Газета «Новости медицины и фармации» 17 (513) 2014

Статья опубликована на с. 10-12 (Укр.)

Цереброваскулярная патология (ЦВП) в настоящее время является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности населения. Среди различных форм сердечно-сосудистых заболеваний цереброваскулярной патологии, составляющей от 30 до 50 % всей кардиологической патологии, принадлежит особое место.

Инсульты и острые церебральные сосудистые кризы являются вершиной айсберга цереброваскулярных заболеваний. Однако не менее важную роль играют и хронические формы цереброваскулярной недостаточности, в основе которых лежат атеросклеротические изменения сосудов головного мозга [15]. Ведущее место среди них занимают дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) и сосудистая деменция (СД).

В основе ДЭ лежат проявления атеросклероза, как правило, в сочетании с артериальной гипертензией на уровне церебральной гемодинамики, сопровождающиеся развитием гипоксии мозга с последующими деструкцией и дегенерацией нейронов, проявляющимися в форме психоорганического синдрома, очаговых неврологических изменений, когнитивных и поведенческих расстройств [8, 20]. Возникновение неврологических, нейропсихологических и психических нарушений при ДЭ может быть вызвано как хронической недостаточностью мозгового кровообращения, так и/или повторными эпизодами дисциркуляции, которые протекают с явной клинической симптоматикой (в виде инсульта или транзиторной ишемической атаки) или субклинически [8]. По основным этиологическим причинам выделяют атеросклеротическую, гипертоническую, смешанную и венозную ДЭ, хотя возможны и иные ее причины (васкулиты, системные гемодинамические расстройства, заболевания крови и т.д.). В последнее время все большее значение придается артериальной гипотензии, в том числе обусловленной неадекватно активным использованием гипотензивных препаратов [12].

Важнейшую роль в патогенезе ДЭ играют нейрометаболические нарушения. Хроническая ишемическая гипоксия приводит к нарушениям энергетического потенциала нейронов, снижению биосинтеза макроэргических соединений (АТФ, АДФ), сдвигам в структурно-функциональном состоянии нейрональных мембран и развитию оксидативного стресса, а в результате — к дистрофии и дегенерации нейронов, нарушениям нейромедиаторного баланса и прогрессирующим изменениям в неврологической и психической сферах [4]. К отмеченным изменениям добавляются нарушения нейрогенной регуляции системной и церебральной гемодинамики. Немаловажным в этом отношении является процесс старения нервной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем в целом, что приводит к усилению явлений гипоксии мозга. Сама же по себе гипоксия лежит в основе дальнейшего повреждения механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения.

Самым частым проявлением ранних стадий сосудистой мозговой недостаточности являются когнитивные расстройства и микроорганическая симптоматика [1]. При прогрессировании заболевания возникают двигательные расстройства, резкое ослабление памяти, появляются преходящие церебральные сосудистые кризы, то есть симптомы, существенно ограничивающие трудоспособность и социальную адаптацию. В дальнейшем возможно развитие экстрапирамидного синдрома, различных грубых очаговых поражений, приводящих к инвалидизации больных, а также сосудистой деменции.

Таким образом, прогрессирование ДЭ проявляется не только нарастанием выраженности того или иного синдрома, но и комплексностью развития нескольких синдромов, в первую очередь когнитивных и двигательных расстройств.

Тесно связана патогенетически с ДЭ и сосудистая деменция, составляющая около 20 % всех случаев деменции [4, 15] и являющаяся второй по частоте причиной развития слабоумия после болезни Альцгеймера (БА).

Актуальность проблемы СД определяется как ее распространенностью, так и социально-экономическими последствиями для общества, поскольку данное заболевание без соответствующего лечения достаточно быстро приводит к инвалидизации больных. Кроме того, продолжительность жизни при СД существенно ниже, чем даже при БА — 2/3 больных СД умирает в течение 3 лет после установления диагноза [25].

Здесь необходимо подчеркнуть, что в Украине именно СД является наиболее распространенной формой деменции — на ее долю приходится 42 % [14], что связано с высокой частотой цереброваскулярной патологии и меньшей продолжительностью жизни по сравнению с развитыми странами, т.е. значительная часть населения Украины просто не доживает до возраста манифестации БА. При этом темпы роста заболеваемости СД также весьма впечатляют — в среднем на 40 % за 5 лет.

