Газета «Новости медицины и фармации» 17 (513) 2014

Статья опубликована на с. 16-17 (Мир)

Венозная тромбоэмболия — распространенная проблема у пациентов с онкологическими заболеваниями, которая представляет непосредственную угрозу для их жизни. О взаимосвязи ВТЭ со злокачественными опухолями еще во второй половине XIX века одним из первых упомянул французский врач Арман Труссо (Armand Trousseau, 1801–1867). Сегодня найдены патофизиологические объяснения этиологии ВТЭ при раке, включая гиперкоагуляцию, повреждения сосудистой стенки и стаз от механического сдавливания опухолью (известная триада Вирхова). Все вышеперечисленные факторы являются предикторами развития тромботических осложнений у категории пациентов со злокачественными заболеваниями — так называемые паранеопластические формы тромбофилии.

Статистические данные свидетельствуют о том, что именно врачу-онкологу следует проявлять клиническую настороженность касательно тромбозов, их своевременной диагностики и лечения. Так, примерно 1 из 5 эпизодов ВТЭ случается у пациентов с диагностированным раком [1].

Наличие ВТЭ повышает риск смерти у онкологических пациентов в 2–6 раз, по данным разных авторов [2–4].

В практических руководствах Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений (NCCN) и Американского общества клинической онкологии (ASCO) определены основные факторы риска развития ВТЭ у пациентов со злокачественными заболеваниями [5, 6]:

1. Активный рак.

2. Метастатическая стадия заболевания.

3. Срок с момента начала заболевания: максимальный риск развития ВТЭ — у пациентов в первые 3–6 месяцев.

4. Первичная локализация опухоли: почки и мочевой пузырь, головной мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт, гинекологические и гематологические опухоли.

5. Наличие регионарной лимфаденопатии, вызывающей компрессию сосудов.

6. Семейная и/или приобретенная тенденция к гиперкоагуляции (в т.ч. во время беременности).

7. Наличие сопутствующих заболеваний (инфекция, заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, ожирение; ВТЭ в анамнезе), курение.

8. Пожилой возраст.

9. Низкая функциональная активность пациентов (performance status 2–3).

10. Лабораторные показатели:

- уровень тромбоцитов ≥ 350 -> 10⁹/л, лейкоцитов — > 11 - 10⁹/л, гемоглобина — < 100 г/л.

11. Факторы, связанные с лечением:

- проведение химиотерапии, включая агенты антиангиогенеза (талидомид, леналидомид, бевацизумаб);

- гормональная терапия (заместительная гормонотерапия, лечение тамоксифеном);

- применение стимуляторов эритропоэза;

- проведение трансфузий;

- наличие приспособлений, обеспечивающих постоянный венозный доступ (центральный венозный катетер, имплантированная система для длительной внутривенной инфузии);

- недавно перенесенное хирургическое вмешательство.

С учетом особенностей повышенного риска тромбообразования у больных со злокачественными опухолями для практикующих врачей представляют интерес следующие вопросы:

- показания и противопоказания к применению антикоагулянтов;

- современные антикоагулянты и их выбор, исходя из конкретной клинической ситуации;

- сроки назначения антикоагулянта при ВТЭ различных локализаций;

- асимптомные (случайно диагностированные) тромбозы: лечить или нет;

- в каких случаях оправдан отказ от лечения тромбоза;

- профилактика тромбозов (как во время пребывания в стационаре, так и в амбулаторном режиме).

Формируя для себя практический алгоритм, основанный на структурированном опыте доказательной медицины, врач приобретает четкие представления о рациональном назначении антикоагулянтов, исходя из конкретного клинического случая. Ведь за последствия несвоевременного или неопционального назначения препарата данной группы предстоит расплачиваться пациенту.

Сегодня не вызывает сомнений, что наличие тромбоза у онкологических пациентов (в т.ч. бессимптомного, диагностированного при плановом исследовании) требует назначения антикоагулянтов. Исключение составляет перечень условий, при которых применение препаратов данной группы по тем или иным причинам противопоказано.

