты, которые оказывают детергентный эффект на внутриклеточные белки, ферменты, липопротеины, нуклеиновые кислоты.

В процессе оксидантного стресса отмечается чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ, а также продукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-6 и интерлейкин-8. Эти патологические реакции приводят к некрозам гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации как в портальных трактах, так и в дольках. Продукты ПОЛ, некрозы гепатоцитов, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6 являются активаторами стеллатных клеток (Itо-клетки). Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией компонентов соединительной ткани с развитием перисинусоидального фиброза, а при длительном персистировании процесса — циррозом печени [5, 11, 12].

В диагностике стеатоза печени и стеатогепатита важное значение имеет выявление факторов риска. Субъективные проявления заболевания или отсутствуют, или выражены незначительно и включают слабость, потерю аппетита, чувство быстрого насыщения, тяжесть, дискомфорт или боли в правом подреберье. Гепатомегалия — наиболее частый и важный признак, степень ее коррелирует с тяжестью стеатоза печени и нередко определяет его течение. Биохимические пробы печени при жировом стеатозе в большинстве случаев остаются нормальными или изменяются мало: отмечаются увеличение активности гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), реже — незначительное транзиторное повышение активности сывороточных аминотрансфераз.

При прогрессировании процесса с формированием стеатогепатита активность аминотрансфераз стабильно увеличивается. Белковосинтетическая функция печени нарушается только при высокой активности стеатогепатита или при развитии цирроза печени. У некоторых больных могут выявляться биохимические признаки холестатического синдрома (повышение активности щелочной фосфатазы, ГГТП, уровня холестерина) и нарушения липидного обмена. Ультрасонография позволяет обнаружить увеличенную печень с крупнозернистой структурой и повышением ее эхогенности, с плохой дифференциацией сосудов в структуре паренхимы и визуализацией нижнего края — «большая белая печень». Важно оценить диаметр портальной и селезеночных вен, наличие портокавальных анастомозов, кровоток в сосудах печени. Определенное значение для диагностики жирового гепатоза имеет компьютерная томография — выявляется «большая серая печень», что связанно с уменьшением ее плотности [6, 9, 10, 12]. Существенную роль в диагностике жирового гепатоза и стеатогепатита играет морфологическое исследование, диагностические критерии которых описаны выше.

Течение стеатоза печени и стеатогепатита в большинстве случаев благоприятное, особенно при устранении этиологических факторов. К неблагоприятным прогностическим показателям при данной патологии относятся: выраженные и множественные нарушения функциональных проб печени; наличие некрозов гепатоцитов и расстройства процессов регенерации; существенные иммунологические нарушения; признаки холестаза; синдром портальной гипертензии [8, 12].

Осложнения стеатоза печени включают: развитие стеатогепатита с прогрессированием в цирроз печени; формирование внутрипеченочного холестаза с наличием или отсутствием желтухи (об-структивный внутрипеченочный интралобулярный холестаз); развитие преходящей портальной гипертензии, нередко с наличием транзиторного асцита и портокавальных анастомозов; сужение внутрипеченочных венул и вен с формированием синдрома Бадда — Киари (отеки, асцит, признаки печеночно-клеточной недостаточности).

Терапия. В настоящее время отсутствуют лекарственные препараты с научно доказанным влиянием на метаболизм и выведение липидов из гепатоцитов. Однако медикаментозная терапия может существенно повлиять на последствия стеатоза, а именно: снизить уровень ПОЛ; связать и инактивировать токсические субстраты в гепатоците в результате увеличения синтеза детоксикационных субстанций; блокировать активность мезенхимально-воспалительных реакций; замедлить прогрессирование фиброза [4, 13].

Большое значение придается базисной терапии, включающей:

— прекращение действия этиологических факторов;

— полное исключение алкоголя;

— соблюдение диеты, богатой белками (1 г белка на 1 кг массы тела) и водорастворимыми витаминами, но бедной жирами и, в первую очередь, жирными кислотами, образующимися в процессе термического гидролиза жира, а также углеводами;

— нормализацию в крови содержания глюкозы, липидов, мочевой кислоты при наличии соответствующих нарушений.

Как правило, при стеатозе печени с известной этиологией, отсутствием осложнений и нормальными показателями биохимических тестов базисная терапия оказывается достаточной и регрессия жировой дистрофии наблюдается через 3–6 месяцев. В ряде случаев при алкогольной этиологии процесса требуется дополнительное к базисной терапии парентеральное введение водорастворимых витаминов (В₁; В₆, В₂, РР, В₁₂, С) в общепринятых терапевтических дозах в течение 10–14 дней [3]. Основными показаниями для медикаментозной терапии неалкогольных метаболических поражений печени являются: развитие стеатогепатита и стеатоз неизвестной этиологии или невозможность прекращения действия этиологических и дополнительных факторов риска его развития [9, 11].

Выбор препарата определяется:

— этиологией процесса;

— степенью активности стеатогепатита;

— ведущим патогенетическим механизмом повреждения гепатоцитов;

— уровнем мезенхимально-воспалительных реакций;

— наличием внутрипеченочного холестаза;

— выраженностью фиброза, а при наличии цирроза печени — степенью его компенсации.

В терапии данной патологии широко используются гепатопротекторы — различные группы лекарственных средств, которые повышают устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям, усиливают обезвреживающую функцию гепатоцитов, способствуют восстановлению нарушенных функций печеночных клеток.

Основные гепатопротекторы, применяемые в клинической практике, и механизм их действия представлены в табл. 1.

Дифференцированный подход к терапии метаболических нарушений с накоплением липидов в гепатоците (в качестве ориентировочного направления) представлен в таблице 2. Продолжительность терапии гепатопротекторами составляет от 2 нед. до 2 мес. и более и определяется индивидуально.

Таким образом, на выбор конкретного препарата или их сочетаний в лечении метаболических поражений печени оказывают влияние многие факторы: этиология и ведущие патогенетические звенья процесса, степень активности патологического процесса в печени, наличие системных и сопутствующих заболеваний, стоимость лекарств и, что важно, знания и опыт врача.