Основными этиологическими факторами развития данной формы патологии являются инсульты и ДЭ, а ведущими факторами риска при этом выступают артериальная гипертензия и атеросклероз сосудов мозга [11, 14]. Постинсультная деменция является наиболее распространенной клинической формой СД. Перенесенный мозговой инсульт повышает вероятность развития когнитивного дефицита в 4–12 раз, а выраженная деменция выявляется у 25–30 % постинсультных пациентов и служит важным фактором значительного снижения качества их жизни, повышения смертности и расходов на уход за больными.

Клинически проявления СД характеризуются двумя основными группами симптомов: когнитивными и очаговыми неврологическими нарушениями [14]. Типичные когнитивные расстройства проявляются в виде ослабления памяти, дефектов внимания, психомоторной заторможенности, иногда в сочетании с различными формами афазии. Неврологические симптомы определяются пирамидным, псевдобульбарным, мозжечковым синдромами. Часто наблюдаются сопутствующие аффективные расстройства в виде депрессий различной степени выраженности, а на более поздних стадиях — психотические нарушения [30].

Своевременная комплексная фармакотерапия служит залогом успеха лечебной стратегии как при ДЭ, так и при СД. Именно на начальных стадиях заболевания шансы на эффективную коррекцию клинической симптоматики и существенное торможение развития тяжелых нарушений функций мозга значительно выше.

Поскольку патогенез ДЭ и СД характеризуется исключительной сложностью и многогранностью, не вызывает сомнений необходимость применения в их лечении лекарственных средств с максимально комплексным механизмом действия [3]. В связи с этим с точки зрения клинической фармакологии особенно важно при выборе соответствующего препарата обеспечить выраженное и по возможности разностороннее влияние на процессы метаболизма в нейронах во всем их многообразии, а также на различные звенья регуляции сосудистого тонуса и реологические свойства крови. Одним из наиболее перспективных средств такого рода следует признать мелдоний, позволяющий в максимальной степени обеспечить направленную патогенетическую фармакотерапию ДЭ.

Мелдоний — структурный аналог гамма-бутиробетаина — является средством с уникальным комплексным механизмом действия на нейрометаболические процессы в нейронах и регуляцию сосудистого тонуса, принципиально отличающимся от других средств нейропротекторного, ноотропного и вазотропного типа действия.

Нейрометаболические эффекты мелдония определяются прежде всего его влиянием на окисление жирных кислот и биосинтез карнитина.

Как известно, при ишемии и гипоксии, являющихся патофизиологической основой развития ДЭ, одним из ведущих компонентов повреждающего воздействия на клетку считается повышение транспорта жирных кислот через нейрональную мембрану, увеличение содержания свободного карнитина и активация карнитин-зависимого окисления жирных кислот [10, 26]. Результатом этого является активация свободнорадикального окисления, приводящего к повреждению клеточных мембран (прежде всего митохондриальных), их деструкции и нейродегенерации [3]. Поэтому важной целью фармакологического воздействия в описанных условиях следует признать ограничение процессов окисления жирных кислот и перевод энергообеспечения клеток на окисление глюкозы, так как данный процесс требует меньшего количества кислорода и может рассматриваться как максимально физиологический в состоянии гипоксии [29]. Как известно, гамма-бутиробетаин представляет собой физиологически активное вещество — предшественник карнитина в цепи метаболизма жирных кислот [7]. Поэтому, исходя из своей химической структуры, мелдоний является обратимым блокатором гамма-бутиробетаингидроксилазы — основного фермента в цепи биосинтеза карнитина. Под влиянием мелдония снижается как биосинтез карнитина, так и, соответственно, осуществляемый с помощью последнего транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий. Именно упомянутые жирные кислоты оказывают в условиях ишемии токсическое воздействие на митохондрии, то есть на основное звено регуляции энергетического метаболизма [17]. При этом мелдоний не влияет на транспорт короткоцепочечных жирных кислот, необходимых для поддержания необходимого уровня тканевого дыхания [10]. В результате реализации описанных эффектов происходит переключение энергетического метаболизма клеток на гликолитический путь, намного более экономный и эффективный в условиях гипоксии, что способствует существенному повышению адаптационно-компенсаторного потенциала нейронов и ЦНС в целом при ишемическом повреждении мозга.