Основные противопоказания к применению антикоагулянтов [5, 7]:

- геморрагический инсульт в анамнезе; интракраниальное или спинномозговое повреждение с высоким риском кровотечения;

- ишемический инсульт давностью до 3 мес.;

- недавняя операция на головном/спинном мозге, травма головы;

- активное кровотечение (определяется как необходимость переливания более 2 доз эритроцитарной массы в течение 24 часов);

- тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее 50 x 10⁹/л);

- острая тромбоцитарная дисфункция, обусловленная уремией, нарушением гемопоэза, приемом лекарственных средств;

- коагулопатия;

- недавно перенесенное большое хирургическое вмешательство, спинальная анестезия/люмбальная пункция.

В клинической ситуации, когда применение антикоагулянтов не представляется возможным, необходимо рассмотреть вопрос об имплантации кава-фильтра. Данное устройство имплантируется в просвет нижней полой вены с целью улавливания тромбов, идущих с током крови по сосудам. Имплантация кава-фильтра целесообразна при наличии противопоказаний к антикоагулянтам и имеющемся тромбозе глубоких вен нижних конечностей, вен таза, тромбоэмболии легочной артерии.

Современные антикоагулянты и их выбор, исходя из конкретной клинической ситуации

Антикоагулянты, представленные на отечественном фармацевтическом рынке, значительно эволюционировали. Вслед за хорошо известным гепарином, назначение которого требует тщательного мониторинга активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), пришли низкомолекулярные гепарины (НМГ): надропарин, эноксапарин, далтепарин, тинзапарин.

Представители НМГ характеризуются выраженной активностью в отношении фактора Ха и слабой активностью в отношении фактора ІІа. Анти-Ха-активность НМГ более выражена, чем его влияние на АЧТВ, что и отличает НМГ от гепарина.

В 9-м издании руководства по антитромботической терапии ВТЭ Американской коллегии торакальных врачей (American College of Chest Physicians — ACCP) от 2012 г. перечислены следующие антикоагулянты:

- НМГ;

- нефракционированный гепарин (внутривенное или подкожное приме–нение);

- фондапаринукс (арикстра^®);

- антагонист витамина К (варфарин);

- ривароксабан (ксарелто^®);

- дабигатран (прадакса^®).

Данное руководство лишь косвенно затрагивает проблему лечения ВТЭ у больных с онкологическими заболеваниями. Так, при наличии тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен нижних конечностей у категории пациентов с активным раком (при невысоком риске кровотечения) экспертная панель ACCP рекомендует назначение антикоагулянта на срок 3 месяца и более [7]. При этом назначение НМГ предпочтительнее, чем применение антагониста витамина К (варфарина). Вместе с тем у данной категории пациентов, по каким-либо причинам не получающих НМГ, именно варфарин рекомендуется для длительного применения (предпочтительнее, чем назначение дабигатрана или ривароксабана).

Однако при имеющемся преимуществе (удобная пероральная форма выпуска) варфарин обладает также следующими характеристиками: узкое терапевтическое окно, множественные пищевые и межлекарственные взаимодействия, длительный период полувыведения, необходимость частого лабораторного мониторинга. Все это делает назначение варфарина взвешенным решением, особенно у онкологических пациентов.

Сегодня на отечественном фармацевтическом рынке доступны так называемые новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) — данные препараты не только удобнее для пациента благодаря таблетированной форме выпуска, но и обладают особенностями фармакокинетики, что не требует частого лабораторного мониторинга при их назначении. Вот почему сегодня интерес представляет изучение возможностей применения новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с онкологическими заболеваниями [8].