В упомянутом действии мелдония можно выделить два принципиально важных компонента: один — через уже описанный механизм блокады накопления карнитина в нейронах и второй — через активацию ферментов — пируватдегидрогеназы, непосредственно стимулирующей гликолиз, и гексокиназы, позволяющей обеспечить вовлечение наряду с глюкозой других гексоз в цикл Кребса как важный источник энергетического обеспечения клеток в условиях ишемии. Так как именно гексокиназа в значительной степени определяет скорость процесса гликолиза, то активация и экспрессия данного фермента обеспечивают интенсификацию утилизации глюкозы для синтеза АТФ [5]. С другой стороны, наиболее полно гексокиназный механизм действия мелдония проявляется в условиях сниженного содержания карнитина в нейронах, то есть оба описанных компонента его действия тесно взаимосвязаны и взаимодополняют друг друга. Результатом упомянутого действия служит уменьшение концентрации лактата в тканях (т.е. явлений лактацидоза — одного из ведущих проявлений «ишемического каскада») и соотношения ацетил-КоА/КоА, а также повышение концентрации АТФ.

Важно отметить, что в отличие от подавляющего большинства нейропротекторов действие мелдония в условиях ишемии характеризуется максимальной селективностью, наличием регуляторного влияния на функцию митохондрий, обеспечением профилактики развития митохондриальной дисфункции и, наконец, максимальной физиологичностью влияния на нейроны и ЦНС в целом. Поэтому в данной ситуации мелдоний можно рассматривать не только как средство с направленным нейрометаболическим действием, но и как нейрорегулятор и нейроадаптоген в широком смысле этих терминов.

Еще одним исключительно ценным свойством мелдония являются его антиоксидантные эффекты.

Повышенная продукция свободных радикалов является одной из существенных причин длительного спазма церебральных сосудов, прогрессирования постишемического отека и дегенерации нейронов за счет нарушения целостности мембран при различных формах нарушений мозгового кровообращения, и в частности при ДЭ и СД. Мелдоний обладает способностями как активировать ферменты естественной антиоксидантной защиты организма (супероксиддисмутаза, каталаза), так и предотвращать в условиях ишемии свободнорадикальное окисление липидов за счет снижения карнитин-зависимого окисления жирных кислот [10, 17].

Наконец, особого внимания заслуживает влияние мелдония на биосинтез оксида азота — NO.

Известно, что NO обладает мощным антиоксидантным (связывание свободных радикалов) и вазодилатирующим (ослабление проявлений сосудистого спазма, в том числе и в сосудах головного мозга, и уменьшение ишемии, периваскулярного отека и так далее) действием [18, 28]. Активация биосинтеза NO под влиянием мелдония является ацетилхолин-опосредованным процессом и реализуется за счет структурного сходства гамма-бутиробетаина и ацетилхолина [18]. Подобное комплексное антиоксидантное и вазотропное действие не свойственно другим нейрометаболическим и вазотропным средствам и позволяет говорить о максимальной физиологичности нейрональных и сосудистых эффектов мелдония.

Особо следует подчеркнуть наличие у мелдония выраженного комплексного вазотропного эффекта, приобретающего в ангионеврологии особое значение. Мелдоний влияет как непосредственно на мозговое кровообращение (уменьшение периферического сосудистого сопротивления, улучшение капиллярного кровообращения и микроциркуляции), так и на реологические свойства крови (торможение агрегации тромбоцитов, повышение эластичности мембраны эритроцитов) [7, 10], то есть оказывает воздействие на основные звенья патогенеза ДЭ, не свойственное другим нейропротекторным средствам.

В итоге описанные фармакологические эффекты мелдония служат основанием имеющегося положительного опыта его применения в ангионеврологии, и в частности при ДЭ и СД.

В клинической практике в результате проведенных обширных испытаний был выявлен комплексный поликомпонентный эффект мелдония в отношении патологических симптомов в рамках ДЭ и СД, а именно — ослабление проявлений когнитивных нарушений (улучшение оперативной памяти, внимания, концентрации), цефалгического и астенического синдромов, нормализация психоэмоционального баланса, реологических свойств крови и гемодинамических параметров [7, 13, 17]. Не менее ценным и достаточно редким для препаратов нейропротекторного типа действия клиническим эффектом является уменьшение ведущих проявлений двигательных расстройств при ДЭ — улучшение показателей устойчивости и походки за счет улучшения взаимодействия кортико-субкортикально-стволовых механизмов [9].

Также важно подчеркнуть, что эффекты мелдония не только проявляются на уровне клинической симптоматики, но и визуализируются путем КТ/МРТ — это, в частности, усиление перфузии как в коре, так и в белом веществе мозга обоих полушарий. Следует также отметить, что отмеченные клинические эффекты четко коррелируют со степенью выраженности антиоксидантного действия препарата, выявляемого по серии показателей (снижение интенсивности перекисного окисления липидов, повышение активности супероксиддисмутазы и др.) [5, 17].