Так называемые новые антикоагулянты, точкой приложения которых является воздействие на тромбин (прямой ингибитор тромбина — дабигатран) или активированный фактор X (селективный прямой ингибитор фактора Xa — ривароксабан), сегодня одобрены для профилактики и лечения ВТЭ (по избранным показаниям). Однако проведенные рандомизированные контролируемые исследования, в которых оценивалась их эффективность в лечении ВТЭ, включали небольшое количество пациентов со злокачественными опухолями. Так, в исследовании RECOVER, в котором сравнивались эффективность и безопасность дабигатрана и варфарина в лечении острой ВТЭ, участвовало около 5 % пациентов с онкологическими заболеваниями; в исследовании EINSTEIN с участием более 8000 больных, касающемся эффективности ривароксабана в лечении ТГВ и ТЭЛА, 6,8 % пациентов с онкологическими заболеваниями и ТГВ и 4,7 % пациентов с онкологическими заболеваниями и ТЭЛА [9–11].

Дополнительного внимания при применении новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с раком требуют следующие моменты [6]:

1. Непредсказуемая абсорбция и повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с мукозитом или другими гастроинтестинальными осложнениями.

2. Измененный метаболизм у пациентов с нарушением функции почек, печени.

3. Межлекарственное взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами.

4. Невозможность измерения антикоагулянтной активности с использованием стандартных анализов.

5. Отсутствие антидота.

Таким образом, хотя новые пероральные антикоагулянты — перспективное направление в лечение ВТЭ в общей популяции, препараты данной группы не следует применять в качестве первой линии у пациентов с онкологическими заболеваниями, оставляя первенство за НМГ [6, 8]. На сегодняшний день необходимо проведение проспективных исследований новых пероральных антикоагулянтов у пациентов со злокачественными опухолями.

На выбор препарата у пациентов с ВТЭ оказывают влияние следующие факторы:

- индивидуальная переносимость ежедневной подкожной инъекции;

- возможность осуществлять лабораторный мониторинг;

- функции почек и печени;

- стоимость лечения.

Следует помнить, что такие препараты, как НМГ, ривароксабан, дабигатран, ограничиваются у пациентов с почечной недостаточностью, в то время как при назначении варфарина сдерживающим фактором является патология печени.

Сроки назначения антикоагулянта при ВТЭ различных локализаций

Вопросы назначения антикоагулянтов с целью профилактики и лечения (включая сроки назначения) у пациентов с онкологическими заболеваниями и различной локализацией тромбозов подробно рассмотрены в практических руководствах NCCN и ASCO.

При ТЭЛА срок назначения антикоагулянта в лечебной дозе составляет от 6 мес. до 1 года.

Тромбоз поверхностных вен:

1. Связан с катетеризацией периферической вены — удалить венозный катетер, симптоматическое лечение (согревающий компресс, местные противовоспалительные препараты).

2. Не связан с катетеризацией периферической вены в сочетании с фактором близости глубокой венозной сети — назначение антикоагулянта сроком не менее чем на 1 месяц.

Тромбоз глубоких вен:

- нижняя полая вена, тазовые, подвздошные, бедренная, подколенная вены — при отсутствии противопоказаний назначение антикоагулянтов в лечебной дозе (НМГ или варфарин) сроком не менее чем на 6 мес., взвесить опцию тромболизиса. При наличии противопоказаний — имплантации фильтра в нижнюю полую вену;

- глубокие вены верхней конечности, верхняя полая вена — назначение лечебных доз антикоагулянтов на 6 мес.

Тромбоз висцеральных вен

Клиническое подозрение на тромбоз вен внутренних органов возникает при наличии у пациента жалоб на абдоминальную боль, колики, вздутие живота, болезненность при пальпации (дефанс мышц живота), гипертермию, анорексию, тошноту, рвоту, диарею, желудочно-кишечное кровотечение, появление гепатомегалии, отека нижних конечностей.

При остром тромбозе печеночной вены (симптомы длятся менее 8 недель) срок назначения антикоагулянтов составляет не менее 3–6 месяцев.

При наличии противопоказаний к антикоагулянтам (оценка лабораторных показателей функции печени, коагулограммы) необходимо взвесить опцию трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта.

В случае, когда симптомы тромбоза печеночной вены длятся более 8 недель (хронический тромбоз), предлагается оценить целесообразность назначения антикоагулянтов или хирургический вариант лечения.

При подтвержденном остром портальном, мезентериальном тромбозе либо тромбозе селезеночной вены антикоагулянты назначают на срок 6 месяцев (при отсутствии противопоказаний).

Согласно рекомендациям NCCN, в остром периоде (недавно диагностированный тромбоз) применяют следующие антикоагулянты в лечебных дозах: НМГ (далтепарин, эноксапарин, тинзапарин), фондапаринукс, нефракционированный гепарин.

Для длительного лечения в первые 6 мес. у пациентов с диагностированным ТГВ либо ТЭЛА предпочтительнее назначение НМГ в качестве монотерапии. Варфарин также является приемлемой альтернативой, однако начинать его применение необходимо параллельно с парентеральным агентом (НМГ или гепарином) в течение 5 дней, до достижения показателя МНО ≥ 2 в течение 24 часов (целевое значение МНО от 2 до 3).

Асимптомные тромбозы:лечить или нет?

Нередко сообщается о случайных находках ТЭЛА и/или тромбоза глубоких вен живота и таза при проведении планового КТ-исследования. Так, согласно результатам метаанализа 12 исследований с участием более 12 000 пациентов, распространенность случайно диагностированной ТЭЛА составила 3,1 % (95% ДИ от 2,2 до 4,1) [12].

Важно отметить, что частота рецидивирующих ТЭЛА, кровотечений и смертности практически одинакова у пациентов с раком при случайно диагностированной и клинически проявленной (симптомной) ТЭЛА [6]. Следовательно, диагноз ТЭЛА подразумевает обязательное назначение антикоагулянта в лечебной дозе.

Согласно рекомендациям ASCO, лечение висцерального тромбоза, диагностированного случайно, должно учитывать соотношения риска/пользы назначения антикоагулянта в каждом конкретном случае. В каких же ситуациях оправдан отказ от лечения тромбоза?

Элементы, которые врачу необходимо взвесить при принятии решения не лечить тромбоз:

1) отказ пациента;

2) отсутствие терапевтического преимущества:

- ограниченная продолжительность жизни;

- высокий риск;

- не планируется дальнейшее специальное лечение;

- не ожидается паллиативное преимущество (в частности, уменьшение диспноэ, отечности нижней конечности и т.д.);

- необоснованное бремя лечения антикоагулянтами (болезненные инъекции для пациента, необходимость частого мониторинга и т.д.).

Вопросы профилактики тромбозов

Согласно рекомендациям ASCO, рутинное назначение антикоагулянтов всем амбулаторным пациентам со злокачественными опухолями с целью профилактики тромбозов нецелесообразно.

Госпитализированные пациенты с активным раком и ограничением подвижности должны получать фармакологическую профилактику тромбозов при условии отсутствия кровотечения или других противопоказаний.

Пациентам с онкологическими заболеваниями, которым планируется большое оперативное вмешательство, целесообразно проводить профилактику тромбозов, назначая нефракционированный гепарин или НМГ (при отсутствии противопоказаний). Механические методы профилактики тромбозов могут использоваться в качестве вспомогательных средств, однако не в качестве монотерапии.

Фармакологическая профилактика тромбозов у пациентов, которым проведено оперативное вмешательство по поводу онкологического заболевания, должна продолжаться не менее 7–10 дней. Пролонгированная профилактика НМГ до 4 недель в послеоперационном периоде должна быть учтена для пациентов после объемных абдоминальных операций или оперативных вмешательств на органах малого таза с ограничением подвижности, ожирением, наличием ВТЭ в анамнезе и других факторов риска развития тромбоза.

Выводы

Учитывая актуальность проблемы ВТЭ у онкологических пациентов, важно владеть данными доказательной медицины касательно выбора антикоагулянта, срока его назначения в зависимости от локализации тромбоза и конкретной клинической ситуации. Благодаря удобству применения и фармакокинетическим преимуществам (отсутствие необходимости постоянного мониторинга МНО) перспективным направлением сегодня является изучение эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с онкологическими заболеваниями. Однако учитывая недостаточную доказательную базу на текущий момент, препараты данной группы не следует применять в качестве первой линии у пациентов с онкологическими заболеваниями, оставляя первенство за НМГ.