В целом результаты терапии мелдонием непосредственно способствуют повышению качества жизни пациентов, их социальной активности, что сегодня рассматривается как один из важнейших критериев оценки эффективности фармакотерапии.

Вместе с тем необходимо учитывать тот факт, что современная стратегия нейропротекции предусматривает применение не монотерапии, а как минимум двух или даже больше препаратов нейропротекторного типа действия с различными механизмами влияния на ЦНС у пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения (ХНМК). Исходя из сложного многозвеньевого характера процессов в рамках «ишемического каскада», целесообразно при терапии мелдонием включение в схему нейропротекции средства с направленными мембраностабилизирующим и нейромедиаторным эффектами. Речь идет о препарате цитиколин.

Внедрение в клиническую практику цитиколина ознаменовало собой новый этап в развитии стратегии нейропротекции.

Данный препарат представляет собой мононуклеотид — холинцитидиндифосфат — и состоит из двух биологически активных веществ, природных метаболитов — цитидина и холина, поэтому его химическое название — CDP-холин.

Цитиколин является естественным метаболитом биохимических процессов в организме, то есть не является для него чужеродным химическим соединением — ксенобиотиком, как большинство лекарственных средств.

Цитиколин сочетает в своем спектре действия нейрональные и нейромедиаторные эффекты. Важнейшим из них является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов нейронов мозга, и в первую очередь фосфатидилхолина [23].

Роль фосфолипидов в головном мозге чрезвычайно велика. Они формируют структурно-функциональную основу нейрональных мембран, обеспечивающих деятельность нервных клеток и мозга в целом (поддержание ионного баланса и активности мембраносвязанных ферментов, обеспечение проведения нервного импульса и др.). При ишемии или травме головного мозга, токсическом воздействии, а также при физиологическом старении отмечается снижение содержания фосфолипидов в мозге за счет как ослабления биосинтеза, так и усиления деградации фосфатидилхолина путем активации ведущего фермента катаболизма фосфолипидов — фосфолипазы А2. Сегодня этот механизм рассматривается как один из ведущих нейрохимических механизмов старения мозга и основной компонент поражения нейронов при различных формах цереброваскулярной патологии [23], однако ни один из широко используемых в неврологии препаратов не обладает способностью непосредственно влиять на данный процесс.

В то же время цитиколин обеспечивает как активацию биосинтеза фосфатидилхолина и ослабление активности фосфолипазы А2, так и реализацию целого ряда сопутствующих фармакологических эффектов, выгодно дополняющих его основные мембранные эффекты, а именно: стимуляцию синтеза глутатиона и ослабление процессов пероксидации липидов (антиоксидантный эффект), нормализацию активности Na⁺-K⁺-АТФазы, активацию энергетических процессов в нейронах, активацию нейрональных митохондриальных цитохромоксидаз (нормализацию процессов тканевого дыхания) [16].

Кроме того, достаточно значимыми в клиническом спектре действия цитиколина представляются и такие нейромедиаторные механизмы его действия, как холинергические.

Поскольку холин является предшественником ацетилхолина в процессе его биосинтеза, то естественно предположить возможность стимуляции холинергических процессов в мозге под влиянием цитиколина, особенно в условиях ослабления холинергической нейромедиации с возрастом и при цереброваскулярной патологии, о чем упоминалось выше.

В экспериментах на животных разного возраста и разных видов выявлено стимулирующее влияние цитиколина на процессы памяти и обучения, четко коррелирующее с возрастом и сочетающееся с повышением включения CDP-холина в корковые холинергические нейроны [21]. Отмеченные исследования заложили фундамент представлений о геропротекторном потенциале цитиколина и возможностях его применения при различных формах ХНМК и деменций.

Особо важно отметить наличие прямого нейропластического эффекта цитиколина, т.е. способности активировать образование новых межнейронных контактов за счет роста дендритов пирамидальных нейронов коры в зоне ишемии [22] — уникального нейропротекторного механизма, играющего важнейшую роль в восстановлении функций мозга при ишемическом инсульте и хронической ишемии.

Таким образом, цитиколин является принципиально новым препаратом — нейропротектором широкого спектра действия, что и определяет его клинические возможности и перспективы [53, 72].

На сегодняшний день цитиколин на основании проведенных многочисленных клинических исследований, выполненных в различных форматах (мультицентровые, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые), считается эффективным инструментом фармакотерапии самых различных форм патологии головного мозга, прежде всего острых и хронических нарушений мозгового кровообращения.

Хронические нарушения мозгового кровообращения с психоорганическим синдромом и деменции различного генеза (сосудистые, болезнь Альцгеймера) являются одними из основных показаний к применению цитиколина. Цитиколин продемонстрировал высокую эффективность как инструмент коррекции когнитивных нарушений при упомянутых формах патологии, тесно связанных с возрастными изменениями мозга, в частности, он улучшает память, ориентацию и способность к обучению, повышает общительность и уровень самооценки, то есть благоприятно влияет на интегральный показатель качества жизни, что находит свое отражение в показателях шкал Sandoz (SCAG) и Mini Mental State Examination (MMSE) при возрастной когнитивной дисфункции и сосудистых деменциях [6, 19, 24]. Например, показатели шкалы SCAG у пациентов, получавших цитиколин, в течение 5 недель улучшились на 80 %, а в группе, получавшей стандартную терапию, — на 73 % (различие достоверно) [23]. При этом эффективные дозы цитиколина составляют 500–1000 мг/сутки, а курс лечения — от 20 дней до 2 месяцев.

Доказанное улучшение когнитивных функций у таких больных под влиянием цитиколина может рассматриваться как рекомендация включения данного препарата в схемы лечения ДЭ и СД, однако целесообразность упомянутой терапии следует считать доказанной только на ранних стадиях развития дементного процесса.

Необходимо отметить выраженный благоприятный эффект цитиколина (1000–2000 мг/день) в отношении различных параметров памяти и внимания (улучшение на 5–7 баллов по шкале MMSE) у пожилых людей вне рамок конкретной нозологической формы, то есть влияние на собственно возрастные изменения когнитивных функций, а также при синдроме умеренных когнитивных расстройств (УКР) [6, 27]. Этот факт непосредственно подтверждает наличие у данного препарата истинного геропротекторного эффекта и, кроме того, позволяет обосновать возможность фармакопрофилактического применения данного препарата в старости при наличии проявлений синдрома УКР сосудистого генеза.

Как уже упоминалось, в клинике применение цитиколина характеризуется исключительно благоприятными параметрами безопасности, связанными с тем обстоятельством, что данный препарат не является ксенобиотиком, а содержит природные физиологически активные вещества, служащие компонентами естественных метаболических процессов в организме. Цитиколин не вызывает каких-либо системных холинергических реакций даже при длительном приеме в больших дозах. Из побочных эффектов изредка (в пределах 3–5 %) выявляются небольшие диспептические расстройства, слабость, легкая гипотензия [24]. В рамках достаточно обширного клинического опыта применения цитиколина не зафиксировано случаев отказа от лечения в связи с непереносимостью или развитием побочных эффектов, что свидетельствует о высокой степени комплайенса при лечении цитиколином.

Таким образом, мелдоний и цитиколин оптимально дополняют друг друга как с точки зрения реализации механизмов нейропротекторного действия, так и в плане своих клинико-фармакологических эффектов. Поэтому именно в их сочетанном применении при различных формах ХНМК видится дальнейший прогресс фармакотерапии в практической ангионеврологии.

Среди препаратов мелдония на фармацевтическом рынке Украины особого внимания заслуживает отечественный препарат Метамакс производства фармацевтической фирмы «Дарница» в форме капсул по 250 мг мелдония и раствора для инъекций (ампулы по 5 мл; 1 мл = 100 мг мелдония).

Подобное сочетание дозовых форм позволяет: 1) максимально индивидуализировать лечение в зависимости от диагноза, анамнеза, состояния больного, особенностей сопутствующей фармакотерапии; 2) эффективно комбинировать различные дозовые режимы и схемы; 3) обеспечивать комплайенс в процессе лечения.

Также в «Дарнице» в настоящее время налажен и выпуск цитиколина в виде препарата Цитимакс (раствор для инъекций — ампулы 4 мл; 1 мл = 250 мг цитиколина натрия).

Метамакс и Цитимакс выпускаются в полном соответствии с европейскими критериями качества и одновременно являются одними из наиболее доступных препаратов мелдония и цитиколина в Украине, что существенно расширяет возможности и перспективы их применения в отечественной клинической практике.

В заключение следует подчеркнуть, что дальнейшее расширение клинической базы исследований возможностей мелдония (Метамакса) и цитиколина (Цитимакса) при сочетанном применении в условиях комбинированной терапии ХНМК позволит оптимизировать лечение ведущих форм неврологической патологии и раскрыть новые перспективы стратегии нейропротекции в отечественной медицине.